一种同时制备高含量混合生育酚及d--生育酚单体的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201510083885.0	申请日：	20150215
公开号：	CN105985308A	公开日：	20161005
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D311/72	主分类号：	C07D311/72
申请人：	浙江医药股份有限公司新昌制药厂
发明人：	代志凯,赵健,马金萍,许新德,邵斌
地址：	312500 浙江省绍兴市新昌县城关镇环城东路59号
优先权：	CN201510083885A
专利代理机构：	浙江翔隆专利事务所(普通合伙)	代理人：	张建青
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内容摘要

本发明公开了一种同时制备高含量混合生育酚及d-δ-生育酚单体的方法。目前的方法中，有的是用到大量有机溶剂，有的对设备要求过高，有的则收率偏低，不适用于工业化生产。本发明将低含量的混合生育酚浓缩液溶解于乙醇水溶液中，通过阴离子交换树脂吸附，加入乙醇水溶液冲洗树脂不吸附的杂质，然后利用不同浓度的解吸剂梯度解吸，分段收集回收溶剂并分子蒸馏后可获得混合生育酚含量≥90％的第一流出液，d-δ-生育酚单体相对含量≥80％的第二流出液。本发明实现了利用较低含量的原料一次上柱同时分离得到高含量的混合生育酚及d-δ-生育酚单体，提取工艺简单，克服了传统工艺中溶剂回收套用困难，环境污染大、分离效率低等问题。

权利要求书

1.一种同时制备高含量混合生育酚及d-δ-生育酚单体的方法，该方法采用阴离子交换树脂柱进行提纯，包括以下步骤：1)将质量含量为30-70％的混合生育酚与乙醇水溶液于40-60℃条件下充分溶解，然后降温至5-10℃，养晶24h后，过滤滤去乙醇的不溶物；2)将上述冷析过滤后的溶液通入阴离子交换树脂柱吸附，吸附时间在1-8h；3)再用乙醇水溶液冲洗阴离子交换树脂柱，洗去树脂不吸附的甾醇、蜡质及甲酯；4)用低浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第一流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为0.01-0.09mol/L之间；5)用高浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第二流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为0.1-0.3mol/L之间；6)将上述第一流出液和第二流出液通过减压回收溶剂，蒸馏后分别得到高含量的混合生育酚和d-δ-生育酚单体；7)用碱性水溶液冲洗层析柱，使树脂柱上残留的少量杂质解吸出来，再利用去离子水洗涤柱子至中性，最后用乙醇水溶液置换柱子中的水分后，树脂柱可重复利用。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，冲洗溶剂乙醇水溶液的用量为2-4倍柱体积。 3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为0.01-0.05mol/L之间；步骤5)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为0.1-0.2mol/L之间。 4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例为1：20。 5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例为1：10。 6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例为1：6。 7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液中，水的体积百分数为1-5％。 8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液，其质量浓度为3-8％。 9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6)中，所得的第一流出液中，其总生育酚含量≥90％，d-δ-生育酚单体相对含量≤40％；所得的第二流出液中，其总生育酚含量≥90％，d-δ-生育酚单体相对含量≥80％。 10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，混合生育酚与乙醇水溶液的体积比为1：5；步骤2)中，所述的阴离子交换树脂为大孔型或凝胶型强碱性阴离子交换树脂，其粒径选用20-50目、30-40目、60-100目中的一种。

说明书

技术领域

本发明涉及天然维生素E的生产方法，特别是一种高含量混合生育酚及d-δ-生育酚单体的制备方法。

背景技术

维生素E(Vitamin E，简称VE)，又名抗不育维生素，是生育酚和生育三烯酚以及具有d-α-生育酚活性衍生物的总称，广泛存在于动植物脂肪、脏器、植物油料和叶绿植物中。作为提取天然维生素E的原料，植物油脂的脱臭流出物(DD油)是目前工业化提取的天然维生素E的主要来源。由于DD油中组分复杂，且天然维生素E各种同系物之间的结构差异极小，采用传统的分离方法往往只能得到混合生育酚，很难得到高纯度的天然维生素E及其各种同系物单体。而各生育酚同系物单体的生理活性及抗氧化性又是有差别的，各种生育酚同系物单体的生物活性依次为：α-生育酚(活性假设为100)﹥β-生育酚(活性为10-50)﹥γ-生育酚(活性为10)﹥δ-生育酚(活性为1)。抗氧化活性在体内差异不大，但是在体外，特别是在高温下其抗氧化能力依次为：δ-生育酚﹥γ-生育酚﹥β-生育酚﹥α-生育酚，这点恰好与生理功能相反，所以有必要将其分离，开发不同的用途。例如d-α-生育酚由于其生物活性高可以作生命营养品补充剂，而d-δ-生育酚由于其体外抗氧化活性高可以作为天然抗氧化剂使用。

由于脱臭馏出物成分复杂、各成分之间性质比较相似，单独采用一种方法很难从中得到高纯度的天然维生素E及其同系物单体，必须先对原料进行预处理以拉大各组分的性质差异，然后利用各组分物理及化学性质的差异，使用相应的分离提取手段。

专利文献CN101220018A公开了一种采用四区八柱的模拟移动床系统，以正己烷等有机溶剂为流动相，硅胶为固定相的方法模拟维生素E在固定相和流动相间多次反复吸附、分离的方式分离得到维生素E的各种单体。由于此方法在各区间阀门切换时间上不易操作，溶剂的选择和回收上存在一定的困难，且对设备要求高，国内尚未有工业化分离天然维生素E的报道。

专利文献CN102432584A中公开了一种利用反相层析柱从混合生育酚分离制备天然维生素E的方法，该方法虽然可以实现利用较低含量的原料一次上柱分离得到3种天然维生素E的单体，但是该方法使用了成本高的反相层析硅胶，载样量低，分离成本高，且使用多种毒性较大的有机溶剂，溶剂回收套用复杂，工业化前景较低。

专利文献CN101445498A中提到一种生育酚同系物的分离方法，该方法是以经过树脂提纯的天然维生素E为原料，采用离子交换置换色谱操作分离生育酚同系物，该方法需要利用两次离子交换树脂分离，分离效率低，且所得的d-β+γ-生育酚及d-δ-生育酚单体的纯度较低，且分离不完全。

专利文献CN103012352A中公开了一种混合生育酚的分离提纯方法，该方法是以较低含量的混合生育酚经过一次离子交换树脂分离同时得到较高含量的d-β+γ-生育酚单体及d-δ-生育酚单体，但是该方法采用多种(大于等于3种)有机溶剂，溶剂单耗大，回收套用复杂，不具有工业化的可行性。

专利文献US2005131240A1中公开了一种利用离子交换树脂分离生育酚同系物尤其是d-γ与δ生育酚单体的方法，但是该方法是以高含量的混合生育酚(含量90％左右)为起始原料，且用到两种有机溶剂溶解，溶剂耗量大，回收套用复杂，分离成本高，而且该方法对原料含量要求严格，使该方法应用受到一定的限制。

专利文献US6867308B2中也公开了一种利用离子交换树脂及硅胶柱色谱分离生育酚同系物中d-γ-生育酚单体的方法，与专利文献US2005131240A1类似，其也需要高含量的混合生育酚(含量90％左右)作为起始原料，离子交换树脂与硅胶柱色谱中均需要用到两种有机溶剂，溶解耗量大，d-γ-生育酚单体回收率低，分离成本高。

从上可以看到，目前关于天然维生素E中分离提纯得到的高纯度混合生育酚及生育酚同系物单体的专利文献较多，这些方法各有其有利的方面，但也存在许多缺陷，有的是用到大量有机溶剂，有的对设备要求过高，有的则收率偏低，不适用于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种操作简便、成本低、易于工业化生产且同时制备高含量混合生育酚及d-δ-生育酚单体的方法。

为此，本发明采用以下技术方案实现：一种同时制备高含量混合生育酚及d-δ-生育酚单体的方法，该方法采用阴离子交换树脂柱进行提纯，包括以下步骤：

1)将质量含量为30-70％的混合生育酚与乙醇水溶液于40-60℃条件下充分溶解，然后降温至5-10℃，养晶24h后，过滤滤去乙醇的不溶物；

2)将上述冷析过滤后的溶液通入阴离子交换树脂柱吸附，吸附时间在1-8h；

3)再用乙醇水溶液冲洗阴离子交换树脂柱，洗去树脂不吸附的甾醇、蜡质及甲酯；

4)用低浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第一流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为0.01-0.09mol/L之间；

5)用高浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第二流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为0.1-0.3mol/L之间；

6)将上述第一流出液和第二流出液通过减压回收溶剂，蒸馏后分别得到高含量的混合生育酚和d-δ-生育酚单体；

7)用碱性水溶液冲洗层析柱，使树脂柱上残留的少量杂质解吸出来，再利用去离子水洗涤柱子至中性，最后用乙醇水溶液置换柱子中的水分，使树脂柱可重复利用。

本发明能够实现利用较低含量的原料一次上柱同时分离得到高含量的混合生育酚及d-δ-生育酚单体，提取工艺简单，克服了传统工艺中溶剂回收套用困难，环境污染大、分离效率低等问题，降低不生产成本，易于大规模工业化生产。

进一步，步骤3)中，冲洗溶剂乙醇水溶液的用量优选为2-4倍柱体积。在本发明步骤3)中，乙醇水溶液冲洗树脂主要目的是洗去阴离子交换树脂不吸附的杂质，如甾醇、蜡质及甲酯等组份，该步骤洗涤很关键，洗涤量太少容易导致杂质洗涤不充分，影响分离效果。而洗涤量太大生育酚又容易穿透，影响收率，所以本发明优选冲洗溶剂量为2-4倍的柱体积。

进一步，步骤4)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度优选为0.01-0.05mol/L之间；步骤5)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度优选为0.1-0.2mol/L之间。

在本发明步骤4)中，通过控制二氧化碳在乙醇中的溶解度而选择性解吸混合生育酚，由于生育酚的四种单体在树脂上的吸附能力由大到小依次为δ＞γ和β＞α，所以解吸时d-α-生育酚优先被解吸，之后是γ和β，最后是δ-生育酚。理论上如果载样量合适，柱效高则可以利用生育酚上述性质分离出d-α-生育酚、γ、β-生育酚、δ-生育酚3种单体。而实际则要考虑成本、单耗及收率等综合因素，往往并不能完全分离出以上几种单体。所以本发明步骤4)中用低浓度的二氧化碳乙醇溶液解吸树脂柱，绝大部分d-α-生育酚、γ、β-生育酚及少量δ-生育酚被解吸，收集这部分流出液后浓缩蒸馏后得到高含量的混合生育酚，其中混合生育酚纯度≥90％，d-δ-生育酚单体相对含量≤40％，所述二氧化碳的浓度优选控制在0.01-0.05mol/L。

在本发明步骤5)中，再利用高浓度二氧化碳解吸剩余的d-δ-生育酚组分及少量α、γ、β-生育酚，收集这部分流出液浓缩蒸馏后得到高含量的d-δ-生育酚单体，其中总生育酚含量≥90％，d-δ-生育酚相对含量≥80％，所述的二氧化碳浓度优选控制在0.1-0.2mol/L。

进一步，步骤2)中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例为1：20。

进一步，步骤2)中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例优选为1：10。

进一步，步骤2)中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例最优选为1：6。

进一步，所述的乙醇水溶液中，水的体积百分数优选为1-5％。

进一步，所述的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液，其质量浓度优选为3-8％。

进一步，步骤6)中，所得的第一流出液中，其总生育酚含量≥90％，d-δ-生育酚单体相对含量≤40％；所得的第二流出液中，其总生育酚含量≥90％，d-δ-生育酚单体相对含量≥80％。

进一步，步骤1)中，混合生育酚与乙醇水溶液的体积比优选为1：5；步骤2)中，所述的阴离子交换树脂优选为大孔型或凝胶型强碱性阴离子交换树脂，其粒径选用20-50目、30-40目、60-100目中的一种。

本发明具有以下有益效果：

1.采用阴离子交换树脂吸附法进行分离提纯，提取工艺的步骤简单，一次上柱即可分离得到高含量的混合生育酚及d-δ-生育酚单体，提取得到的混合生育酚和d-δ-生育酚单体品质好、无固形物，所得混合生育酚及d-δ-单体总含量在均90％以上，且d-δ-生育酚单体相对含量也可达80％以上，混合生育酚总收率高达90％以上。

2.本发明只使用一种有机溶剂，95-99％乙醇，溶剂回收套用方便，而且，解吸剂二氧化碳为气体，安全环保，对环境无污染。

3.采用本发明的工艺条件，对原料要求低，混合生育酚可以来自如大豆油、菜籽油、花生油、葵花籽油等油脂的脱臭流出物为原料，经过酯化醇解、冷析、结晶、蒸馏等过程得到质量含量为30-70％的混合生育酚。

这些都赋予了本发明是一种很经济、易于大规模工业化生产的方法。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不局限于这些实施例。

本发明使用的阴离子交换树脂柱可在市场上购得，如安徽三星树脂科技有限公司HZ202凝胶型强碱性阴离子交换树脂，三菱化学PA306S大孔型强碱性阴离子交换树脂，西安蓝晓科技LS202大孔型强碱性阴离子交换树脂，陶氏化学FPA40Cl凝胶型强碱性阴离子交换树脂等。

树脂转型处理：先将树脂在去离子水中充分溶胀，然后装入层析柱中。用4％氢氧化钠冲洗3BV柱体积，用去离子水冲洗至中性；再用4％盐酸冲洗3BV柱体积，水洗至中性；再用4％氢氧化钠冲洗3BV柱体积，用水冲洗至中性；最后用95％乙醇置换树脂层中的水分，至流出液不呈白色浑浊后待用。

实施例1

将100g含40.5％的混合生育酚浓缩液加入到500ml 95％乙醇中，冷析过滤后，常温下上树脂吸附柱(φ50mm*600mm)，内装填强碱性离子树脂，型号PA306S，粒径60-100目，树脂经过转型处理，树脂层高度300mm，树脂柱体积(BV)约为0.6L。上样吸附完毕后，用1.5L(2.5BV)95％乙醇冲洗树脂未吸附的洗杂，再用2.4L 0.01-0.05mol/L的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第一流出液，回收溶剂并蒸馏后得到34.5g混合生育酚，其中总生育酚含量93.5％，d-δ-生育酚单体相对含量28.3％。然后再用1.2L 0.15-0.2mol/L的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第二流出液，回收溶剂后得到6.4g d-δ-生育酚单体，其中总生育酚含量91.3％，d-δ-生育酚单体相对含量89.6％，总生育酚收率94.1％。

实施例2

将100g含60.3％的混合生育酚浓缩液加入到500ml 95％乙醇中，冷析过滤后，常温下上树脂吸附柱(φ50mm*600mm)，内装填强碱性离子交换树脂，型号FPA40Cl，粒径30-40目，树脂经过转型处理，树脂层高度400mm，树脂柱体积(BV)约为0.8L。上样吸附完毕后，3BV 95％乙醇冲洗树脂未吸附的洗杂，再用4BV 0.02-0.05mol/L的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第一流出液，回收溶剂并蒸馏后得到52.8g混合生育酚，其中总生育酚90.4％，d-δ-生育酚单体相对含量21.2％。然后再用2BV 0.15-0.2mol/L的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第二流出液，回收溶剂后得到7.4g d-δ-生育酚单体，其中总生育酚含量92.6％，d-δ- 生育酚单体相对含量85.9％，总生育酚收率90.6％。

实施例3-6

实施例3-6为分别按实施例1中的步骤通过离子交换柱分离混合生育酚及单体，其结果见下表1：

以上发明的实施例中的技术方案进行清查、完整地描述，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性前提下所获得的所有其它实施例。

资源描述

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510083885.0 (22)申请日 2015.02.15 C07D 311/72(2006.01) (71)申请人浙江医药股份有限公司新昌制药厂地址 312500 浙江省绍兴市新昌县城关镇环城东路 59 号 (72)发明人代志凯赵健马金萍许新德邵斌 (74)专利代理机构浙江翔隆专利事务所 ( 普通合伙 ) 33206 代理人张建青 (54) 发明名称一种同时制备高含量混合生育酚及 d- 生育酚单体的方法 (57) 摘要本发明公开了一种同时制备高含量混合生育酚及 d- 生育酚单体的方法。目前的方法中，。

2、有的是用到大量有机溶剂，有的对设备要求过高，有的则收率偏低，不适用于工业化生产。本发明将低含量的混合生育酚浓缩液溶解于乙醇水溶液中，通过阴离子交换树脂吸附，加入乙醇水溶液冲洗树脂不吸附的杂质，然后利用不同浓度的解吸剂梯度解吸，分段收集回收溶剂并分子蒸馏后可获得混合生育酚含量 90的第一流出液， d- 生育酚单体相对含量 80的第二流出液。本发明实现了利用较低含量的原料一次上柱同时分离得到高含量的混合生育酚及 d- 生育酚单体，提取工艺简单，克服了传统工艺中溶剂回收套用困难，环境污染大、分离效率低等问题。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国。

3、家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书6页 CN 105985308 A 2016.10.05 CN 105985308 A 1/1 页 2 1.一种同时制备高含量混合生育酚及 d- 生育酚单体的方法，该方法采用阴离子交换树脂柱进行提纯，包括以下步骤： 1) 将质量含量为 30-70的混合生育酚与乙醇水溶液于 40-60条件下充分溶解，然后降温至 5-10，养晶 24h 后，过滤滤去乙醇的不溶物； 2) 将上述冷析过滤后的溶液通入阴离子交换树脂柱吸附，吸附时间在 1-8h ； 3) 再用乙醇水溶液冲洗阴离子交换树脂柱，洗去树脂不吸附的甾醇、蜡质及甲酯。

4、； 4) 用低浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第一流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为 0.01-0.09mol/L 之间； 5) 用高浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第二流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为 0.1-0.3mol/L 之间； 6) 将上述第一流出液和第二流出液通过减压回收溶剂，蒸馏后分别得到高含量的混合生育酚和 d- 生育酚单体； 7) 用碱性水溶液冲洗层析柱，使树脂柱上残留的少量杂质解吸出来，再利用去离子水洗涤柱子至中性，最后用乙醇水溶液置换柱子中的水分后，树脂柱可重复利用。

5、。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，冲洗溶剂乙醇水溶液的用量为 2-4 倍柱体积。 3.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，步骤 4) 中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为 0.01-0.05mol/L 之间；步骤 5) 中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为 0.1-0.2mol/ L 之间。 4.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，步骤 2) 中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例为 1 ： 20。 5.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，步骤 2) 中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例。

6、为 1 ： 10。 6.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，步骤 2) 中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例为 1 ： 6。 7.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液中，水的体积百分数为 1-5。 8.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液，其质量浓度为 3-8。 9.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，步骤 6) 中，所得的第一流出液中，其总生育酚含量 90， d- 生育酚单体相对含量 40；所得的第二流出液中，其总生育酚含量 90， d- 生育酚单体相。

7、对含量 80。 10.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，步骤 1) 中，混合生育酚与乙醇水溶液的体积比为 1 ： 5 ；步骤 2) 中，所述的阴离子交换树脂为大孔型或凝胶型强碱性阴离子交换树脂，其粒径选用 20-50 目、 30-40 目、 60-100 目中的一种。权利要求书 CN 105985308 A 2 1/6 页 3 一种同时制备高含量混合生育酚及 d- 生育酚单体的方法技术领域 0001 本发明涉及天然维生素 E 的生产方法，特别是一种高含量混合生育酚及 d- 生育酚单体的制备方法。背景技术 0002 维生素 E(Vitamin E，简。

8、称 VE)，又名抗不育维生素，是生育酚和生育三烯酚以及具有 d- 生育酚活性衍生物的总称，广泛存在于动植物脂肪、脏器、植物油料和叶绿植物中。作为提取天然维生素 E 的原料，植物油脂的脱臭流出物 (DD 油 ) 是目前工业化提取的天然维生素 E 的主要来源。由于 DD 油中组分复杂，且天然维生素 E 各种同系物之间的结构差异极小，采用传统的分离方法往往只能得到混合生育酚，很难得到高纯度的天然维生素 E 及其各种同系物单体。而各生育酚同系物单体的生理活性及抗氧化性又是有差别的，各种生育酚同系物单体的生物活性依次为： - 生育酚 ( 活性假设为 100) - 生育酚。

9、( 活性为10-50)-生育酚(活性为10)-生育酚(活性为1)。抗氧化活性在体内差异不大，但是在体外，特别是在高温下其抗氧化能力依次为： - 生育酚 - 生育酚 - 生育酚 - 生育酚，这点恰好与生理功能相反，所以有必要将其分离，开发不同的用途。例如 d- 生育酚由于其生物活性高可以作生命营养品补充剂，而 d- 生育酚由于其体外抗氧化活性高可以作为天然抗氧化剂使用。 0003 由于脱臭馏出物成分复杂、各成分之间性质比较相似，单独采用一种方法很难从中得到高纯度的天然维生素 E 及其同系物单体，必须先对原料进行预处理以拉大各组分的性质差异，然后利用各组分物理。

10、及化学性质的差异，使用相应的分离提取手段。 0004 专利文献 CN101220018A 公开了一种采用四区八柱的模拟移动床系统，以正己烷等有机溶剂为流动相，硅胶为固定相的方法模拟维生素 E 在固定相和流动相间多次反复吸附、分离的方式分离得到维生素 E 的各种单体。由于此方法在各区间阀门切换时间上不易操作，溶剂的选择和回收上存在一定的困难，且对设备要求高，国内尚未有工业化分离天然维生素 E 的报道。 0005 专利文献 CN102432584A 中公开了一种利用反相层析柱从混合生育酚分离制备天然维生素 E 的方法，该方法虽然可以实现利用较低含量的原料一次上柱分离得到。

11、3 种天然维生素 E 的单体，但是该方法使用了成本高的反相层析硅胶，载样量低，分离成本高，且使用多种毒性较大的有机溶剂，溶剂回收套用复杂，工业化前景较低。 0006 专利文献 CN101445498A 中提到一种生育酚同系物的分离方法，该方法是以经过树脂提纯的天然维生素 E 为原料，采用离子交换置换色谱操作分离生育酚同系物，该方法需要利用两次离子交换树脂分离，分离效率低，且所得的 d-+- 生育酚及 d- 生育酚单体的纯度较低，且分离不完全。 0007 专利文献 CN103012352A 中公开了一种混合生育酚的分离提纯方法，该方法是以较低含量的混合生育酚。

12、经过一次离子交换树脂分离同时得到较高含量的 d-+- 生育酚说明书 CN 105985308 A 3 2/6 页 4 单体及 d- 生育酚单体，但是该方法采用多种 ( 大于等于 3 种 ) 有机溶剂，溶剂单耗大，回收套用复杂，不具有工业化的可行性。 0008 专利文献 US2005131240A1 中公开了一种利用离子交换树脂分离生育酚同系物尤其是d-与生育酚单体的方法，但是该方法是以高含量的混合生育酚(含量90左右) 为起始原料，且用到两种有机溶剂溶解，溶剂耗量大，回收套用复杂，分离成本高，而且该方法对原料含量要求严格，使该方法应用受到一定的限制。 0009 。

13、专利文献 US6867308B2 中也公开了一种利用离子交换树脂及硅胶柱色谱分离生育酚同系物中 d- 生育酚单体的方法，与专利文献 US2005131240A1 类似，其也需要高含量的混合生育酚 ( 含量 90左右 ) 作为起始原料，离子交换树脂与硅胶柱色谱中均需要用到两种有机溶剂，溶解耗量大， d- 生育酚单体回收率低，分离成本高。 0010 从上可以看到，目前关于天然维生素 E 中分离提纯得到的高纯度混合生育酚及生育酚同系物单体的专利文献较多，这些方法各有其有利的方面，但也存在许多缺陷，有的是用到大量有机溶剂，有的对设备要求过高，有的则收率偏低，不适用于工。

14、业化生产。发明内容 0011 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种操作简便、成本低、易于工业化生产且同时制备高含量混合生育酚及 d- 生育酚单体的方法。 0012 为此，本发明采用以下技术方案实现：一种同时制备高含量混合生育酚及 d- 生育酚单体的方法，该方法采用阴离子交换树脂柱进行提纯，包括以下步骤： 0013 1) 将质量含量为 30-70的混合生育酚与乙醇水溶液于 40-60条件下充分溶解，然后降温至 5-10，养晶 24h 后，过滤滤去乙醇的不溶物； 0014 2) 将上述冷析过滤后的溶液通入阴离子交换树脂柱吸附，吸附时间在。

15、1-8h ； 0015 3) 再用乙醇水溶液冲洗阴离子交换树脂柱，洗去树脂不吸附的甾醇、蜡质及甲酯； 0016 4) 用低浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第一流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为 0.01-0.09mol/L 之间； 0017 5) 用高浓度的二氧化碳乙醇水溶液对阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集得到第二流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度为 0.1-0.3mol/L 之间； 0018 6) 将上述第一流出液和第二流出液通过减压回收溶剂，蒸馏后分别得到高含量的混合生育酚和 d- 生育酚单体； 0019 7) 用碱性。

16、水溶液冲洗层析柱，使树脂柱上残留的少量杂质解吸出来，再利用去离子水洗涤柱子至中性，最后用乙醇水溶液置换柱子中的水分，使树脂柱可重复利用。 0020 本发明能够实现利用较低含量的原料一次上柱同时分离得到高含量的混合生育酚及 d- 生育酚单体，提取工艺简单，克服了传统工艺中溶剂回收套用困难，环境污染大、分离效率低等问题，降低不生产成本，易于大规模工业化生产。 0021 进一步，步骤 3) 中，冲洗溶剂乙醇水溶液的用量优选为 2-4 倍柱体积。在本发明步骤 3) 中，乙醇水溶液冲洗树脂主要目的是洗去阴离子交换树脂不吸附的杂质，如甾醇、蜡质及甲酯等组份，该步骤洗。

17、涤很关键，洗涤量太少容易导致杂质洗涤不充分，影响分离效果。而洗涤量太大生育酚又容易穿透，影响收率，所以本发明优选冲洗溶剂量为 2-4 倍的柱说明书 CN 105985308 A 4 3/6 页 5 体积。 0022 进一步，步骤 4) 中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度优选为 0.01-0.05mol/L 之间；步骤 5) 中，二氧化碳在乙醇水溶液中的浓度优选为 0.1-0.2mol/L 之间。 0023 在本发明步骤 4) 中，通过控制二氧化碳在乙醇中的溶解度而选择性解吸混合生育酚，由于生育酚的四种单体在树脂上的吸附能力由大到小依次为和，所以解吸时d-。

18、生育酚优先被解吸，之后是和，最后是-生育酚。理论上如果载样量合适，柱效高则可以利用生育酚上述性质分离出 d- 生育酚、、 - 生育酚、 - 生育酚 3 种单体。而实际则要考虑成本、单耗及收率等综合因素，往往并不能完全分离出以上几种单体。所以本发明步骤 4) 中用低浓度的二氧化碳乙醇溶液解吸树脂柱，绝大部分 d- 生育酚、、 - 生育酚及少量 - 生育酚被解吸，收集这部分流出液后浓缩蒸馏后得到高含量的混合生育酚，其中混合生育酚纯度 90， d- 生育酚单体相对含量 40，所述二氧化碳的浓度优选控制在 0.01-0.05mol/L。 0024 在本发明步骤 5) 。

19、中，再利用高浓度二氧化碳解吸剩余的 d- 生育酚组分及少量、、 - 生育酚，收集这部分流出液浓缩蒸馏后得到高含量的 d- 生育酚单体，其中总生育酚含量 90， d- 生育酚相对含量 80，所述的二氧化碳浓度优选控制在 0.1-0.2mol/L。 0025 进一步，步骤 2) 中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例为 1 ： 20。 0026 进一步，步骤 2) 中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例优选为 1 ： 10。 0027 进一步，步骤 2) 中，阴离子交换树脂柱层析中，填料直径与填料高度的比例最优选为 1 ： 6。 0。

20、028 进一步，所述的乙醇水溶液中，水的体积百分数优选为 1-5。 0029 进一步，所述的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液，其质量浓度优选为 3-8。 0030 进一步，步骤 6) 中，所得的第一流出液中，其总生育酚含量 90， d- 生育酚单体相对含量 40；所得的第二流出液中，其总生育酚含量 90， d- 生育酚单体相对含量 80。 0031 进一步，步骤 1) 中，混合生育酚与乙醇水溶液的体积比优选为 1 ： 5 ；步骤 2) 中，所述的阴离子交换树脂优选为大孔型或凝胶型强碱性阴离子交换树脂，其粒径选用 20-50 目、 30-40 目、 60。

21、-100 目中的一种。 0032 本发明具有以下有益效果： 0033 1. 采用阴离子交换树脂吸附法进行分离提纯，提取工艺的步骤简单，一次上柱即可分离得到高含量的混合生育酚及 d- 生育酚单体，提取得到的混合生育酚和 d- 生育酚单体品质好、无固形物，所得混合生育酚及 d- 单体总含量在均 90以上，且 d- 生育酚单体相对含量也可达 80以上，混合生育酚总收率高达 90以上。 0034 2. 本发明只使用一种有机溶剂， 95-99乙醇，溶剂回收套用方便，而且，解吸剂二氧化碳为气体，安全环保，对环境无污染。 0035 3. 采用本发明的工艺条件，对原料要求低，。

22、混合生育酚可以来自如大豆油、菜籽说明书 CN 105985308 A 5 4/6 页 6 油、花生油、葵花籽油等油脂的脱臭流出物为原料，经过酯化醇解、冷析、结晶、蒸馏等过程得到质量含量为 30-70的混合生育酚。 0036 这些都赋予了本发明是一种很经济、易于大规模工业化生产的方法。具体实施方式 0037 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不局限于这些实施例。 0038 本发明使用的阴离子交换树脂柱可在市场上购得，如安徽三星树脂科技有限公司 HZ202 凝胶型强碱性阴离子交换树脂，三菱化学 PA306S 大孔型强碱性阴离子交换树脂，西安蓝晓科。

23、技 LS202 大孔型强碱性阴离子交换树脂，陶氏化学 FPA40Cl 凝胶型强碱性阴离子交换树脂等。 0039 树脂转型处理：先将树脂在去离子水中充分溶胀，然后装入层析柱中。用 4氢氧化钠冲洗 3BV 柱体积，用去离子水冲洗至中性；再用 4盐酸冲洗 3BV 柱体积，水洗至中性；再用 4氢氧化钠冲洗 3BV 柱体积，用水冲洗至中性；最后用 95乙醇置换树脂层中的水分，至流出液不呈白色浑浊后待用。 0040 实施例 1 0041 将 100g 含 40.5的混合生育酚浓缩液加入到 500ml 95乙醇中，冷析过滤后，常温下上树脂吸附柱 (50mm*600mm)。

24、，内装填强碱性离子树脂，型号 PA306S，粒径 60-100 目，树脂经过转型处理，树脂层高度 300mm，树脂柱体积 (BV) 约为 0.6L。上样吸附完毕后，用 1.5L(2.5BV)95乙醇冲洗树脂未吸附的洗杂，再用 2.4L 0.01-0.05mol/L 的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第一流出液，回收溶剂并蒸馏后得到 34.5g 混合生育酚，其中总生育酚含量 93.5， d- 生育酚单体相对含量 28.3。然后再用 1.2L 0.15-0.2mol/L 的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第二流出液，回收溶剂后得到6.4g d-生育酚单体，其中总生育酚含量。

25、91.3， d- 生育酚单体相对含量 89.6，总生育酚收率 94.1。 0042 实施例 2 0043 将 100g 含 60.3的混合生育酚浓缩液加入到 500ml 95乙醇中，冷析过滤后，常温下上树脂吸附柱 (50mm*600mm)，内装填强碱性离子交换树脂，型号 FPA40Cl，粒径 30-40目，树脂经过转型处理，树脂层高度400mm，树脂柱体积(BV)约为0.8L。上样吸附完毕后， 3BV 95乙醇冲洗树脂未吸附的洗杂，再用 4BV 0.02-0.05mol/L 的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第一流出液，回收溶剂并蒸馏后得到 52.8g 混合生育酚，其。

26、中总生育酚 90.4， d- 生育酚单体相对含量 21.2。然后再用 2BV 0.15-0.2mol/L 的二氧化碳乙醇溶液解吸，收集第二流出液，回收溶剂后得到 7.4g d- 生育酚单体，其中总生育酚含量 92.6， d- 生育酚单体相对含量 85.9，总生育酚收率 90.6。 0044 实施例 3-6 0045 实施例 3-6 为分别按实施例 1 中的步骤通过离子交换柱分离混合生育酚及单体，其结果见下表 1 ： 0046 说明书 CN 105985308 A 6 5/6 页 7 0047 以上发明的实施例中的技术方案进行清查、完整地描述，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人说明书 CN 105985308 A 7 6/6 页 8 员在没有做出创造性前提下所获得的所有其它实施例。说明书 CN 105985308 A 8 。

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