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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610301567.1 (22)申请日 2016.05.06 (71)申请人 广州康瑞泰药业有限公司 地址 510530 广东省广州市高新技术产业 开发区科学城开源大道11号A7栋第5 层 (72)发明人 赖英杰叶大炳郎丰睿龙翔天 (74)专利代理机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 44205 代理人 胡辉 (51)Int.Cl. C07D 209/54(2006.01) (54)发明名称 一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂 螺2.4庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯。
2、的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种高效合成西他沙星中间 体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-基氨基甲酸叔丁 酯的制备方法， 步骤：经 过反应得到； 经过反应得到 ； 经过反应得到； 经过反应得到 。 本发明能得到ee值较 高的单一化合物， 避免了物料不必要的浪费， 显 著提高了收率， 操作简单， 易于工业放大， 降低了 生产成本。 权利要求书2页 说明书6页 附图5页 CN 105906545 A 2016.08.31 CN 105906545 A 1.一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制 备方法， 其特征在于： 包括以下步骤： 1） 将。
3、与醋酸、 醋酸钾进行充分反应， 得到； 2）进行Noyori氢化反应， 得到； 3） 将与盐酸的乙醇溶液充分反应， 得到； 4） 在碳酸铯存在下， 将与苄胺在溶剂中进行环合反应， 得到 。 2.根据权利要求1所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 是通过以下步骤得到的： 将与1 ,2-二溴乙烷在碱存在下， 于有机溶剂中充分反应， 得到 ； 将与Br2在有机溶剂中进行取代反应， 得到。 3.根据权利要求1所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 还包括。
4、以下步骤： 5） 在DEAD以及三烷基膦和/或三芳基膦存在下， 将与DPPA进行反 应， 得到； 权利要求书 1/2 页 2 CN 105906545 A 2 6） 将的叠氮基团还原为伯胺基团， 得到； 7） 将的伯胺基团连上BOC保护基团， 得到； 8） 将通过还原得到。 4.根据权利要求1所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 步骤1） 中，与醋酸、 醋酸钾的用量比为： 1g:(3-5)mL:(1.25-1.5) g。 5.根据权利要求1所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸。
5、叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 步骤2） 中， Noyori氢化反应所用催化剂为Ru- BINAP。 6.根据权利要求1所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 步骤3） 中，与盐酸的 乙醇溶液中的HCl的质量比为： 1：（3.5-4） 。 7.根据权利要求1所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 步骤4） 中，与苄胺的质 量比为： 1：（0.15-0.2） 。 8.根据权利要求3所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-。
6、 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 步骤5） 中，、 DPPA的用量 比为： 1：（1.5-2） 。 9.根据权利要求3所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 步骤6） 中， 还原所用的还原剂为硼氢化钠或氢 化铝锂。 10.根据权利要求3所述的一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于： 步骤8） 中， 还原所用到的还原剂为Pd/C。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105906545 A 3 一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚。
7、烷-7- 基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-基氨基甲 酸叔丁酯的制备方法。 背景技术 0002 西他沙星(sitafloxacinhydrate)化学名为7-(7S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚- 5-基-8-氯-6-氟-1-(1R,2S)-cis-2-氟环丙基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸， 是第一 制药三共株式会社(DaiichiSankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药， 临床用其一水合物， 用于治疗严重难治性感染性疾病。 本品可开发成口服给药也可注射给药。 该口服喹诺酮药 Gracevit(s。
8、itafloxacin， 西他沙星)(I)已在世界第一个市场日本上市。 补偿价定在每50mg 片剂228日元(2.17美元)， 10细颗粒剂每包576日元。 0003 本品具有良好的药代动力学特性， 并可以减轻不良反应， 其体外抗菌活性较大多 数同类药物明显增强。 本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性， 而且对临床分离的 许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。 关于本品体外抗菌活性的研究证明， 本品具有 广谱抗菌作用， 不仅对革兰阴性菌有抗菌活性， 而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、 厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、 衣原体等具有较 强的抗菌活性。
9、， 对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。 本品口服吸收好、 生物利用率大于70， 组织分布广， 在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血 清药物浓度， 因此， 本品可望成为治疗呼吸道、 泌尿生殖道、 腹腔以及皮肤软组织等单一或 混合细菌感染的重要药物。 0004 (7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯作为西他沙星的重要中间体， 存 在合成路线长， 拆分困难等一系列难点， 使得市场产能有限， 价格高昂。 0005 目前合成(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法有如下几种： 0006 方法一先合成消旋体， 然后拆分得到单一构型化合物， 这种方法。
10、造成了另一种手 性化合物的浪费。 0007 0008 方法二则使用了危险品氰化物或硝基甲烷， 在生产上带来了很大的安全隐患， 不 便进行放大(CN101544581A)。 说明书 1/6 页 4 CN 105906545 A 4 0009 0010 方法三则使用了催化剂还原直接得到手性胺， 但是还原效率不高， ee值只有53 (JP2004099609A)。 0011 0012 方法四用啤酒酵母还原得手性醇， 然后做mitsunobu反应得到手性胺， 这种方法还 原体积效率低， 放大困难(Chem.Pharm.Bull.1998,46,587)。 0013 0014 这些方法都有着不易放大的缺。
11、点， 使得生产(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-基氨基 甲酸叔丁酯的厂家非常少， 价格及其昂贵， 严重阻碍了其在有机化学和生物医药上的进一 步应用和发展。 因此开发一条可以安全放大的工艺路线将具有很大的实用价值。 发明内容 0015 本发明的目的在于提供一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷- 7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。 0016 本发明所采取的技术方案是： 0017 一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺2.4庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的 制备方法， 包括以下步骤： 00181)将与醋酸、 醋酸钾进行充分反应， 得到 说明书 2/6 页 5 CN 10590。
12、6545 A 5 00192)进行Noyori氢化反应， 得到 00203)将与盐酸的乙醇溶液充分反应， 得到 00214)在碳酸铯存在下， 将与苄胺在溶剂中进行环合反应， 得到 0022是通过以下步骤得到的： 0023将与1,2-二溴乙烷在碱存在下， 于有机溶剂中充分反应， 得到 0024将与Br2在有机溶剂中进行取代反应， 得到 0025 还包括以下步骤： 00265)在DEAD以及三烷基膦和/或三芳基膦存在下， 将与DPPA进 行反应， 得到 00276)将的叠氮基团还原为伯胺基团， 得到 00287)将的伯胺基团连上BOC保护基团， 得到 说明书 3/6 页 6 CN 10590654。
13、5 A 6 00298)将通过还原得到 0030步骤1)中，与醋酸、 醋酸钾的用量比为： 1g:(3-5)mL:(1.25- 1.5)g。 0031 步骤2)中， Noyori氢化反应所用催化剂为Ru-BINAP。 0032步骤3)中，与盐酸的乙醇溶液中的HCl的质量比为： 1： (3.5-4)。 0033步骤4)中，与苄胺的质量比为： 1： (0.15-0.2)。 0034步骤5)中，DPPA的用量比为： 1： (1.5-2)。 0035 步骤6)中， 还原所用的还原剂为硼氢化钠或氢化铝锂。 0036 步骤8)中， 还原所用到的还原剂为Pd/C。 0037 本发明的有益效果是： 0038 本。
14、发明能得到ee值较高的单一化合物， 避免了物料不必要的浪费， 显著提高了收 率， 操作简单， 易于工业放大， 降低了生产成本。 附图说明 0039 图1为化合物3的HNMR图谱； 0040 图2为化合物4的HNMR图谱； 0041 图3为化合物5的HNMR图谱； 0042 图4为化合物6的HNMR图谱； 0043 图5为化合物9的HNMR图谱； 具体实施方式 0044 本发明的合成路线示意如下： 说明书 4/6 页 7 CN 105906545 A 7 0045 0046 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明： 0047 实施例1： 0048 第一步： 0049 13.0克乙酰乙酸乙酯加入。
15、到250mL反应瓶中， 然后依次加入DMF130mL， 1,2-二溴 乙烷37.6克， 碳酸钾52.44克， 搅拌， 反应过夜， 加入650mL水中， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 浓缩蒸 馏得13.0克化合物1。 0050 第二步： 0051 13.0克化合物1加入到250mL三口瓶中， 加入乙醇130mL， 冰浴下滴加Br216.0克， 滴加完毕后室温搅拌2小时， 加入到400mL水中， 分液， 下层为产品层， 浓缩得15.0克化合物 2。 0052 第三步： 0053 15.0克化合物2加入250mL三口瓶中， 加入50mL醋酸和18.8克醋酸钾， 搅拌， 体系加 热至70摄氏度， 过夜， 冷。
16、却， 体系加热到200mL水中， 乙酸乙酯萃取三次， 干燥， 浓缩， 蒸馏得 10.0克化合物3， HNMR图谱如图1所示。 0054 第四步： 0055 10.0克化合物3加热到250mL高压釜中， 加入无水乙醇100mL， 通氮气鼓泡10分钟， 加入0.1克Ru-BINAP， 继续鼓泡10分钟， 拧上高压釜， 氢气置换三次， 压力0.5MPa， 温度100摄 说明书 5/6 页 8 CN 105906545 A 8 氏度， 反应过夜， 浓缩干的10.0克化合物4(ee.98.6)， HNMR图谱如图2所示。 0056 第五步： 0057 10.0克化合物4加入到250mL三口瓶中， 向其中。
17、加入10NHClEtOH100mL， 加入回 流， 过夜， 浓缩得8.0克化合物5(ee.98.5)， HNMR图谱如图3所示。 0058 第六步： 0059 8.0克化合物5加入到250mL三口瓶中， 依次向其中加入27.0克碳酸铯， 5.3克苄胺 和100mLDMF， 加热至100摄氏度， 过夜， 冷至室温， 加入500mL水中， 用乙酸乙酯萃取， 干燥浓 缩得3.0克化合物6(ee.98.5)， HNMR图谱如图4所示。 0060 第七步： 0061 3.0克化合物6加入到100mL三口瓶中， 依次向其中加入40mL四氢呋喃， 4.3克三苯 基膦和4.6克DPPA， 氮气保护， 冰浴下滴。
18、加2.9克DEAD， 滴加完毕后撤去冰浴， 室温搅拌过夜， 然后浓缩， 柱纯化得2.0克化合物7(ee.98.4)。 0062 第八步： 0063 2.0克四氢铝锂悬浮在40mL无水四氢呋喃中， 冰浴下慢慢滴加5mL含有2.0克化合 物7的四氢呋喃溶液， 加热回流过夜， 按标准程序淬灭反应， 过滤， 浓缩得1.0克化合物8 (ee.98.2)。 0064 第九步： 0065 1.0克化合物8加入到50mL单口瓶中， 依次加入10mL乙醇， 1.0克三乙胺和1.6克 Boc2O， 室温搅拌过夜， 浓缩， 加入乙酸乙酯， 用柠檬酸水溶液洗涤， 碳酸氢钠水溶液洗涤， 饱 和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩。
19、得1.4克化合物9(ee.98.2)， ， HNMR图谱如图5所示。 0066 第十步： 0067 1.4克化合物9， 加入50mL单口瓶中， 然后加入0.15克Pd/C和15mL乙醇， 氢气置换三 次， 氢气氛围下室温搅拌过夜， 过滤， 浓缩得终产品0.9克(ee.98.3)。 说明书 6/6 页 9 CN 105906545 A 9 图1 说明书附图 1/5 页 10 CN 105906545 A 10 图2 说明书附图 2/5 页 11 CN 105906545 A 11 图3 说明书附图 3/5 页 12 CN 105906545 A 12 图4 说明书附图 4/5 页 13 CN 105906545 A 13 图5 说明书附图 5/5 页 14 CN 105906545 A 14 。