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1、(10)授权公告号 CN 101684129 B (45)授权公告日 2012.05.23 CN 101684129 B *CN101684129B* (21)申请号 200910168120.1 (22)申请日 2007.09.05 200710009482.7 2007.09.05 C07F 9/6561(2006.01) (73)专利权人 福建广生堂药业股份有限公司 地址 350003 福建省福州市五四路 158 号环 球广场 32 层 (72)发明人 康惠燕 陈国华 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 11130 代理人 王为 US 2006/0025384 A1,2006.。
2、02.02,说明书第 7 页实施例 3. CN 1425673 A,2003.06.25, 权利要求 3-5， 实施例 9. CN 1847252 A,2006.10.18, 权利要求 1-2， 实施例 1. (54) 发明名称 一种阿德福韦酯 M 晶型的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种阿德福韦酯 M 晶型的制备方 法， 该方法包括 ： 取阿德福韦酯， 用 4 6 倍量的 二氯甲烷溶解后， 置旋转蒸发仪于 8 15水浴 温度下减压浓缩1530min， 刮取出固体物， 以石 油醚清洗， 在 P2O5存在下真空干燥 5hr 以上， 即得 本发明阿德福韦酯 M 晶型。 (62)分案原申请数据。
3、 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吴峥 权利要求书 3 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 6 页 附图 3 页 1/3 页 2 1.一种阿德福韦酯的M晶型的制备方法， 所述阿德福韦酯的M晶型， 在Cu-Ka辐射粉末 X- 射线衍射， 具有以下特征的吸收峰 ： 峰序 衍射角 2( 约 ) 晶面距 d( 约 ) 相对相度 ( 约 ) 1 3.28 26.915 100 2 6.58 13.422 26 3 8.20 10.774 20 4 8.68 10.179 34 5 12.94 6.836 。
4、18 6 13.62 6.496 29 7 14.66 6.037 20 8 15.36 5.764 36 9 15.72 5.633 36 10 16.22 5.460 32 11 16.34 5.420 30 12 17.82 4.973 21 13 18.38 4.823 35 14 18.82 4.7112 27 15 19.64 4.516 56 16 20.18 4.397 44 17 20.88 4.251 27 18 21.70 4.092 28 19 22.36 3.973 25 20 23.16 3.837 21 权 利 要 求 书 CN 101684129 B 2 2/3。
5、 页 3 21 24.10 3.690 22 22 24.48 3.633 25 23 24.86 3.579 23 24 27.18 3.278 19 25 27.54 3.236 19 其以 KBr 压片法测定红外吸收光谱， 具有以下特征的吸收峰 ： 吸收峰 (cm-1) 强度 3333， 3285， m， m 3169， 3104， s， m 2977， 2936， 2875， m， w， w 1753， vs 1660， vs 1600， 1575， 1514， 1483， vs， m， w， s 1417， 1323， 1318， m， m， m 1397， 1365， w， m 1。
6、282， s 1256， s 1149， vs 1058， s 1026， vs 961， vs 896， 769， s， w 719 m 其特征在于， 所述制备方法包括以下步骤 ： 取阿德福韦酯， 用 4 6 倍量的二氯甲烷溶 解后， 置旋转蒸发仪于 8 15水浴温度下减压浓缩 15 30min， 刮取出固体物， 以石油醚 权 利 要 求 书 CN 101684129 B 3 3/3 页 4 清洗， 在 P2O5存在下真空干燥 5hr 以上， 即得到阿德福韦酯的 M 晶型。 权 利 要 求 书 CN 101684129 B 4 1/6 页 5 一种阿德福韦酯 M 晶型的制备方法 0001 技。
7、术领域 本发明属于医药技术领域， 涉及一种阿德福韦酯新的晶型， 以及该新 晶体的制备方法和它在药物中的应用。 0002 背景技术 阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药， 由美国吉尔利德科学公司 最初合成化合物， 阿德福韦酯通过抑制病毒 DNA 聚合酶和转录酶， 抑制病毒的转录与复制， 对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用， 对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝 炎病毒也有较强的抑制作用， 为开环核苷类逆转录酶抑制剂， 是阿德福韦 (PMEA) 的前体药 物， 生物利用度较阿德福韦大， 阿德福韦酯由美国 Gilead Sciences 公司研制开发， 2002 年 9月20日经美国FDA批准。
8、首次上市， 英文名Adefovir Dipivoxil， 商品名Hepsera， 化学名 ： 9-2- 双 ( 特戊酰氧基甲氧基 ) 膦酰甲氧基 乙基 腺嘌呤， 结构式如下 0003 分子式 ： C20H32N5O8P ； 分子量 ： 501.48。 用于治疗成人慢性乙型肝炎， 疗效确切， 不良反应少而 轻微。 0004 阿德福韦酯具有多种晶态存在的性质， 中国专利公开号 CN1251592A 今开了阿 德福韦酯四种形态的晶形 ； 中国专利公开号 CN1396107A 公干了一种不含水和其它结晶 化溶剂的晶体形态 ； 中国专利公开号 CN1374314A 公开了无定形固化物的形态 ； 中国专利。
9、 公开号 CN1524865A 公开了另一种不含水和其它结晶化溶剂的晶体形态 ； 中国专利公开 号 CN1435420A 公开了一种白色粉末状固体新结晶形态的阿德福韦酯 ； 中国专利公开号 CN1421499A 和中国专利公开号 CN1421451A 分别公开了两种不同的空间群和晶胞参数的阿 德福韦酯晶体 ； 中国专利公开号 CN1425673A 也公开了一种阿德福韦酯新晶态化合物 ； 中国 专利公开号 CN1523029A 公开了一种无水阿德福韦酯新晶型 ； 中国专利公开号 CN1580060A 也公开了一种阿德福韦酯新晶态化合物 ； 中国专利公开号 CN1995048A 也公开了一种阿德 。
10、福韦酯新晶型。 0005 上述晶型的阿德福韦酯的晶型， 其制备方法繁琐、 条件苛刻、 成本较高、 不利于大 规模工业化生产。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种制备简单易于操作、 收率高、 纯度高的一种阿德福韦酯 的 M 晶型， 以及该 M 晶体的制备方法和它在药物中的应用。 0007 本发明提供的阿德福韦酯的 M 晶型， 在测定条件 ： 40KV， 50mA， 射线波长 CuKa 1.5406， DS SS 1， RS 0.3mm， 扫描范围 0 35， 扫描速率 5 /min 的条件下， 说 明 书 CN 101684129 B 5 2/6 页 6 其粉末 X- 射线衍射具有以下特。
11、征的吸的峰 ： 0008 峰序 衍射角 2( 约 ) 晶面距 d( 约 ) 相对相度 ( 约 ) 1 3.280 26.915 100 2 6.580 13.422 26 3 8.200 10.774 20 4 8.680 10.179 34 5 12.940 6.836 18 6 13.620 6.496 29 7 14.660 6.037 20 8 15.360 5.764 36 9 15.720 5.633 36 10 16.220 5.460 32 11 16.340 5.420 30 12 17.820 4.973 21 13 18.380 4.823 35 14 18.820 4.。
12、7112 27 15 19.640 4.516 56 16 20.180 4.397 44 17 20.880 4.251 27 18 21.700 4.092 28 19 22.360 3.973 25 20 23.160 3.837 21 21 24.100 3.690 22 说 明 书 CN 101684129 B 6 3/6 页 7 22 24.480 3.633 25 23 24.860 3.579 23 24 27.180 3.278 19 25 27.540 3.236 19 0009 所述的本发明阿德福韦酯M晶型， 以KBr压片法测定红外吸收光谱， 其吸收峰特征 及对应的官能团。
13、为 ： 0010 说 明 书 CN 101684129 B 7 4/6 页 8 0011 0012 根据合成品红外吸收光谱数据， 可作如下归属 ： 0013 1.3333cm-1， 3285cm-1： 为嘌呤环上的 6 位氨基的 N-H 不对称与对称伸缩振动 ； 1660cm-1为 6 位 -NH2的弯曲振动 ； 1282cm-1为腺嘌呤有 C-N 伸缩振动， 证明分子结构中有与 说 明 书 CN 101684129 B 8 5/6 页 9 嘌呤环相连的伯胺结构。 0014 2.3169cm-1， 3104cm-1： 为 腺 嘌 呤 环 的 C-H 伸 缩 振 动 ； 1600cm-1， 15。
14、75cm-1， 1514cm-1， 1483cm-1为腺嘌呤环骨架碳碳双键、 碳氮双键伸缩振动 ； 896cm-1， 769cm-1为腺嘌呤 环的 C-H 面外弯曲振动， 因此， 证明分子中有腺嘌呤环存在。 0015 3.2977cm-1， 2936cm-1， 2875cm-1： 甲基、 亚甲基 C-H 伸缩振动 ； 1417cm-1， 1323cm-1， 1308cm-1为甲基、 亚甲基的 C-H 面外弯曲振动， 证明分子中有甲基、 亚甲基结构存在。 0016 4.1753cm-1： 为特戊酸酯的羰基伸缩振动 ； 1149cm-1为特戊酸酯的 C-O 伸缩振动， 与分子中存在特戊酸酯结构相符。
15、。 0017 5.1397cm-1， 1365cm-1(1365cm-1吸收强度为 1397cm-1近 2 倍 ) ： 为叔丁基的 C-H 弯 曲振动， 说明结构中有叔丁基结构存在。 0018 6.1256cm-1： 为 亚 甲 基 膦 酸 酯 的 P O 伸 缩 振 动 ； 1026cm-1， 为 亚 甲 基 膦 酸 酯的 P-O-C 伸缩振动 ； 719cm-1为亚甲基膦酸酯的 P-C 伸缩振动， 与分子结构中存在 结构相符。 0019 7.1058cm-1： 为醚 (C-O-C) 的 C-O 伸缩振动， 与分子中存在 -CH2CH2O-CH2- 结构相 符。 0020 8.961cm-1。
16、为 亚 甲 二 氧 基 (O-CH2-O-) 的 C-O 伸 缩 振 动，与 分 子 中 存 在 结构相符。 0021 本发明所述的阿德福韦酯 M 晶型， 经热差分析 (DSC)， 差示量热分析结果表明， 从 92.538 (onset) 开始有一个尖锐的吸收峰 ( 峰温度为 94.396 )， 熔融时不分解。 0022 本发明进一步地提供了该阿德福韦酯 M 晶型的制备方法， 该方法包括 ： 取阿德福 韦酯， 用46倍量的二氯甲烷溶解后， 置旋转蒸发仪于815水浴温度下减压浓缩15 30min， 刮取出固体物， 以石油醚清洗， 在 P2O5存在下真空干燥 5hr 以上， 即得本发明阿德福 韦酯。
17、 M 晶型。 0023 本发明提供的阿德福韦酯 M 晶型的制备方法， 操作简单， 收率高， 成本低， 适于工 业化生产， 所得产品的纯度在 99以上。 0024 进一步的， 本发明还提供了 M 晶型阿德福韦酯在药物制剂中的应用， M 晶型阿德福 韦酯与药用载体制成药物制剂， 优选为口服的固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 颗粒剂等， 所述药 用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种 ： 乳糖、 微晶纤维素、 甘露醇、 羟丙基纤维素、 羧 甲基淀粉钠、 硬脂酸镁 ； 其中每单位制剂中含有本发明 M 晶型阿德福韦酯为 5 10mg。 0025 上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的。 附图说明 。
18、0026 附图 1 ： M 晶型阿德福韦酯的 X- 射线衍射图 ； 0027 附图 2 ： M 晶型阿德福韦酯红外吸收光谱图 ； 0028 附图 3 ： M 晶型阿德福韦酯热差分析图。 0029 具体实施方式 通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明， 但并不表示实 施例对本发明的限制。 说 明 书 CN 101684129 B 9 6/6 页 10 0030 实施例 1.M 晶型阿德福韦酯及其制备 0031 取5g阿德福韦酯， 用25ml二氯甲烷溶解后， 置冰水浴10于旋转蒸发仪中减压浓 缩 20min， 旋干二氯甲烷得到固化物， 刮取出固体物， 以 5ml 石油醚清洗， 在 P2O5存在。
19、的真空 干燥器中， 室温下真空干燥 8hr 以上， 即得本发明阿德福韦酯 M 晶型。其 X- 射线衍射图、 红 外吸收光谱图、 热差分析图与附图一致。 0032 实施例 2. 含 M 晶型阿德福韦酯的片剂及其制备 0033 处方 ： M 晶型阿德福韦酯 10g， 羟丙基纤维素 100g， 羧甲基淀粉钠 30g。 0034 制法 ： 上述中后两种物料分别粉碎过 100 目， 于 100减压干燥 10 小时以上， 冷至 室温， 与 M 晶型阿德福韦酯混合均匀， 干法制粒机制粒， 压制成 1000 片， 即得 M 晶型阿德福 韦酯的片剂， 每片含 M 晶型阿德福韦酯 10mg。 0035 实施例 3。
20、. 含 M 晶型阿德福韦酯的胶囊及其制备 0036 处方 ： M 晶型阿德福韦酯 5g， 乳糖 50g， 微晶纤维素 65g， 羧甲基淀粉钠 20g， 硬脂酸 镁 1g。 0037 制法 ： 上述中的乳糖、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠分别粉碎过 100 目， 于 100减压 干燥 10 小时以上， 冷至室温， 与 M 晶型阿德福韦酯混合均匀， 干法制粒机制粒， 加入硬脂酸 镁， 混匀， 灌装入 1000 粒空心胶囊中， 即得 M 晶型阿德福韦酯的胶囊剂， 每粒胶囊含 M 晶型 阿德福韦酯 5mg。 说 明 书 CN 101684129 B 10 1/3 页 11 图 1 说 明 书 附 图 CN 101684129 B 11 2/3 页 12 图 2 说 明 书 附 图 CN 101684129 B 12 3/3 页 13 图 3 说 明 书 附 图 CN 101684129 B 13 。