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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610109660.2 (22)申请日 2016.02.29 (71)申请人 苏州艾缇克药物化学有限公司 地址 215000 江苏省苏州市高新区泰山路2 号A栋307室 (72)发明人 胡海威丁靓闫永平郑辉 严辉 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 连平 (51)Int.Cl. C07C 215/52(2006.01) C07C 213/08(2006.01) (54)发明名称 一种酪胺的合成方法 (57)摘要 本发明提供一种酪胺的。
2、合成方法， 其步骤如 下： (1)将发烟硫酸加入四口瓶中， 开动搅拌， 12 下将喹啉放入恒压滴液漏斗中， 然后将喹啉缓 慢滴加于四口瓶中， 完毕后加热至90-110， 保 温磺化3小时； (2)将溶液移至辐照管中， 通入氮 气30分钟后封闭， 置于钴源中辐照2小时， 完毕后 将溶液取出， 加入冰水中稀释， 冷冻1天， 析出结 晶， 过滤、 干燥后得到8-磺酸基喹啉； (3)在四口 瓶中加入碱， 加热至260-320使其熔融， 边搅拌 边加入8-磺酸基喹啉， 保温反应3小时， 完毕后降 温至90， 加入蒸馏水使其全部溶解， 降温至室 温， 中和至溶液的PH为7， 将析出的结晶过滤后蒸 馏， 得。
3、到白色结晶固体酪胺。 本发明操作简单， 成 本较低， 收率较高。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105712892 A 2016.06.29 CN 105712892 A 1.一种酪胺的合成方法， 其特征在于步骤如下： (1)将苯酚、 盐酸胺腈、 无水氯化铝以及氯代乙酸乙酯加入反应瓶中， 室温下搅拌反应6 小时， 停止反应后回收氯代乙酸乙酯， 将蒸馏水加入反应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干燥后 制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； (2)将步骤(1)制得的对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入乙醇、 蒸馏水中搅拌至完全溶解， 加 入铁粉后滴加冰醋酸， 滴加完毕后加热至回流3小时， 然后加入无水碳酸钾继续搅拌15。
4、分 钟， 停止反应后将反应液用硅藻土过滤除去铁泥， 用乙醇淋洗后在滤液中加水让产物结晶 析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤饼用丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐酸盐， 将酪胺盐酸盐置 于真空加热箱内， 加热至265-270使其分解， 得到酪胺。 2.根据权利要求1所述的一种酪胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， 苯酚、 盐 酸胺腈、 无水氯化铝、 氯代乙酸乙酯、 蒸馏水的重量比为(35-40):(35-40):(105-120): (230-280):(280-320)。 3.根据权利要求1所述的一种酪胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， 回收氯代 乙酸乙酯的方法为减压蒸馏。。
5、 4.根据权利要求1所述的一种酪胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(2)中， 反应时， 对羟基苯乙酮胺盐酸盐、 乙醇、 蒸馏水、 铁粉、 冰醋酸、 无水碳酸钾的重量比为(16-20):(27- 35):(50-80):(6-10):(48-58):(4-4.5)。 5.根据权利要求1所述的一种酪胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(2)中， 冰醋酸的 滴加时间为1小时。 6.根据权利要求1所述的一种酪胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(2)中， 淋洗用的 乙醇的用量为35ml。 7.根据权利要求1所述的一种酪胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(2)中， 在滤液中 加水让产物结晶析。
6、出时的水的用量为60ml。 8.根据权利要求1所述的一种酪胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(2)中， 淋洗用的 丙酮的用量为30ml。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105712892 A 2 一种酪胺的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及医药中间体领域， 特别是涉及一种酪胺的合成方法。 背景技术 0002 酪胺， 又名对羟基苯乙胺、 4-羟基苯乙胺， 英文名称为Tyramine， 分子式为 C8H11NO， 分子量为137.18。 性状为白色或类白色晶体粉末， 多用于有机合成。 酪胺最初是从 麦角碱和腐烂动物组织中分离出来的一种化合物。 由于该化合物具有升高血压和兴奋子宫 等药。
7、理作用。 所以人们将它以人工方法加以合成， 应用于生化试剂、 有机化工及医药中间 体， 可用做治疗偏头痛和诊断嗜铬细胞瘤的药物， 目前主要用于制备降血脂药物苯扎贝特。 0003 目前， 酪胺的合成方法主要由四种： 1)以苯乙腈为原料经硝化、 还原、 重氮化、 还原 制得酪胺， 该方法步骤繁琐， 总收率低； 2)以茴香醛为原料与丙二酸反应生成对甲氧基肉桂 酸， 再经还原、 氯化、 氨化、 重排、 脱甲基化得到酪胺盐酸盐， 该方法虽然收率均较高， 但是反 应步骤较多， 反应过程中使用较多的氯化亚砜、 氨水、 浓盐酸等腐蚀性较强的原料， 因此对 环境的污染较大； 3)以酪氨酸为原料的热解脱羧方法， 。
8、产物难以提纯， 而且反应温度高达 245， 对设备要求较高； 4)以对羟基苯甲醛为原料先与硝基甲烷缩合得到对羟基- -硝基 苯乙烯， 再采用5钯碳还原得到酪胺， 该方法还原使用的钯碳用量太大， 其中5钯碳的用 量与对羟基- -硝基苯乙烯的投料量的比例为1:1， 由于钯碳价格较高， 而且性质活泼， 容易 自燃， 用量太大会使得成本较高， 安全性差。 0004 公开号为CN101955435B、 公开日为2013.06.26、 申请人为上海朴颐化学科技有限 公司的中国专利公开了 “一种制备酪胺的新方法” ， 采用具有结构式I的酪氨酸与具有结构 式II的脱羧催化剂在有机溶剂中经过催化脱羧反应获得具有。
9、结构式III的酪胺， 其中， R1、 R2各自独立地为烷基或芳基； 较佳地， 烷基是含16个碳原子的直链或支链烃， 芳基是6-碳 单环、 10-碳双环、 14-碳三环的芳环基， 有机溶剂是脱羧催化剂、 醇类或芳烃类， 催化脱羧反 应的温度是140170， 脱羧催化剂是饱和酮， 在催化脱羧反应中采用分水装置， 并使用 氮气保护， 在催化脱羧反应后， 加入水进行水解， 再对酪胺进行常规后处理， 获得酪胺的纯 品。 该方法属于上述第三种合成方法， 虽然降低了反应温度， 但是仍然没有解决产物提纯困 难的问题。 发明内容 0005 本发明要解决的技术问题是提供一种酪胺的合成方法， 操作简单， 收率较高，。
10、 成本 较低， 易于推广。 0006 为解决上述技术问题， 本发明的技术方案是： 0007 一种酪胺的合成方法， 其步骤如下： 0008 (1)将苯酚、 盐酸胺腈、 无水氯化铝以及氯代乙酸乙酯加入反应瓶中， 室温下搅拌 反应6小时， 停止反应后回收氯代乙酸乙酯， 将蒸馏水加入反应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干 燥后制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； 说明书 1/4 页 3 CN 105712892 A 3 0009 (2)将步骤(1)制得的对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入乙醇、 蒸馏水中搅拌至完全溶 解， 加入铁粉后滴加冰醋酸， 滴加时间为1小时， 滴加完毕后加热至回流3小时， 然后加入无 水碳酸钾继续搅拌。
11、15分钟， 停止反应后将反应液用硅藻土过滤除去铁泥， 用乙醇淋洗后在 滤液中加水让产物结晶析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤饼用丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐 酸盐， 将酪胺盐酸盐置于真空加热箱内， 加热至265-270使其分解， 得到酪胺。 0010 优选地， 本发明所述步骤(1)中， 苯酚、 盐酸胺腈、 无水氯化铝、 氯代乙酸乙酯、 蒸馏 水的重量比为(35-40):(35-40):(105-120):(230-280):(280-320)。 0011 优选地， 本发明所述步骤(1)中， 回收氯代乙酸乙酯的方法为减压蒸馏。 0012 优选地， 本发明所述步骤(2)中， 反应时， 对羟基苯乙酮。
12、胺盐酸盐、 乙醇、 蒸馏水、 铁 粉、 冰醋酸、 无水碳酸钾的重量比为(16-20):(27-35):(50-80):(6-10):(48-58):(4-4.5)。 0013 优选地， 本发明所述步骤(2)中， 冰醋酸的滴加时间为1小时。 0014 优选地， 本发明所述步骤(2)中， 淋洗用的乙醇的用量为35ml。 0015 优选地， 本发明所述步骤(2)中， 在滤液中加水让产物结晶析出时的水的用量为 60ml。 0016 优选地， 本发明所述步骤(2)中， 淋洗用的丙酮的用量为30ml。 0017 与与有技术与比， 本发明具有以下有益效果： 0018 0019 (1)本发明的原理如上所示， 。
13、以苯酚为原料， 第一步与盐酸胺腈反应制得式I所对 应的对羟基苯乙酮胺盐酸盐， 第二步用铁粉-冰醋酸将中间产物还原制得式II所对应的酪 胺盐酸盐， 再加热分解最终制得酪胺， 只需要两步反应， 步骤较少， 操作简单， 而且收率较 高； 0020 (2)本发明采用比较廉价的铁粉-冰醋酸还原体系， 有效降低了成本， 而且反应条 件温和， 此外还通过碳酸钾和硅藻泥将反应中生成的铁泥进行了有效清除， 解决了铁泥的 后处理问题， 使得本方法更易于推广。 具体实施方式： 0021 下面将结合具体实施例来详细说明本发明， 在此本发明的示意性实施例以及说明 用来解释本发明， 但并不作为对本发明的限定。 0022 。
14、实施例1 0023 酪胺的合成方法， 其步骤如下： 0024 (1)将35g苯酚、 35g盐酸胺腈、 105g无水氯化铝以及230g氯代乙酸乙酯加入反应瓶 中， 室温下搅拌反应6小时， 停止反应后减压蒸馏回收氯代乙酸乙酯， 将280g蒸馏水加入反 说明书 2/4 页 4 CN 105712892 A 4 应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干燥后制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； 0025 (2)将步骤(1)制得的16g对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入27g乙醇、 50g蒸馏水中搅拌 至完全溶解， 加入6g铁粉后滴加48g冰醋酸， 滴加时间为1小时， 滴加完毕后加热至回流3小 时， 然后加入4g无水碳酸钾继续搅拌。
15、15分钟， 停止反应后将反应液用硅藻土过滤除去铁泥， 用35ml乙醇淋洗后在滤液中加60ml水让产物结晶析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤饼用 30ml丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐酸盐， 将酪胺盐酸盐置于真空加热箱内， 加热至265-270 使其分解， 得到酪胺。 0026 实施例2 0027 酪胺的合成方法， 其步骤如下： 0028 (1)将36g苯酚、 36g盐酸胺腈、 108g无水氯化铝以及240g氯代乙酸乙酯加入反应瓶 中， 室温下搅拌反应6小时， 停止反应后减压蒸馏回收氯代乙酸乙酯， 将290g蒸馏水加入反 应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干燥后制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； 0029 。
16、(2)将步骤(1)制得的17g对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入28g乙醇、 60g蒸馏水中搅拌 至完全溶解， 加入7g铁粉后滴加50g冰醋酸， 滴加时间为1小时， 滴加完毕后加热至回流3小 时， 然后加入4.1g无水碳酸钾继续搅拌15分钟， 停止反应后将反应液用硅藻土过滤除去铁 泥， 用35ml乙醇淋洗后在滤液中加60ml水让产物结晶析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤饼 用30ml丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐酸盐， 将酪胺盐酸盐置于真空加热箱内， 加热至265- 270使其分解， 得到酪胺。 0030 实施例3 0031 酪胺的合成方法， 其步骤如下： 0032 (1)将37g苯酚、 37g盐酸胺腈、。
17、 111g无水氯化铝以及250g氯代乙酸乙酯加入反应瓶 中， 室温下搅拌反应6小时， 停止反应后减压蒸馏回收氯代乙酸乙酯， 将300g蒸馏水加入反 应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干燥后制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； 0033 (2)将步骤(1)制得的18g对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入30g乙醇、 65g蒸馏水中搅拌 至完全溶解， 加入8g铁粉后滴加52g冰醋酸， 滴加时间为1小时， 滴加完毕后加热至回流3小 时， 然后加入4.2g无水碳酸钾继续搅拌15分钟， 停止反应后将反应液用硅藻土过滤除去铁 泥， 用35ml乙醇淋洗后在滤液中加60ml水让产物结晶析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤饼用 30ml。
18、丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐酸盐， 将酪胺盐酸盐置于真空加热箱内， 加热至265-270 使其分解， 得到酪胺。 0034 实施例4 0035 酪胺的合成方法， 其步骤如下： 0036 (1)将38g苯酚、 38g盐酸胺腈、 114g无水氯化铝以及260g氯代乙酸乙酯加入反应瓶 中， 室温下搅拌反应6小时， 停止反应后减压蒸馏回收氯代乙酸乙酯， 将310g蒸馏水加入反 应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干燥后制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； 0037 (2)将步骤(1)制得的19g对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入32g乙醇、 70g蒸馏水中搅拌 至完全溶解， 加入8.5g铁粉后滴加54g冰醋酸， 滴加时间为1。
19、小时， 滴加完毕后加热至回流3 小时， 然后加入4.3g无水碳酸钾继续搅拌15分钟， 停止反应后将反应液用硅藻土过滤除去 铁泥， 用35ml乙醇淋洗后在滤液中加60ml水让产物结晶析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤 饼用30ml丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐酸盐， 将酪胺盐酸盐置于真空加热箱内， 加热至265- 说明书 3/4 页 5 CN 105712892 A 5 270使其分解， 得到酪胺。 0038 实施例5 0039 酪胺的合成方法， 其步骤如下： 0040 (1)将39g苯酚、 39g盐酸胺腈、 117g无水氯化铝以及270g氯代乙酸乙酯加入反应瓶 中， 室温下搅拌反应6小时， 停止。
20、反应后减压蒸馏回收氯代乙酸乙酯， 将315g蒸馏水加入反 应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干燥后制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； 0041 (2)将步骤(1)制得的19.5g对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入34g乙醇、 75g蒸馏水中搅 拌至完全溶解， 加入9g铁粉后滴加56g冰醋酸， 滴加时间为1小时， 滴加完毕后加热至回流3 小时， 然后加入4.4g无水碳酸钾继续搅拌15分钟， 停止反应后将反应液用硅藻土过滤除去 铁泥， 用35ml乙醇淋洗后在滤液中加60ml水让产物结晶析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤饼 用30ml丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐酸盐， 将酪胺盐酸盐置于真空加热箱内， 加热至265- 2。
21、70使其分解， 得到酪胺。 0042 实施例6 0043 酪胺的合成方法， 其步骤如下： 0044 (1)将40g苯酚、 40g盐酸胺腈、 120g无水氯化铝以及280g氯代乙酸乙酯加入反应瓶 中， 室温下搅拌反应6小时， 停止反应后减压蒸馏回收氯代乙酸乙酯， 将320g蒸馏水加入反 应瓶中， 搅拌30分钟后过滤， 干燥后制得对羟基苯乙酮胺盐酸盐； 0045 (2)将步骤(1)制得的20g对羟基苯乙酮胺盐酸盐加入35g乙醇、 80g蒸馏水中搅拌 至完全溶解， 加入10g铁粉后滴加58g冰醋酸， 滴加时间为1小时， 滴加完毕后加热至回流3小 时， 然后加入4.5g无水碳酸钾继续搅拌15分钟， 停。
22、止反应后将反应液用硅藻土过滤除去铁 泥， 用35ml乙醇淋洗后在滤液中加60ml水让产物结晶析出， 自然冷却至室温后过滤， 滤饼 用30ml丙酮淋洗， 干燥后制得酪胺盐酸盐， 将酪胺盐酸盐置于真空加热箱内， 加热至265- 270使其分解， 得到酪胺。 0046 实施例1-6以及对比例的收率如下表所示， 其中， 对比例为公开号为CN101955435B 的中国专利： 0047 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对比例 收率/ 69.4 70.6 71.5 70.2 71.3 69.8 68.4 0048 由此可见， 本发明的收率优于对比例。 0049 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效， 而非用于限制本发明。 任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下， 对上述实施例进行修饰或改变。 因 此， 举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完 成的一切等效修饰或改变， 仍应由本发明的权利要求所涵盖。 说明书 4/4 页 6 CN 105712892 A 6 。