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1、(10)授权公告号 CN 101679225 B (45)授权公告日 2014.04.02 CN 101679225 B (21)申请号 200880015668.6 (22)申请日 2008.04.18 0755021 2007.05.11 FR C07C 273/18(2006.01) C07C 309/65(2006.01) C07C 309/66(2006.01) C07C 309/73(2006.01) C07C 69/734(2006.01) C07C 275/42(2006.01) (73)专利权人 盖尔德马研究及发展公司 地址 法国比奥 (72)发明人 J-G博伊图 (74)专。
2、利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 段家荣 林森 WO 2007049158 A2,2007.05.03, Hanh Nho Nguyen, et al.The First General Palladium Catalyst for the Suzuki-Miyaura and Carbonyl Enolate Coupling of Aryl Arenesulfonates. J.AM.CHEM.SOC. .2003, 第 125 卷 ( 第 39 期 ),11818-11819. Akira Suzuki.Recent advances in the cros。
3、s-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 19951998.Journal of Organometallic Chemistry .1999, 第 576 卷 147168. Tatsuo Ishiyama,et al. Synthesis of Arylboronates via the Palladium(O)-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Tetra(alkoxo)diborons with Aryl Triflates. Tetra。
4、hedron Letters .1997, 第 38 卷 ( 第 19 期 ),3447-3450. (54) 发明名称 (Z)-3-2-丁氧基-3 -(3-庚基-1-甲基-脲 基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸的合成 方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 式 (I) 的 (Z)-3-2- 丁 氧 基 -3 -(3- 庚 基 -1- 甲 基 - 脲 基 )- 联 苯 基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸的合成方法， 还涉 及通式 (XII) 的反应中间产物的合成方法以及所 述式 (XII) 化合物， 当 R2 选自甲基、 三氟甲基、 苯 基和 4- 甲苯基时， 。
5、式 (XII)。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2009.11.11 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/FR2008/050706 2008.04.18 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2008/139121 FR 2008.11.20 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 范鑫鑫 权利要求书 3 页 说明书 9 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书3页 说明书9页 附图1页 (10)授权公告号 CN 101679225 B CN 101679225 B 1/3 页 2 1. 式 (I) 的 。
6、(Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲 氧基 - 丙烯酸的合成方法 特征在于使通式 (XII) 的磺酸酯 ： 其中R2代表甲基、 三氟甲基、 苯基或甲苯基， 与式(IIIb)的3-庚基-1-甲基-1-3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2 二氧杂硼戊环 -2- 基 ) 苯基 脲， 或与其相应的式 (IIIa) 硼酸反应 2. 根据权利要求 1 的方法， 特征在于该反应在含钯或含镍的催化剂存在下进行。 3. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 特征在于通式 (XII) 的磺酸酯 ： 权 利 要 求 书 CN 1。
7、01679225 B 2 2/3 页 3 通过通式 (XIII) 酯的皂化获得 其中 R1代表烷基 ； 其中所述烷基表示包含 1-4 个碳原子的饱和的直链或支链烃链。 4. 根据权利要求 3 的方法， 特征在于通式 (XIII) 的酯 ： 通过通式 (XIV) 的 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸烷基酯 ： 其中 R1代表烷基， 与选自三氟甲磺酸酐、 甲磺酰氯、 苯磺酰基氯和甲苯磺酰氯的化合物反应而获得。 5. 根据权利要求 4 的方法， 特征在于式 (XIV) 的 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯 基 )-2- 甲氧基丙烯酸烷基。
8、酯 ： 通过式 (XV) 的 3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯甲醛 ： 和式 (XVII) 卤化 ( 甲氧基 - 烷氧基羰基 - 甲基 ) 三苯基之间的 Wittig 反应获得 ： 6. 通式 (XII) 的化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 101679225 B 3 3/3 页 4 其中 R2 代表甲基、 三氟甲基、 苯基或甲苯基。 7. 通式 (XIII) 的化合物 ： 其中R1代表烷基和R2代表甲基、 三氟甲基、 苯基或甲苯基， 其中所述烷基表示包含1-4 个碳原子的饱和的直链或支链烃链。 权 利 要 求 书 CN 101679225 B 4 1/9 页 5 (Z)-3-2- 丁氧。
9、基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯 基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸的合成方法 0001 本发明涉及式 (I) 的 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯 基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸 ： 0002 0003 通过通式 (XII) 的反应中间产物的新型合成方法 0004 0005 式(I)的(Z)-3-2-丁氧基-3 -(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基-2-甲 氧基 - 丙烯酸是 PPAR 受体 ( 过氧化物酶体增殖因子活化受体 ) 的调节剂。 0006 式 (I) 化合物的合成分 8 个。
10、步骤描述在国际申请 WO2007/049158 中并且如图 1 所 示 ： 0007 步骤 1 ： 3- 羟基 - 苯甲酸 (V) 在碘化钠和次氯酸钠存在下进行碘化以获得 4- 碘 代 -3- 羟基 - 苯甲酸 (VI)。 0008 0009 步骤 2 ： 在硫酸存在下用甲醇使 4- 碘代 -3- 羟基苯甲酸 (VI) 进行酯化以提供 3- 羟基 -4- 碘代 - 苯甲酸甲酯 (VII)。 0010 0011 步骤 3 ： 在碳酸钾存在下， 3- 羟基 -4- 碘代 - 苯甲酸甲酯 (VII) 和丁基碘之间的反 应可以获得 3- 丁氧基 -4- 碘代 - 苯甲酸甲酯 (VIII)。 说 明 书。
11、 CN 101679225 B 5 2/9 页 6 0012 0013 步骤 4 ： 化合物 (VIII) 随后使用硼氢化锂进行还原以获得 (3- 丁氧基 -4- 碘 代 - 苯基 ) 甲醇 (IX)。 0014 0015 步骤 5 ： 使用二氧化锰氧化 (3- 丁氧基 -4- 碘代 - 苯基 ) 甲醇 (IX) 可以获得 3- 丁 氧基 -4- 碘代 - 苯甲醛 (X)。 0016 0017 步骤 6 ： 在氢化钠存在下， 3- 丁氧基 -4- 碘代 - 苯甲醛 (X) 和 ( 二乙氧基 - 磷酰 基 ) 甲氧基 - 乙酸甲酯 (XI) 之间的 Wittig 反应可以获得 (Z)-3-(3-。
12、 丁氧基 -4- 碘代 - 苯 基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸甲酯 (II) 和 (E)-3-(3- 丁氧基 -4- 碘代 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯 酸甲酯 (II ) 的 60/40 比率的混合物。在用硅胶的色谱分离法之后获得纯的 (Z)-3-(3- 丁 氧基 -4- 碘代 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸甲酯 (II)。 0018 0019 步骤 7 ： 进行在 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 碘代 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸甲酯 (II) 和 3-(1- 甲基 -3- 庚基 - 脲基 ) 苯基 - 硼酸 (III) 之间的 Suzuki 类型的钯偶合反。
13、应以得 到 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸 甲酯 (IV)。 0020 0021 步骤 8 ： 使用氢氧化钠的 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯 基-4-基-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(IV)的皂化反应可以获得(Z)-3-2-丁氧基-3 -(3-庚 说 明 书 CN 101679225 B 6 3/9 页 7 基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸 (I)。 0022 0023 这种合成路线的第一个缺点是使用在商业。
14、化合物 (V) 和 (Z)-3-2- 丁氧 基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸 (I) 之间分 8 个步 骤的漫长的线性反应序列 (squence ractionnelle linaire)。线性合成对于工业规模 的应用总是不利的， 因此汇集合成将是优选的， 特别地由于寻求较好的产率。 0024 另一方面， 使用二氧化锰还具有在其产生的工业废物方面的缺点。 0025 最后， 在步骤 6 中的 3-(3- 丁氧基 -4- 碘代 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸甲酯的 (Z) 和 (E) 异构体的分离 ( 其使用硅胶色谱分离。
15、法技术 ) 难以转移到工业过程中。 0026 而且， 在这种方法中的中间产物 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 碘代 - 苯基 )-2- 甲氧 基 - 丙烯酸甲酯 (II) 是无色油状物， 其为了转移到工业规模中可存在分离问题。 0027 最后， 在如上所述的合成路线中的 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲 基)-联苯基-4-基-2-甲氧基-丙烯酸(I)的纯化需要使用3个在硅胶上的色谱分离法。 0028 本发明目的因此为通过提出式 (I) 的 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲 基 - 脲基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 。
16、- 丙烯酸的简化合成方法解决上述问题， 该方法包 括更少步骤， 是更经济的并且可适合于工业合成。 0029 这是因为， 本发明目的的 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯 基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸 (I) 的新型合成方法是包括最多 1 个有 4 个步骤的线性序 列的汇集合成， 其如图 2 中表示的那样。 0030 这种新型方法还可以分3个步骤制备式(XIIa)的(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷 磺酰氧基 - 苯基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸 ( 作为 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲 基 。
17、)- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸 (I) 制备中的反应中间产物 )。 0031 根据本发明的方法的步骤如下 ： 0032 本发明方法的步骤 1 ： 0033 在第一步骤中， 新型合成方法涉及在以下物质之间的 Wittig 反应 ： 卤化 ( 甲氧基 ( 烷氧基羰基 ) 甲基 ) 三苯基鏻 (XVII) 其根据描述在 Tetrahedron， 1994， 50， 7543-7556 中的方法进行制备和3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛(XV)其在例如铜(I)盐或钯络合物存 在下， 在极性非质子溶剂 ( 如二甲基甲酰胺 (DMF) 中， 在例如 60 -150温度下， 通过商 业化 。
18、3- 溴 -4- 羟基苯甲醛 (XVI) 和碱金属 ( 如钠 ) 的丁醇盐 (butanoate) 的偶合反应进 行制备 ( 出版物 Synth Commun.， 1990， 20， 2659， 描述了相似的反应 ) 在例如有机胺 ( 如， 三乙胺 ) 存在下， 例如在非质子溶剂 ( 如， 四氢呋喃 (THF) 中， 其可以获得通式 (XIV) 的 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸烷基酯， 其中 R1 代表烷基。这种过程 说 明 书 CN 101679225 B 7 4/9 页 8 特别地可以获得 (Z) 异构体 ( 95 )， 与国际申请 WO200。
19、7/049158 中描述的合成路线相 反， 可以省却任何使用硅胶上分离 Z/E 异构体的操作。 0034 0035 本发明方法的步骤 2 ： 0036 在有机碱 ( 如三乙胺 ) 存在下， 在溶剂中使 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基苯 基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸烷基酯 (XIV) 与例如三氟甲磺酸酐 (anhydridetriflique) 或甲磺 酰氯或苯磺酰基氯或甲苯磺酰氯反应， 以分别得到 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4- 三氟 甲烷磺酰氧基 - 苯基 ) 丙烯酸烷基酯 (XIIIa) 或 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4-( 甲烷 磺酰。
20、氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸烷基酯 (XIIIb) 或 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4-( 苯基磺酰 氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸烷基酯 (XIIIc) 或 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4-( 甲苯基磺酰氧 基 ) 苯基 ) 丙烯酸烷基酯 (XIIId) ： 0037 0038 本发明方法的步骤 3 ： 0039 使用碱 ( 如， 氢氧化锂 ) 使酯 (XIII)， 例如 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4- 三氟 甲烷磺酰氧基 - 苯基 ) 丙烯酸烷基酯 (XIIIa) 皂化， 例如在如 THF 的溶剂中， 例如在水存在 下， 可以获得(Z)-3。
21、-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIa)。 0040 同样地， 从 (XIIIb)、 (XIIIc) 或 (XIIId) 开始的皂化分别地产生 (XIIb)、 (XIIc) 或 (XIId) 酸。 0041 0042 本发明方法的步骤 4 ： 0043 本发明目的方法的步骤 4 包括通过在例如 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧 基 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸 (XIIa) 和 3- 庚基 -1- 甲基 -1-3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼戊环 -2- 基 ) 苯基 脲 (IIIb) 或它相应的。
22、硼酸 (IIIa) 之间的偶合反应合成式 (I) 的 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙 说 明 书 CN 101679225 B 8 5/9 页 9 烯酸， 优选地用钯或用镍进行催化。 0044 0045 化合物 (IIIb) 可以特别地如在国际申请 WO2007/049158 中描述地进行制备， 即 ： 0046 a-1-(3- 溴代 - 苯基 )-3- 庚基 -1- 甲基 - 脲 ： 0047 如下制备 (3- 溴代 - 苯基 ) 甲胺 ： 0048 将 150g(500 毫摩尔 )(3- 溴代 - 苯。
23、基 )-N- 甲基氨基甲酸叔丁基酯放置于 600ml 二氯甲烷和 383ml(5 摩尔 ) 三氟乙酸中。在环境温度下搅拌该反应介质 24 小时， 然后用饱 和碳酸钠水溶液处理并且用二氯甲烷进行萃取。 该有机相用水洗涤， 在硫酸镁上进行干燥， 过滤并且蒸发。获得 99g(100 )(3- 溴代 - 苯基 ) 甲基 - 胺。 0049 然后 ： 0050 在 2ml 三乙胺存在下， 将 3.2ml(20 毫摩尔 ) 异氰酸庚酯加入到 2.5g(13 毫摩尔 ) 如此制备的 (3- 溴代 - 苯基 ) 甲胺在 10 毫升四氢呋喃中的的溶液中。在环境温度下， 搅拌 该反应混合物 12 小时。通过加入 。
24、2 毫升水停止该反应， 然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相 并且使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂然后残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷 / 乙酸乙酯的 70/30 混合物洗脱进行纯化。获得 3.4g(77 ) 固体形式的 1-(3- 溴代 - 苯 基 )-3- 庚基 -1- 甲基 - 脲。 0051 b-3- 庚基 -1- 甲基 -1-3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2 二氧杂硼戊环 -2- 基 ) 苯 基 - 脲 ： 0052 将4.0g(15.5毫摩尔)双(戊酰)二硼(bis-pinacol diboranne)加入到3.4g(10 毫摩尔 )1-(3- 溴代 - 苯基 。
25、)-3- 庚基 -1- 甲基 - 脲和 3.0g(31 毫摩尔 ) 乙酸钾的混合物 中， 在 380mg(0.5 毫摩尔 ) 二氯化 ( 二苯基膦基 - 二茂铁 ) 钯 ( 在 15ml 二甲基甲酰胺中 ) 的存在下。在 90搅拌该反应混合物 3 小时。通过加入 50 毫升水停止该反应然后用乙酸 乙酯萃取。合并有机相并使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂， 然后残留物通过色谱分离法在 二氧化硅柱上用庚烷 / 乙酸乙酯的 70/30 混合物洗脱进行纯化。获得 2.5g(64 ) 呈油形 式的 3- 庚基 -1- 甲基 -1-3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2 二氧杂硼戊环 -2- 基。
26、 ) 苯基 脲 (IIIb)。 说 明 书 CN 101679225 B 9 6/9 页 10 0053 对于化合物(IIIa)本身而言， 其还如描述在国际申请WO2007/049158中描述地进 行制备， 即 ： 0054 a-1-(3- 溴代 - 苯基 )-3- 庚基 -1- 甲基 - 脲 ： 0055 与如上所述操作方式相同的操作方式。 0056 b-3-(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 苯基 - 硼酸 ： 0057 使在 11 升四氢呋喃中的 113g(345 毫摩尔 )1-(3- 溴代 - 苯基 )-3- 庚基 -1- 甲 基 - 脲、 127ml(380 毫摩尔 ) 在二。
27、乙醚中的 1.6M 甲基锂溶液、 530ml(760 毫摩尔 ) 在戊烷中 的 1.7M 叔丁基锂溶液和 97ml(904 毫摩尔 ) 三甲基硼烷反应， 在通过使用硅胶的色谱分离 法用庚烷 / 乙酸乙酯 50/50 混合物洗脱进行纯化粗制残留物和在乙酸乙酯 / 庚烷混合物 中结晶后， 得到 36g(36 ) 呈粉红色粉末形式的 3-(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 ) 苯基 - 硼酸 (IIIa)。 0058 同样地， 使用(XIIb)、 (XIIc)或(XIId)酸(式(XII)的酸， 其中R2代表甲基、 苯基 或甲苯基)的偶合反应产生式(I)的(Z)-3-2-丁氧基-3 -(3-庚基-。
28、1-甲基-脲基)-联 苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸。 0059 式(I)的(Z)-3-2-丁氧基-3 -(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基-2-甲 氧基 - 丙烯酸通过在二异丙醚中的重结晶进行纯化， 该技术可以转移到工业规模。 0060 0061 该最后步骤的偶合条件对于本领域的技术人员是熟知的。在本发明的范围中， 后 者还可以使用传统的偶合条件。( 参看 A.Suzuki 等人， Synth.Commun.， 1981， 11， 513， 或 Sharp， M.J.， Tet.Lett.， 1985， 26， 5997)和优化条件(参看， 例如， Littke， A。
29、.F.等人， J.Am. Chem.Soc.， 2000， 122(17)， 4020-4028)。下述的实施方案包含非排他性地选择条件。 0062 根据本发明， 烷基表示包含 1-4 个碳原子的饱和的直链或支链烃链。优选地， 这种 基团选自甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 异丙基和叔丁基。 0063 根据本发明， 烷氧基表示被包含 1-4 个碳原子的饱和的直链或支链烃链取代的氧 原子。 0064 根据本发明， 烷氧基羰基表示被如前面所定义的烷氧基取代的羰基。 0065 根据本发明， 术语 “卤素” 表示氯、 氟、 溴或碘原子。 0066 本发明还涉及在本发明方法中使用的不同反应中间产物， 即 。
30、： 0067 - 通 式 (XII) 磺 酸 酯， 其 中 R2 选 自 甲 基、 三 氟 甲 基、 苯 基 和 甲 苯 基， 其 由 (Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIa)， (Z)-3-(3-丁 氧基 -4-( 甲烷磺酰氧基 ) 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸 (XIIb)， (Z)-3-(3- 丁氧基 -4-( 苯基 磺酰氧基 ) 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸 (XIIc) 和 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4-( 甲苯基磺酰氧基 ) 说 明 书 CN 101679225 B 10 7/9 页 11 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙。
31、烯酸 (XIId) 表示， 0068 0069 - 通式 (XIII) 磺酸酯， 其中 R1 代表烷基和 R2 代表甲基、 三氟甲基、 苯基或甲苯 基， 且其由 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧基 - 苯基 ) 丙烯酸烷基酯 (XIIIa)、 (Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-(甲烷磺酰氧基)苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIb)、 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4-( 苯基磺酰氧基 )- 苯基 ) 丙烯酸烷基酯 (XIIIc) 和 (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4-( 甲苯基磺酰氧基 ) 苯基 )- 丙烯酸烷基酯 (XIII。
32、d) 表示， 0070 0071 -(Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸烷基酯 (XIV) 其中 R1 是 烷基 ： 0072 0073 本发明的其它特征和优点通过阅读以下作为举例说明而非限制性地给出的操作 方式将变得更明显的。 0074 原材料的制备 0075 3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯甲醛 (XV) 0076 在 110， 将 2.16 克 (93.9 毫摩尔 ) 钠溶于 15ml 正丁醇中达 3 小时。在环境温度 下， 加入 20 毫升二甲基甲酰胺然后对该介质脱气多次。在环境温度下， 加入 3.4 克 (34.1 毫摩尔 ) 氯化铜 (。
33、I) 然后搅拌该反应介质 10 分钟。加入 6.2 克 (31 毫摩尔 )3- 溴 -4- 羟 基 - 苯甲醛然后在 120搅拌该反应介质 2 小时。将反应混合物冷却至环境温度， 然后通 过加入 50 毫升 2M 盐酸溶液停止该反应。用 250 毫升乙酸乙酯萃取该介质。蒸发溶剂然后 使残留物过滤通过硅胶片 (patch de gel de silice)(2 厘米 ) ： 洗脱剂 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 8/2)。在蒸发溶剂后， 获得 5.55 克橙色油状物。这种油状物用戊烷进行结晶。过滤后， 获 得 4.8 克呈褐色固体形式的 3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯甲醛。 0077 产率 80。。
34、 说 明 书 CN 101679225 B 11 8/9 页 12 0078 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 0.99(t， J 8Hz， 3H， CH3) ； 1.52(hex， J 8Hz， 2H， CH2) ； 1.85(pent， J 8Hz， 2H， CH2) ； 4.14(t， J 8Hz， 2H， CH2) ； 6.24(s， 1H， ArH) ； 7.05(d， J 8Hz， 1H， ArH) ； 7.42(m， 2H， ArH+OH) ； 9.83(s， 1H， CHO). 0079 ( 甲氧基 - 甲氧基羰基 - 甲基 ) 三苯基氯化鏻 (XVII) 00。
35、80 在环境温度下， 将 25g(0.186 摩尔 ) 二甲氧基乙酸甲酯加入到 27ml(0.215 摩尔 ) 乙酰氯中。加入 0.1g(0.2 摩尔 ) 二碘 (di-iode) 然后在 55搅拌该反应混合物 16 小 时。在真空下蒸发过量的乙酰氯， 然后将残留物溶于 100ml 二氯甲烷中。加入 49g(0.204 摩尔)三苯基膦然后在37搅拌该反应混合物达3小时。 蒸发溶剂然后残留物在二异丙醚 中结晶。获得 70 克 ( 甲氧基 - 甲氧基羰基 - 甲基 ) 三苯基氯化鏻。 0081 产率 88 . 0082 1H NMR(400MHz， CDCl 3)3.61(s， 3H， OCH3)。
36、 ； 3.90(s， 3H， OCH3) ； 7.66(m， 6H， ArH)， 7.77(m， 3H， ArH) ； 8.01(m， 6H， ArH) ； 8.71(d， J 13Hz， 1H， CH). 0083 该方法的步骤 ： 0084 步骤 1(Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲氧基丙烯酸甲酯 (XIV) 0085 将 4.0g(20.6 毫摩尔 )3- 丁氧基 -4- 羟基苯甲醛和 13.25g(30.9 毫摩尔 )( 甲氧 基 ( 甲氧基羰基 ) 甲基 ) 三苯基氯化鏻悬浮在 40 毫升四氢呋喃中。加入 6ml(42 毫摩尔 ) 三乙胺然后在 40搅拌。
37、该反应介质 16 小时。过滤该反应介质然后蒸发溶剂。加入 50ml 二乙醚并在环境温度下搅拌该混合物 10 分钟然后过滤。在蒸发该溶剂后， 将残留物置于庚 烷 / 乙酸乙酯的 8/2 混合物中， 然后过滤通过二氧化硅片 (2 厘米 )。在蒸发溶剂后， 获得 5.3g(Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸甲酯。 0086 产率 92 . 0087 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 0.91(t， J 8Hz， 3H， CH3) ； 1.42(hex， J 8Hz， 2H， CH2) ； 1.75(pent， J 8Hz， 2H， CH2)。
38、 ； 3.66(s， 3H， OCH3) ； 3.78(s， 3H， OCH3) ； 4.00(t， J 8Hz， 2H， CH2) ； 5.79(s， 1H， CH ) ； 6.84(d， J 8Hz， 1H， ArH)， 6.88(s， 1H， ArH) ； 7.13(d， J 8Hz， 1H， ArH) ； 7.39(s， 1H， OH). 0088 步骤 2 ： (Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧基 - 苯基 ) 丙烯酸甲酯 (XIIIa) 0089 将 2.6g(9.27 毫摩尔 )(Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 羟基苯基 )-2- 甲氧基 - 丙。
39、烯酸甲 酯溶于 25ml 二氯甲烷中然后加入 2ml 三乙胺。在 0慢慢地加入 1.67 毫升三氟甲磺酸酐 (10.2 毫摩尔 )。在 0下， 搅拌该反应混合物 2 小时。使用饱和的碳酸氢钠溶液停止该反 应。 介质用乙酸乙酯进行萃取。 合并有机相， 使用硫酸钠进行干燥然后过滤通过二氧化硅片 (1 厘米 )， 蒸发溶剂。获得 3.57g(Z)-2- 甲氧基 -3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧基 - 苯 基 ) 丙烯酸甲酯。 0090 产率 93 . 0091 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 0.91(t， J 7Hz， 3H， CH3) ； 1.46(hex， J 7。
40、Hz， 2H， CH2) ； 1.76(pent， J 7Hz， 2H， CH2) ； 3.73(s， 3H， OCH3) ； 3.80(s， 3H， OCH3) ； 4.00(t， J 7Hz， 2H， CH2) ； 6.83(s， 1H， CH ) ； 7.11(d， J 8Hz， 1H， ArH) ； 7.20(d， J 8Hz， 1H， ArH) ； 7.45(s， 1H， ArH) 0092 步骤 3 ： (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧基 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 丙烯酸 说 明 书 CN 101679225 B 12 9/9 页 13 (XIIa) 009。
41、3 将 1.53g(36.3 毫摩尔 ) 一水合氢氧化锂加入到 7.5g(18.2 毫摩尔 )(Z)-2- 甲氧 基 -3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧基 - 苯基 ) 丙烯酸甲酯在 50ml 四氢呋喃 / 水的 10/1 混合物中的溶液中。在 68搅拌该反应混合物 5 小时。用 2N 盐酸溶液将该反应混合物酸 化至 pH 1。用两次 100 毫升庚烷 / 乙酸乙酯的 1/2 混合物萃取该反应混合物。合并有机 相然后使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂然后将残留物置于 30ml 戊烷中。获得 4.7g 呈白色 固体形式的 (Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧基 - 苯基 )-2。
42、- 甲氧基 - 丙烯酸。 0094 产率 63。 0095 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 1.00(t， J 7Hz， 3H， CH3) ； 1.56(hex， J 7Hz， 2H， CH2) ； 1.86(pent， J 7Hz， 2H， CH2) ； 3.86(s， 3H， OCH3) ； 4.10(t， J 7Hz， 2H， CH2) ； 7.07(s， 1H， CH ) ； 7.23(d， J 8Hz， 1H， ArH) ； 7.33(d， J 8Hz， 1H， ArH) ； 7.56(s， 1H， ArH) 0096 步骤 4(Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3。
43、- 庚基 -1- 甲基 - 脲基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲 氧基 - 丙烯酸 (I) 0097 将 870mg(2.2 毫摩尔 )(Z)-3-(3- 丁氧基 -4- 三氟甲烷磺酰氧基 - 苯基 )-2- 甲 氧基 - 丙烯酸 (XII)、 981mg(2.62 毫摩尔 )3- 庚基 -1- 甲基 -1-3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼戊环 -2- 基 ) 苯基 脲 (III) 根据国际申请 WO2007/049158 进行制备 、 14mg(3摩尔)乙酸钯和46mg(6摩尔)二环己基联苯基膦溶于8ml二甲基甲酰胺中， 加 入 1.5ml 的 2M 。
44、磷酸钾溶液并且使该介质脱气多次。在 90时搅拌该反应混合物 2 小时。 用 2M 盐酸溶液停止该反应， 然后用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用氯化钠溶液洗涤然后 使用 Na2SO4进行干燥。蒸发溶剂， 然后将残留物置于 10ml 的 1/1 的庚烷 /AcOEt 中。通过 二氧化硅片 (1 厘米 ) 进行过滤。蒸发出溶剂。残留物在戊烷中被沉淀。固体在异丙醚 / 庚烷中进行重结晶。获得 510mg 固体形式的 (Z)-3-2- 丁氧基 -3 -(3- 庚基 -1- 甲基 - 脲 基 )- 联苯基 -4- 基 -2- 甲氧基 - 丙烯酸。 0098 产率 47 . 0099 熔点 99 0100 1。
45、H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 0.85(t， J 7Hz， 3H， CH3) ； 0.95(t， J 7Hz， 3H， CH3) ； 1.24(m， 8H， CH2) ； 1.42(m， 4H， CH2) ； 1.78(m， 2H， CH2) ； 3.18(td， J 7Hz， J 6Hz， 2H， NCH2) ； 3.33(s， 3H， NCH3) ； 3.89(s， 3H， OCH3) ； 4.05(t， J 7Hz， 2H， OCH2) ； 4.46(t， J 6Hz， 1H， NH) ； 7.17(s， 1H， CH) ； 7.23(d， J 8Hz， 1H， ArH) ； 7.35-7.54(m， 6H， ArH). 说 明 书 CN 101679225 B 13 1/1 页 14 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101679225 B 14 。