《一种门冬氨酸鸟氨酸晶型IV及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种门冬氨酸鸟氨酸晶型IV及其制备方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510071457.6 (22)申请日 2015.02.11 C07C 229/26(2006.01) C07C 229/24(2006.01) C07C 227/18(2006.01) A61K 31/205(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/20(2006.01) (71)申请人 上海美悦生物科技发展有限公司 地址 201206 上海市浦东新区申江路 3333 号 1 幢 A 座 5 楼 申请人 武汉启瑞药业有限公司 武汉中有药业有限公司 (72)发明人 朱亮 李先朝 沙作良 张海红 刘勇 。
2、潘新 王朝东 (54) 发明名称 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种门冬氨酸鸟氨酸新晶型 IV， 其特征在于 ： 所述晶型的粉末 X- 衍射图谱中， 衍 射 角 度 2 为 ： 13.7800.2、 15.4590.2、 16.6400.2、 19.5380.2、 20.7400.2 度处有 特征峰。 此外， 本发明还公开了该新晶型的制备方 法和药物组合物。本发明所描述的门冬氨酸鸟氨 酸新晶型 IV 具有理化性质优异、 稳定性好、 更适 于工业化规模制备等优点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要。
3、求书1页 说明书4页 附图3页 CN 105985252 A 2016.10.05 CN 105985252 A 1/1 页 2 1.一种门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV， 其特征在于 ： 所述晶型的粉末 X- 衍射图谱中， 衍射角 度 2 为 ： 13.7800.2、 15.4590.2、 16.6400.2、 19.5380.2、 20.7400.2 度处有特 征峰。 2.根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV， 其特征在于 ： 所述晶型的粉末X-衍 射图谱中， 衍射角度 2 为 ： 13.780、 15.459、 16.640、 19.538、 20.740 度处有特征峰。 3.根据权利要求。
4、1所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV， 其特征在于 ： 所述晶型的粉末X-衍 射图谱中， 其特征峰如下 ： 2 角 () 实测值d () 实测值强度 (%) 13.7806.383610.7 15.4595.727014.0 16.6405.323640.5 19.5384.5531100.0 20.7404.291415.9 。 4.根据权利要求 1 所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV， 其特征在于 ： 所述晶型的粉末红 外光谱显示的特征吸收如下 ： 3423cm-1、 3052cm-1、 2123cm-1、 1643cm-1、 1451cm-1、 1367cm-1、 1326cm-1、 1234cm。
5、-1、 1154cm-1、 1496cm-1。 5. 根据权利要求 1 所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV， 其特征在于 ： 其粉末 X- 射线衍射 图谱如说明书附图 1 所示。 6. 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的制备方法， 其特征在于 : 采用溶析结晶方式获得。 7.根据权利要求 6 所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的制备方法， 包括如下步骤 ： （1） 将门冬氨酸鸟氨酸溶入水中 ； （2） 将步骤 （1） 中的水溶液和溶析剂加热 ； （3） 将步骤 （2） 中的水溶液加入到步骤 （2） 中的溶析剂中 ； （5） 过滤收集步骤 （3） 中固体， 并干燥。 8. 根据权利要求 7 所述的门冬氨。
6、酸鸟氨酸晶型 IV 的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （1） 中所述的门冬氨酸鸟氨酸水溶液的浓度为 0.11.5 mol/L。 9.根据权利要求 7 所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中所述的溶析剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 异丙醇。 10.根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中所述的加热温度为 40oC65oC。 11.根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中所述的水溶液与溶析剂的体积比为 1:61:12。 12.一种药物组合物， 其特征在于 ： 包含作。
7、为活性成分的权利要求 1-5 中任一权利要求 所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 和药学上可接受载体。 13.权利要求 1-5 中任一权利要求所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 在制备治疗肝性脑 病、 慢性乙型肝炎药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 105985252 A 2 1/4 页 3 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 更具体地说， 是涉及门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 及其制备 方法， 含有它的药物组合物及其在制备治疗肝性脑病、 慢性乙型肝炎药物中的应用。 背景技术 0002 门冬氨酸鸟氨酸最先于 20 世纪 70 年代在德国用于临床， 1。
8、991 年收载德国药典， 并被美国 FDA 批准用于治疗肝性脑病。门冬氨酸鸟氨酸有两种剂型， 即门冬氨酸鸟氨酸颗 粒剂 (Ornithine Aspartate Granules) 和门冬氨酸鸟氨酸注射剂 (Ornithine Aspartate for Injection)。本品化学名称为 (S)-2， 5- 二氨基戊酸 (s)-2- 氨基丁二酸盐， 即 L- 天 门冬氨酸和 L- 鸟氨酸的盐。分子式 ： C9H19N3O6。分子量 ： 265.27。其结构式如式 I 为 ： 式 I。 0003 随着临床应用经验的积累， 逐步发现了门冬氨酸鸟氨酸在肝病相关治疗中更广泛 的应用。临床应用于治疗。
9、肝性脑病一种终末期肝病的严重并发症之一 ； 治疗慢性乙型肝 炎 ； 肝癌病人术中及术后的治疗， 对肝性脑病尤其有效。 0004 英国专利GB965637公开了将L-鸟氨酸盐酸盐溶解于水， 通过 “Amberlite” IR-120 阳离子交换树脂 （铵盐型） 吸附洗脱， 再用氨水解离， 蒸馏除去氨， 得到游离鸟氨酸， 与 L- 天 门冬氨酸在水溶液中， 通过加入甲醇析晶 ； 方法二是梯度结晶法， 采用消旋的游离 DL- 鸟氨 酸与L-天门冬氨酸先在水中溶解， 加入甲醇析出D-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐。 过滤后的母 液继续加入甲醇， 则析出了 L- 鸟氨酸 -L- 天门冬氨酸盐 （晶型 I） 。。
10、方法一采用了离子交换 树脂， 操作复杂 ； 方法二梯度结晶法不容易控制， 得到的产品品质较差， 且成盐析分收率低。 0005 Kim, Y 等人采用溶析结晶方式， 用无水甲醇作为溶析剂， 获得了门冬氨酸鸟氨酸 半水化物 （晶型 II） 。采用常规加料方式时， 当结晶温度低于 50， 将无水甲醇滴加到门冬 氨酸鸟氨酸料液中可以获得纯的门冬氨酸鸟氨酸半水化合物 ； 采用反滴加方式， 将门冬氨 酸鸟氨酸水溶液以流加速率 4 ml/min 加入到无水甲醇中， 结晶温度低于 30可以析出门 冬氨酸鸟氨酸半水化合物。 0006 中国专利 CN102516106 公开了一种门冬氨酸鸟氨酸一水化合物 （晶型 。
11、III） 的制 备方法 ： 将门冬氨酸鸟氨酸固体加入到 7-9 倍 （重量 - 体积比） 异丙醇 ： 二氧六环 ： 水 =6-4 ： 3-1 ： 3-1 的混合液中， 并将溶液加热至 80 -85。然后再向溶液加入质量为门冬氨酸鸟 说 明 书 CN 105985252 A 3 2/4 页 4 氨酸0.1%-0.3%的醇酸铵， 趁热过滤， 自然冷却至室温， 再保温5-7小时， 析出结晶， 过滤， 干 燥后得到一水化合物晶体 （晶型 III） 。 0007 对于药物的多晶型而言， 不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性， 包括熔 点、 化学稳定性、 表观溶解度、 溶解速率、 光学和机械性质、 蒸。
12、汽压和密度。这些性质可以直 接影响原料药和制剂的处理或生产， 并且会影响制剂的稳定性、 溶解度和生物利用度。因 此， 药物的多晶型对于药物制剂的质量、 安全性和有效性具有重要的意义。 对于门冬氨酸鸟 氨酸而言， 本领域存在着这样的需求 ： 适合工业化规模生产、 理化性能优异的新多晶型。 发明内容 0008 本发明的一个目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV。 0009 本发明的另一个目的是提供门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的制备方法。 0010 本发明还有一个目的是提供门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 作为有效成分， 以及含有一 种或多种药学上可接受的载体的药用组合物， 及其在制备治疗肝性脑病、 慢性乙型。
13、肝炎药 物中的应用。 0011 现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。 0012 本发明的门冬氨酸鸟氨酸具有下述结构式 ： 。 0013 门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 具有以下特征 ： 用 D/max-3A 型 X- 射线衍射仪测定， 测定条件 ： Cu/K1线 （ 1=1.54056） 单色辐射， 40 kV， 40 mA 激发， 其图谱具有下列衍射角 (2)， 晶面间距 (d 值 ) 和强度 (%)， 2 的误差 为 0.2（参见附图 1） 。 说 明 书 CN 105985252 A 4 3/4 页 5 0014 门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV， 用溴化钾 （KBr） 压片， 测得的红外光谱具。
14、有如下的特 征 吸 收 峰 ： 3423cm-1、 3052cm-1、 2123cm-1、 1643cm-1、 1451cm-1、 1367cm-1、 1326cm-1、 1234cm-1、 1154cm-1、 1496cm-1（参见附图 2） 。 0015 热重分析 （TG） 显示门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 中不含结晶水 （参见附图 3） 。 0016 差示扫描量热法 （DSC） 显示门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 其扫描图在 203处有一个吸 热峰 （参见附图 4） 。 0017 门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 放置 22 天、 27 天 X- 粉末衍射 XRPD 图显示其稳定性良好 （参见附图 5） 。
15、。 0018 本发明中门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 是采用溶析结晶方式获得的， 包括如下步骤 ： （1） 将门冬氨酸鸟氨酸溶入水中 ； （2） 将步骤 （1） 中的水溶液和溶析剂加热 ； （3） 将步骤 （2） 中的水溶液加入到步骤 （2） 中的溶析剂中 ； （4） 搅拌下析出固体 ； （5） 过滤收集固体， 并干燥。 0019 其中， 溶析剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 异丙醇。 0020 作为优先的实施方式， 步骤 （1） 中门冬氨酸鸟氨酸的浓度为 0.5 mol/L ； 步骤 （2） 中溶析剂为甲醇， 加热的温度为 40oC 至 65oC， 水溶液与溶析剂的体积比为 1:9。 0021 具体操作。
16、过程为 ： 首先， 配制0.5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液， 同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以 及溶析剂甲醇加热至 40oC 至 80oC， 控制溶液和溶析剂的体积比为 1 ： 9， 然后用反滴加的方 式将门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌， 待析出固体， 过滤， 干燥得到晶型 。 0022 本发明的药物组合物制备如下 ： 使用标准和常规的技术， 使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合， 以及使之任意与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结 合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、 注射剂。 0023 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份 （本发明化合物） 的量。
17、可以根据患者 的病情、 医生诊断的情况特定的加以应用， 所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节， 通常， 活性化合物的量范围为组合物的 0.5%90%（重量） ， 更优选的范围为 0.5%70%。 0024 本发明还提供了门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 在制备治疗肝性脑病、 慢性乙型肝炎的 药物中的应用。 0025 本发明所述的门冬氨酸鸟氨酸 IV 晶型， 稳定性良好， 制备方法操作简便， 收率高， 成本低， 适合于工业化生产。 附图说明 0026 图 1 为门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的 X- 粉末衍射 XRPD 图。 0027 图 2 为门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的红外光谱 IR 图。 0。
18、028 图 3 为门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的热重分析 TG 图。 说 明 书 CN 105985252 A 5 4/4 页 6 0029 图 4 为门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 的差示扫描量热法 DSC 图。 0030 图 5 为门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 放置 22 天、 27 天 X- 粉末衍射 XRPD 图。 具体实施方式 0031 下面结合实施例对本发明做进一步地说明， 实施例仅为解释性的， 决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。 0032 门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 制备方法 ： 实施例 1 首先， 配制0.5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液， 同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以 及溶。
19、析剂甲醇加热至 60oC， 控制溶液和溶析剂的体积比为 1 ： 12， 然后采用反滴加的方式将 门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌， 待析出固体， 过滤， 干燥得到晶型。 0033 实施例 2 首配制 1.0 mol/L 的门冬氨酸鸟氨酸水溶液， 同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以及 溶析剂甲醇加热至55oC， 控制溶液和溶析剂的体积比为1 ： 9， 然后采用反滴加的方式将门冬 氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌， 待析出固体， 过滤， 干燥得到晶型。 0034 实施例 3 首先， 配制1.5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液， 同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以 及溶析剂甲醇加热。
20、至65oC， 控制溶液和溶析剂的体积比为1 ： 6， 然后采用反滴加的方式将门 冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌， 待析出固体， 过滤， 干燥得到晶型。 0035 实施例 4 门冬氨酸鸟氨酸晶型 IV 稳定性试验 试验方法 ： 留样观察法 将制备出的门冬氨酸鸟氨酸新晶型 IV 存放在 3-5的恒温箱中， 每隔一段时间， 取样 观察其外观及含量的变化。 0036 结论 ： 门冬氨酸鸟氨酸新晶型 IV 放置 22 天， 27 天 X- 粉末衍射 XRD 图 （见附图 5） 显示其稳定性好。 说 明 书 CN 105985252 A 6 1/3 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 105985252 A 7 2/3 页 8 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 105985252 A 8 3/3 页 9 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 105985252 A 9 。