一种-取代氨基--取代芳基丁酸的制备方法及其中间体.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610307446.8	申请日：	20160510
公开号：	CN105949072A	公开日：	20160921
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07C227/18,C07C229/34	主分类号：	C07C227/18,C07C229/34
申请人：	苏州敬业医药化工有限公司
发明人：	沈建伟,吴和明
地址：	215129 江苏省苏州市苏州高新区金枫路三联街88号
优先权：	CN201610307446A
专利代理机构：	苏州创元专利商标事务所有限公司	代理人：	陶海锋;张淏
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内容摘要

本发明公开了一种β‑取代氨基‑γ‑取代芳基丁酸的制备方法及其中间体。具体而言，本发明的制备方法以2,4,5‑三氟苯基乙酸为原料，首先与丙二酸单酯盐进行缩合，得到β‑酮酸酯中间体，接着与(R)‑1‑苯基乙胺缩合，得到β‑烯胺酯中间体，然后通过催化氢化还原，得到β‑取代氨基‑γ‑取代芳基丁酸酯中间体，最后经碱水解和酸中和，得到(3R)‑3‑[(1R)‑1‑苯基乙基氨基]‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸。与现有技术相比，本发明中的制备方法具有工艺简捷、反应条件温和、试剂易得、收率高、能耗低、污染小等优点，适于大规模生产。

权利要求书

1.一种(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其包括如下步骤：1）制备β-酮酸酯中间体：在室温搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.5~0.8:1的摩尔比，向盛有羰基二咪唑和乙腈的反应容器中添加如式II所示的2,4,5-三氟苯基乙酸，添加完毕后，加热至30℃并保温搅拌3小时，得到溶液A；在室温搅拌下，按照丙二酸单酯盐:有机胺:无水氯化镁=1~1.5:3:1的摩尔比，将如式III所示的丙二酸单酯盐、有机胺、无水氯化镁添加到乙腈中，搅拌1小时后，加热至80℃并保温搅拌2小时，保温结束后，冷却至30℃，得到溶液B；在30℃搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:丙二酸单酯盐=0.5~1:1的摩尔比，将溶液A滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50℃并保温反应5小时，得到如式IV所示的β-酮酸酯中间体；；2）制备β-烯胺酯中间体：在室温搅拌下，按照β-酮酸酯中间体:(R)-1-苯基乙胺:有机酸=1:1~1.2:1~1.5的摩尔比，将步骤1）中制备的如式IV所示的β-酮酸酯中间体、如式V所示的(R)-1-苯基乙胺、有机酸添加到溶剂中，加热至回流并反应1~10小时，得到如式VI所示的β-烯胺酯中间体；；3）制备β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体：按照β-烯胺酯中间体:催化剂=10~100:1的重量比，将步骤2）中制备的如式VI所示的β-烯胺酯中间体和催化剂添加到盛有溶剂的加压反应容器中，将加压反应容器密封后，用氢气进行置换，在温度为0~80℃，压力为10~100atm的条件下进行氢化反应，直至不再吸氢，得到如式VII所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体；；4）制备终产物：在室温搅拌下，将步骤3）中制备的如式VII所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体添加到溶剂中，添加完毕后，冷却至10℃以下，再按照β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体:无机碱=1:10~15的摩尔比，添加无机碱的水溶液，在0~50℃搅拌下进行水解反应，反应结束后，用酸进行中和，经过滤、洗涤、干燥，得到如式I所示的(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述如式III所示的丙二酸单酯盐中的R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种，M选自钠离子、钾离子中的任意一种；步骤1）中所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基异丁胺中的任意一种。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种；步骤2）中所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷中的任意一种。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述β-酮酸酯中间体、(R)-1-苯基乙胺、有机酸之间的摩尔比为1:1:1.2。 5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂碳中的任意一种；步骤3）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述β-烯胺酯中间体、催化剂之间的重量比为20:1；步骤3）中所述反应的温度为20~50℃，压力为30~60atm。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种；步骤4）中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，所述无机碱的水溶液中无机碱的重量百分比为10~50%；步骤4）中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种。 8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述反应的温度为0~15℃。 9.一种如式VI所示的(Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯，其中R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种；。 10.根据权利要求9所述的如式VI所示的(Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯在制备根据权利要求1所述的如式I所示的(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中的用途。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸，特别是(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法及其中间体。

背景技术

西他列汀（Sitagliptin）为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。最早由美国Merck公司研发，于2006年10月被美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗II型糖尿病，目前在临床上已被广泛应用。

据文献报道，目前有很多针对西他列汀的合成方法。相对经济的方法如WO2013013833、WO2004087650、WO2012042534，CN102485718所报道：采用N-保护基-β-氨基-γ-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与胺类化合物缩合成酰胺，然后脱去N-保护基，得到西他列汀。

Stephen G. D., Ai M. F., James E. T., et al., Asymmetric Synthesis of (-)-(R)-Sitagliptin [J], Tetrahedron Letters, 2012, 53(24): pp3052-3055中报道了N-保护基-β-氨基-γ-(2,4,5-三氟苯基)丁酸及其酯的合成方法，但有些步骤的反应条件较为苛刻，需要使用锂试剂，并且需要超低温环境。US2012123144中报道的方法似乎更为简便，但是关键中间体——1,3-噁唑烷-5-酮衍生物需要从L-天冬氨酸起始通过多重步骤得以制备，方法耗时耗力。另外，从药物经济学的角度上讲，WO2004085661和WO2011135586中所报道的方法也存在问题，仍然不太理想。

发明内容

针对上述问题，本发明旨在提供一种β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸，特别是(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备新方法。本方法以2,4,5-三氟苯基乙酸为原料，首先与丙二酸单酯盐进行缩合，得到β-酮酸酯中间体，接着与(R)-1-苯基乙胺缩合，得到β-烯胺酯中间体，然后通过催化氢化还原，得到β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体，最后经碱水解和酸中和，得到如式（I）所示的产物。

一方面，本发明提供了一种(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其包括如下步骤：

（1）制备β-酮酸酯中间体：

在室温搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.5~0.8:1的摩尔比，向盛有羰基二咪唑和乙腈的反应容器中添加如式（II）所示的2,4,5-三氟苯基乙酸，添加完毕后，加热至30℃并保温搅拌3小时，得到溶液A；

在室温搅拌下，按照丙二酸单酯盐:有机胺:无水氯化镁=1~1.5:3:1的摩尔比，将如式（III）所示的丙二酸单酯盐、有机胺、无水氯化镁添加到乙腈中，搅拌1小时后，加热至80℃并保温搅拌2小时，保温结束后，冷却至30℃，得到溶液B；

在30℃搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:丙二酸单酯盐=0.5~1:1的摩尔比，将溶液A滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50℃并保温反应5小时，得到如式（IV）所示的β-酮酸酯中间体；

；

（2）制备β-烯胺酯中间体：

在室温搅拌下，按照β-酮酸酯中间体:(R)-1-苯基乙胺:有机酸=1:1~1.2:1~1.5的摩尔比，将步骤（1）中制备的如式（IV）所示的β-酮酸酯中间体、如式（V）所示的(R)-1-苯基乙胺、有机酸添加到溶剂中，加热至回流并反应1~10小时，得到如式（VI）所示的β-烯胺酯中间体；

；

（3）制备β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体：

按照β-烯胺酯中间体:催化剂=10~100:1的重量比，将步骤（2）中制备的如式（VI）所示的β-烯胺酯中间体和催化剂添加到盛有溶剂的加压反应容器中，将加压反应容器密封后，用氢气进行置换，在温度为0~80℃，压力为10~100 atm的条件下进行氢化反应，直至不再吸氢，得到如式（VII）所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体；

；

（4）制备终产物：

在室温搅拌下，将步骤（3）中制备的如式（VII）所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体添加到溶剂中，添加完毕后，冷却至10℃以下，再按照β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体:无机碱=1:10~15的摩尔比，添加无机碱的水溶液，在0~50℃搅拌下进行水解反应，反应结束后，用酸进行中和，经过滤、洗涤、干燥，得到如式（I）所示的(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；

。

优选的，在上述制备方法中，步骤（1）中所述如式（III）所示的丙二酸单酯盐中的R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种，优选甲基；M选自钠离子、钾离子中的任意一种，优选钾离子。

优选的，在上述制备方法中，步骤（1）中所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基异丁胺中的任意一种，优选三乙胺。

优选的，在上述制备方法中，步骤（2）中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种，优选乙酸。

优选的，在上述制备方法中，步骤（2）中所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷中的任意一种，优选甲苯。

优选的，在上述制备方法中，步骤（2）中所述β-酮酸酯中间体、(R)-1-苯基乙胺、有机酸之间的摩尔比为1:1:1.2。

优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂碳中的任意一种，优选铂碳，更优选3%铂碳。

优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种，优选异丙醇。

优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述β-烯胺酯中间体、催化剂之间的重量比为20:1。

优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述反应的温度为20~50℃，压力为30~60 atm。

优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种，优选乙醇。

优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，优选氢氧化钠。

优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述无机碱的水溶液中无机碱的重量百分比为10~50%。

优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述反应的温度为0~15℃。

优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种，优选硫酸。

另一方面，本发明提供了一种如式（VI）所示的(Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯，其中R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种，优选甲基。作为关键的β-烯胺酯中间体，其用于制备上述如式（I）所示的(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。

最后一方面，本发明提供了上述如式VI所示的(Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯在制备上述如式I所示的(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中的用途。

与现有技术相比，本发明中的制备方法具有工艺简捷、反应条件温和、试剂易得、收率高、能耗低、污染小等优点，适于大规模生产。

附图说明

图1为通过本发明中的制备方法获得的最终产品的手性柱色谱图。

图2为通过本发明中的制备方法获得的最终产品的1H-NMR谱图。

具体实施方式

下面将结合附图和具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。除非另有特殊说明，下列实施例中所使用的各种试剂、材料、仪器均可通过商业手段获得。

实施例1：4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代-丁酸甲酯的合成。

向500 ml烧瓶中加入羰基二咪唑（33 g，0.204 mol）的乙腈溶液（75 ml），在室温搅拌下，缓慢添加2,4,5-三氟苯基乙酸（30 g，0.158 mol，纯度为99%）的乙腈溶液（180 ml），添加完毕后，加热至30℃并保温搅拌3 h，得到溶液A；另向1000 ml烧瓶中加入丙二酸单甲酯钾盐（36.8 g，0.236 mol）、乙腈（360 ml），三乙胺（58.0 g，0.574 mol）和无水氯化镁（19.5 g，0.207 mol），室温搅拌1 h后，加热至80℃并保温搅拌2 h，保温结束后，冷却至30℃，得到溶液B；在30℃搅拌下，将溶液A缓慢滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50℃并保温反应5 h。

反应结束后，减压脱除乙腈至近干，加入水（300 ml），在15℃搅拌下，加入浓盐酸（78 g）和二氯乙烷（300 ml），搅拌分层后分液；水层用二氯乙烷（100 ml）萃取一次，合并有机相，用食盐水（120 ml）洗涤一次，再用碳酸氢钠水（150 ml）洗涤一次，最后用食盐水（100 ml×2）洗涤二次，得到有机相；向有机相中加入无水硫酸镁干燥2 h，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除二氯乙烷，得到残液；向残液中加入异丙醇（120 ml），搅拌成均一体，于20℃缓慢滴加水（240 ml），滴加完毕后，冷却结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代-丁酸甲酯（33.5 g，收率86%，纯度为95%）。

实施例2：4-(2,4,5-三氟苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-2-丁烯酸甲酯的合成。

向500 ml烧瓶中加入4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代-丁酸甲酯（52.0 g，0.211 mol）、(R)-1-苯基乙胺（26.3 g，0.217 mol）、乙酸（14.7 g，0.245 mol）和甲苯（350 ml），加热至回流并反应3 h。

反应结束后，冷却至0℃以下，用食盐水（120 ml×2）洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥2 h，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂，得到残液；向残液中加入异丙醇（150 g），搅拌成均一体，冷却搅拌结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-2-丁烯酸甲酯（64.2 g，收率87%，纯度为98.5%）。

实施例3：(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的合成。

向2000 ml压力反应釜中加入4-(2,4,5-三氟苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-2-丁烯酸甲酯（30 g，0.086 mol）、3% Pt/C（1.5 g）和异丙醇（600 ml），将反应釜密封后，用氢气置换三次，开启搅拌和加热，在40℃，50 atm条件下进行氢化反应，直至不再吸氢。

氢化反应结束后，泄压，出料，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂，得到(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯粗品，未经处理，直接用于后续步骤。

实施例4：(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成。

向1000 ml烧瓶中加入(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯粗品（约含纯品30 g，0.085 mol）和95%乙醇（500 g），搅拌成均一体；冷却至10℃以下后，缓慢加入氢氧化钠水溶液（220 g，内含34 g氢氧化钠，0.85 mol），在10~15℃搅拌下进行水解反应，利用HPLC进行监测，直至原料消失。

水解反应结束后，用等量的稀硫酸（10%）进行中和，搅拌结晶，抽滤，用少量水（50 ml）洗涤，干燥，得到终产物(3R)-3-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（25.6 g；氢化+水解二步总收率为88.4%；如图1所示，经手性柱分析的纯度为98.97%；1H-NMR图谱如图2所示）。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610307446.8 (22)申请日 2016.05.10 (71)申请人苏州敬业医药化工有限公司地址 215129 江苏省苏州市苏州高新区金枫路三联街88号 (72)发明人沈建伟吴和明 (74)专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司 32103 代理人陶海锋张淏 (51)Int.Cl. C07C 227/18(2006.01) C07C 229/34(2006.01) (54)发明名称一种 -取代氨基-取代芳基丁酸的制备方法及其中间体 (57)摘要。

2、本发明公开了一种 -取代氨基-取代芳基丁酸的制备方法及其中间体。具体而言，本发明的制备方法以2,4,5-三氟苯基乙酸为原料，首先与丙二酸单酯盐进行缩合，得到 -酮酸酯中间体，接着与(R)-1-苯基乙胺缩合，得到 -烯胺酯中间体，然后通过催化氢化还原，得到 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体，最后经碱水解和酸中和，得到(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基- 4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。与现有技术相比，本发明中的制备方法具有工艺简捷、反应条件温和、试剂易得、收率高、能耗低、污染小等优点，适于大规模生产。权利要求书3页说明书6页。

3、附图1页 CN 105949072 A 2016.09.21 CN 105949072 A 1.一种(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其包括如下步骤： 1）制备 -酮酸酯中间体：在室温搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.50.8:1的摩尔比，向盛有羰基二咪唑和乙腈的反应容器中添加如式II所示的2,4,5-三氟苯基乙酸，添加完毕后，加热至30并保温搅拌3小时，得到溶液A；在室温搅拌下，按照丙二酸单酯盐:有机胺:无水氯化镁=11.5:3:1的摩尔比，将如式 III所示的丙二酸单酯盐、有机胺、无水氯。

4、化镁添加到乙腈中，搅拌1小时后，加热至80并保温搅拌2小时，保温结束后，冷却至30，得到溶液B；在30搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:丙二酸单酯盐=0.51:1的摩尔比，将溶液A 滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50并保温反应5小时，得到如式IV所示的 -酮酸酯中间体；； 2）制备 -烯胺酯中间体：在室温搅拌下，按照 -酮酸酯中间体:(R)-1-苯基乙胺:有机酸=1:11.2:11.5的摩尔比，将步骤1）中制备的如式IV所示的 -酮酸酯中间体、如式V所示的(R)-1-苯基乙胺、有机酸添加到溶剂中，加热至回流并反应110小时，得到如式VI。

5、所示的 -烯胺酯中间体；； 3）制备 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体：按照 -烯胺酯中间体:催化剂=10100:1的重量比，将步骤2）中制备的如式VI所示的 - 烯胺酯中间体和催化剂添加到盛有溶剂的加压反应容器中，将加压反应容器密封后，用氢气进行置换，在温度为080，压力为10100atm的条件下进行氢化反应，直至不再吸氢，得到如式VII所示的 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体；；权利要求书 1/3 页 2 CN 105949072 A 2 4）制备终产物：在室温搅拌下，将步骤3）中制备的如式VII所示的 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体添加到溶剂中，。

6、添加完毕后，冷却至10以下，再按照 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体:无机碱=1:1015的摩尔比，添加无机碱的水溶液，在050搅拌下进行水解反应，反应结束后，用酸进行中和，经过滤、洗涤、干燥，得到如式I所示的(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述如式III所示的丙二酸单酯盐中的R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种， M选自钠离子、钾离子中的任意一种；步骤1）中所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基异丁胺中的任意一种。 3.根据权利要求1所述。

7、的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种；步骤2）中所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷中的任意一种。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述 -酮酸酯中间体、 (R)-1-苯基乙胺、有机酸之间的摩尔比为1:1:1.2。 5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂碳中的任意一种；步骤3）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种。 6.。

8、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述 -烯胺酯中间体、催化剂之间的重量比为20:1；步骤3）中所述反应的温度为2050，压力为3060atm。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种；步骤4）中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，所述无机碱的水溶液中无机碱的重量百分比为1050%；步骤4）中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种。 8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述反应。

9、的温度为015。 9.一种如式VI所示的(Z)-3-(R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯，其中R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种；权利要求书 2/3 页 3 CN 105949072 A 3 。 10.根据权利要求9所述的如式VI所示的(Z)-3-(R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯在制备根据权利要求1所述的如式I所示的(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中的用途。权利要求书 3/3 页 4 CN 105949072 A 4 一种 -取代氨基-取代芳基丁酸的制备方法及其中间体。

10、技术领域 0001 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种 -取代氨基-取代芳基丁酸，特别是 (3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法及其中间体。背景技术 0002 西他列汀（Sitagliptin）为二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。最早由美国Merck公司研发，于2006年10月被美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗II型糖尿病，目前在临床上已被广泛应用。 0003 据文献报道，目前有很多针对西他列汀的合成方法。相对经济的方法如 WO201301。

11、3833、 WO2004087650、 WO2012042534， CN102485718所报道：采用N-保护基- -氨基- -(2,4,5-三氟苯基)丁酸与胺类化合物缩合成酰胺，然后脱去N-保护基，得到西他列汀。 0004 StephenG.D.,AiM.F.,JamesE.T.,etal.,AsymmetricSynthesisof (-)-(R)-SitagliptinJ,TetrahedronLetters,2012,53(24):pp3052-3055中报道了N-保护基- -氨基-(2,4,5-三氟苯基)丁酸及其酯的合成方法，但有些步骤的反应条件较为苛刻，需要使用锂试剂。

12、，并且需要超低温环境。 US2012123144中报道的方法似乎更为简便，但是关键中间体1,3-噁唑烷-5-酮衍生物需要从L-天冬氨酸起始通过多重步骤得以制备，方法耗时耗力。另外，从药物经济学的角度上讲， WO2004085661和WO2011135586 中所报道的方法也存在问题，仍然不太理想。发明内容 0005 针对上述问题，本发明旨在提供一种 -取代氨基-取代芳基丁酸，特别是(3R)- 3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备新方法。本方法以2,4,5-三氟苯基乙酸为原料，首先与丙二酸单酯盐进行缩合，得到 -酮酸酯中间体，接着。

13、与(R)-1-苯基乙胺缩合，得到 -烯胺酯中间体，然后通过催化氢化还原，得到 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体，最后经碱水解和酸中和，得到如式（I）所示的产物。说明书 1/6 页 5 CN 105949072 A 5 0006 一方面，本发明提供了一种(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其包括如下步骤：（1）制备 -酮酸酯中间体：在室温搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.50.8:1的摩尔比，向盛有羰基二咪唑和乙腈的反应容器中添加如式（II）所示的2,4,5-三氟苯基乙酸，添加完毕后。

14、，加热至30并保温搅拌3小时，得到溶液A；在室温搅拌下，按照丙二酸单酯盐:有机胺:无水氯化镁=11.5:3:1的摩尔比，将如式（III）所示的丙二酸单酯盐、有机胺、无水氯化镁添加到乙腈中，搅拌1小时后，加热至80 并保温搅拌2小时，保温结束后，冷却至30，得到溶液B；在30搅拌下，按照2,4,5-三氟苯基乙酸:丙二酸单酯盐=0.51:1的摩尔比，将溶液A 滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50并保温反应5小时，得到如式（IV）所示的 -酮酸酯中间体；；（2）制备 -烯胺酯中间体：在室温搅拌下，按照 -酮酸酯中间体:(R)-1-苯基乙胺:。

15、有机酸=1:11.2:11.5的摩尔比，将步骤（1）中制备的如式（IV）所示的 -酮酸酯中间体、如式（V）所示的(R)-1-苯基乙胺、有机酸添加到溶剂中，加热至回流并反应110小时，得到如式（VI）所示的 -烯胺酯中间体；；（3）制备 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体：按照 -烯胺酯中间体:催化剂=10100:1的重量比，将步骤（2）中制备的如式（VI）所示的 -烯胺酯中间体和催化剂添加到盛有溶剂的加压反应容器中，将加压反应容器密封后，用氢气进行置换，在温度为080，压力为10100atm的条件下进行氢化反应，直至不再吸氢，得到如式。

16、（VII）所示的 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体；说明书 2/6 页 6 CN 105949072 A 6 ；（4）制备终产物：在室温搅拌下，将步骤（3）中制备的如式（VII）所示的 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体添加到溶剂中，添加完毕后，冷却至10以下，再按照 -取代氨基-取代芳基丁酸酯中间体:无机碱=1:1015的摩尔比，添加无机碱的水溶液，在050搅拌下进行水解反应，反应结束后，用酸进行中和，经过滤、洗涤、干燥，得到如式（I）所示的(3R)-3-(1R)-1- 苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；。 0007 优选的。

17、，在上述制备方法中，步骤（1）中所述如式（III）所示的丙二酸单酯盐中的R 选自甲基、乙基、丙基中的任意一种，优选甲基； M选自钠离子、钾离子中的任意一种，优选钾离子。 0008 优选的，在上述制备方法中，步骤（1）中所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基异丁胺中的任意一种，优选三乙胺。 0009 优选的，在上述制备方法中，步骤（2）中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种，优选乙酸。 0010 优选的，在上述制备方法中，步骤（2）中所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、。

18、戊烷、己烷中的任意一种，优选甲苯。 0011 优选的，在上述制备方法中，步骤（2）中所述 -酮酸酯中间体、 (R)-1-苯基乙胺、有机酸之间的摩尔比为1:1:1.2。 0012 优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂碳中的任意一种，优选铂碳，更优选3%铂碳。 0013 优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种，优选异丙醇。 0014 优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述 -烯胺酯中间体、催化剂之间的重量比为2。

19、0:1。 0015 优选的，在上述制备方法中，步骤（3）中所述反应的温度为2050，压力为3060 atm。说明书 3/6 页 7 CN 105949072 A 7 0016 优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种，优选乙醇。 0017 优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，优选氢氧化钠。 0018 优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述无机碱的水溶液中无机碱的重量百分比为1050%。 001。

20、9 优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述反应的温度为015。 0020 优选的，在上述制备方法中，步骤（4）中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种，优选硫酸。 0021 另一方面，本发明提供了一种如式（VI）所示的(Z)-3-(R)-1-苯基乙基氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯，其中R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种，优选甲基。作为关键的 -烯胺酯中间体，其用于制备上述如式（I）所示的(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基- 4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。 0022 最后一方面，本发明提供了上述如式VI所示的(Z。

21、)-3-(R)-1-苯基乙基氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸酯在制备上述如式I所示的(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基- 4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中的用途。 0023 与现有技术相比，本发明中的制备方法具有工艺简捷、反应条件温和、试剂易得、收率高、能耗低、污染小等优点，适于大规模生产。附图说明 0024 图1为通过本发明中的制备方法获得的最终产品的手性柱色谱图。 0025 图2为通过本发明中的制备方法获得的最终产品的1H-NMR谱图。具体实施方式 0026 下面将结合附图和具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。除非另有特殊说明，下列实施例。

22、中所使用的各种试剂、材料、仪器均可通过商业手段获得。 0027 实施例1： 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代-丁酸甲酯的合成。 0028 向500ml烧瓶中加入羰基二咪唑（33g， 0.204mol）的乙腈溶液（75ml），在室温搅拌下，缓慢添加2,4,5-三氟苯基乙酸（30g， 0.158mol，纯度为99%）的乙腈溶液（180 ml），添加完毕后，加热至30并保温搅拌3h，得到溶液A；另向1000ml烧瓶中加入丙二酸说明书 4/6 页 8 CN 105949072 A 8 单甲酯钾盐（36.8g， 0.236mol）、乙腈（360ml）。

23、，三乙胺（58.0g， 0.574mol）和无水氯化镁（19.5g， 0.207mol），室温搅拌1h后，加热至80并保温搅拌2h，保温结束后，冷却至 30，得到溶液B；在30搅拌下，将溶液A缓慢滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50并保温反应5h。 0029 反应结束后，减压脱除乙腈至近干，加入水（300ml），在15搅拌下，加入浓盐酸（78g）和二氯乙烷（300ml），搅拌分层后分液；水层用二氯乙烷（100ml）萃取一次，合并有机相，用食盐水（120ml）洗涤一次，再用碳酸氢钠水（150ml）洗涤一次，最后用食盐。

24、水（100 ml2）洗涤二次，得到有机相；向有机相中加入无水硫酸镁干燥2h，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除二氯乙烷，得到残液；向残液中加入异丙醇（120ml），搅拌成均一体，于20 缓慢滴加水（240ml），滴加完毕后，冷却结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代-丁酸甲酯（33.5g，收率86%，纯度为95%）。 0030 实施例2： 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-(R)-1-苯基乙基氨基-2-丁烯酸甲酯的合成。 0031 向500ml烧瓶中加入4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代-丁酸甲酯（52。

25、.0g， 0.211 mol）、 (R)-1-苯基乙胺（26.3g， 0.217mol）、乙酸（14.7g， 0.245mol）和甲苯（350ml），加热至回流并反应3h。 0032 反应结束后，冷却至0以下，用食盐水（120ml2）洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥2h，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂，得到残液；向残液中加入异丙醇（150g），搅拌成均一体，冷却搅拌结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3- (R)-1-苯基乙基氨基-2-丁烯酸甲酯（64.2g，收率87%，纯度为98.5%）。 0。

26、033 实施例3： (3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的合成。 0034 向2000ml压力反应釜中加入4-(2,4,5-三氟苯基)-3-(R)-1-苯基乙基氨基-2- 丁烯酸甲酯（30g， 0.086mol）、 3%Pt/C （1.5g）和异丙醇（600ml），将反应釜密封后，用氢气置换三次，开启搅拌和加热，在40， 50atm条件下进行氢化反应，直至不再吸氢。 0035 氢化反应结束后，泄压，出料，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂，得到 (3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟。

27、苯基)丁酸甲酯粗品，未经处理，直接用于后续步骤。 0036 实施例4： (3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成。说明书 5/6 页 9 CN 105949072 A 9 0037 向1000ml烧瓶中加入(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯粗品（约含纯品30g， 0.085mol）和95%乙醇（500g），搅拌成均一体；冷却至10以下后，缓慢加入氢氧化钠水溶液（220g，内含34g氢氧化钠， 0.85mol），在1015搅拌下进行水解反应，利用HPLC进行监测，直至原料消失。 0038 水解反应结束后，用等量的稀硫酸（10%）进行中和，搅拌结晶，抽滤，用少量水（50 ml）洗涤，干燥，得到终产物(3R)-3-(1R)-1-苯基乙基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（25.6g；氢化+水解二步总收率为88.4%；如图1所示，经手性柱分析的纯度为98.97%； 1H- NMR图谱如图2所示）。说明书 6/6 页 10 CN 105949072 A 10 图1 图2 说明书附图 1/1 页 11 CN 105949072 A 11 。

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