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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510682715.4 (22)申请日 2015.10.22 C07D 307/52(2006.01) (71)申请人 菏泽市方明制药有限公司 地址 274000 山东省菏泽市牡丹区昆明路 1666 号 (72)发明人 朱文祥 刘云霞 (54) 发明名称 一种呋赛米的制备方法 (57) 摘要 本发明属于制药技术领域， 公开了一种呋塞 米的制备方法 : 将 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲 酸和缚酸剂投入到合适溶剂中， 在惰性气体保护 下， 升到一定温度， 滴加糠胺， 反应结束后， 用酸 调 PH 值， 析出晶体， 滤出得呋塞米粗。
2、品， 粗品精制 采用有机溶剂和水做混合溶剂， 先调节 PH 值至碱 性， 升温使粗品溶解， 加活性炭脱色， 热过滤， 滤液 用酸调 PH 后， 析出固体， 经过滤、 干燥得呋塞米。 本发明具有原料便宜易得， 转化率高， 副产物少， 产物纯度高， 工艺流程简单， 适合工业化生产的 优点。经 HPLC 分析， 纯度 99.0%， 总收率可达 71.2%。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 CN 105906589 A 2016.08.31 CN 105906589 A 1/1 页 2 1.一种呋赛米的制备方法 , 其特征。
3、在于 ： 将 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸 （式） 和 缚酸剂投入到溶剂中， 充入惰性保护气体， 升温到反应温度， 滴加糠胺 （式） ， 反应 3-6 小 时， 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸 : 糠胺 : 小苏打 （摩尔比） =1:1 4:1 1.5， 反应结束 后， 降温， 用酸调 PH 值， 析出晶体， 滤出得呋塞米粗品， 精制采用有机溶剂和水做混合溶剂， 调节 PH 值升温使粗品溶解， 加活性炭脱色， 滤液用酸调 PH 后析出固体， 经过滤干燥后得呋 塞米 。 2.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 先将 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸 和缚酸。
4、剂投入到溶剂中， 在惰性气体保护下， 升温后再滴加糠醛。 3.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的缚酸剂为碳酸钾、 碳酸钠、 碳 酸氢钠、 吡啶、 咪唑、 三乙胺， 优选碳酸氢钠。 4.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的溶剂为非质子极性溶剂， 包括 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 二甲亚砜、 甲酰胺以及 1,3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮， 优选二甲亚砜。 5.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的惰性气体包括氮气、 氦气和氩 气， 优选氮气。 6.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的反。
5、应温度为 80 -160， 优 选 130。 7.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的反应时间为 3-6 小时， 优选 5 小时。 8.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的溶剂和 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨 基苯甲酸的摩尔比为 1 50:1， 反应物的物料比为 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸 : 糠胺 : 小苏打 （摩尔比） =1:1 4:1 1.5， 优选 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸 : 糠胺 : 小苏打 （摩尔比） =1:3:1.2。 9.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 反应结束后， 调 PH 值所用酸。
6、为盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸， 优选盐酸。 10.如权利要求书 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 精制采用有机溶剂和水做混合溶 剂， 其中有机溶剂为乙醇、 甲醇、 异丙醇、 丙酮易和水互溶的单一溶剂或混合溶剂， 优选乙 醇。 权 利 要 求 书 CN 105906589 A 2 1/2 页 3 一种呋赛米的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种呋塞米的制备方法， 属于制药技术领域。 背景技术 0002 呋塞米， 别名速尿、 速尿灵、 利尿灵、 呋喃苯胺酸、 利尿磺胺、 腹安酸。化学名称 ： 2-(2- 呋喃甲基 ) 氨基 -5-( 磺酰氨基 )-4- 氯苯甲酸。其结构式如下。
7、 （） ： 呋塞米可抑制髓袢升支髓质部和皮质部对 Cl- 和 Na+ 再吸收而起利尿作用。其利尿 作用迅速、 强大， 多用于其他利尿药无效的严重病例。 由于水、 电解质丢失明显等原因， 故不 宜常规使用。药物中毒时可用于加速毒物的排泄。临床上主要用于治疗心脏性水肿、 肾性 水肿、 肝硬化腹水、 功能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿， 并可促使上部尿道结石的排 出。 0003 美国专利 US5739361 报道了 Angelo Signor， Alfredo Guerrato 用 4- 氯 -2- 氟 -5- 氨磺酰基苯甲酸和糠胺反应， 制备呋塞米。但所用原料 4- 氯 -2- 氟 -5- 氨 。
8、磺酰基苯甲酸价格昂贵， 合成成本较高， 不利于工业化生产。 发明内容 0004 发明目的 ： 本发明的目的是提供了一种工艺合理， 生产安全性高， 反应条件温和， 原料便宜易得的 制备呋塞米的制备工艺， 适合工业化生产。 0005 技术方案 ： 为实现本发明的目的技术方案如下 ： a. 将 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸和缚酸剂投入到溶剂中， 在惰性气体保护下， 升到 反应温度， 滴加糠胺， 反应 3-6 小时。2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸 : 糠胺 : 缚酸剂 （摩尔 比） =1:1 4:1 1.5。反应结束后， 降温， 用酸调 PH 值， 析出晶体， 滤出得呋塞米粗品， 精。
9、 制采用有机溶剂和水做混合溶剂， 调节 PH 值至碱性， 升温使溶解， 加活性炭脱色， 热过滤， 滤液用酸调 PH 后， 析出固体， 经过滤干燥得呋塞米。 0006 b. 本发明所提供的呋塞米的反应方程式如下 ： 说 明 书 CN 105906589 A 3 2/2 页 4 技术效果 ： 本方法具有工艺简单， 操作方便， 原料易得， 成本低， 收率高， 适合工业化 生产的特点。 0007 本发明具体实施方式如下 ： 实施例 1. 将二甲亚砜 150ml 加入到反应瓶中， 再将 2,4- 二氯 -5- 磺酰氨基苯甲酸 81g、 碳酸氢 钠 30g 加入， 充入氮气置换三次， 然后升温到反应温度 。
10、130， 开始滴加糠胺 87g， 滴毕后保 温反应 6 小时， 降温至 30， 用 10% 盐酸调节 PH=3-4， 降温至 20， 保持 2 小时， 析出晶体， 滤出得呋塞米粗品， 将粗品投入三口瓶中， 加入乙醇 200ml、 水 200ml， 氢氧化钠 10g， 搅拌 升温至 70溶清后， 加入活性炭 5g， 30 分钟后热过滤， 滤液降至室温， 用 15% 盐酸调 PH 值， 析出固体， 至 PH=3-4, 保持 2 小时， 抽滤， 滤饼经干燥后得呋塞米 70.5g， 经 HPLC 分析， 纯度 99.0%。总收率 71.2%。 0008 实施例 2. 将N,N-二甲基甲酰胺150ml加。
11、入到反应瓶中， 再将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸81g、 碳酸氢钠 30g 加入， 充入氮气置换， 然后升温到反应温度 130， 开始滴加糠胺 87g， 滴毕后 保温反应 5 小时， 降温至 30， 用 10% 盐酸调节 PH=3-4， 降温至 20， 保持 2 小时， 析出晶 体， 滤出得呋塞米粗品， 将粗品投入三口瓶中， 加入乙醇 200ml、 水 200ml， 氢氧化钠 12g， 搅 拌升温至 70溶清后， 加入活性炭 5g， 60 分钟后热过滤， 滤液降至室温， 用 15% 盐酸调 PH 值， 析出固体， 至PH=3-4,保持1小时， 抽滤， 滤饼经干燥后得呋塞米64.2g， 经HPLC分析， 纯 度 99.0%。总收率 64.8%。 说 明 书 CN 105906589 A 4 。