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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510047165.9 (22)申请日 2015.01.30 C07D 263/42(2006.01) (71)申请人 湖北得正医药科技有限公司 地址 437000 湖北省咸宁市长江工业园锦龙 路环境管理局大楼七楼 (72)发明人 沙松涛 吴俣 刘雨琴 (54) 发明名称 维生素 B6 中间体 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁 唑酸乙酯的合成工艺 (57) 摘要 本发明属于维生素的生产技术领域， 4- 甲 基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯用于生产维生素 B6 的关键中间体。 本发明特征在于以N-乙氧草酰基 丙氨酸乙酯为原。
2、料， 在固体光气-脂肪族胺-催化 剂系统用下合成4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙 酯。 本工艺不使用三氯氧磷五氧化二磷以及光气， 操作简单， 不产生含磷废气， 适宜于大吨位级工业 化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 105985297 A 2016.10.05 CN 105985297 A 1/1 页 2 1.维生素B6中间体4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的合成工艺， 其特征在于， 包括 如下步骤 ： 步骤1 ： 向环合反应釜中依次投入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、 三乙胺、 溶剂、 催化剂。
3、 ； 上述 混合物冰浴下冷却至 0 4， 然后再将固体光气溶于溶剂同时冷却至 0 8， 将溶解、 冷 却后固体光气装入滴加漏斗中， 边调节温度， 边搅拌滴入反应釜中进行环合反应， 滴加完毕 后保温反应 ； 其中所述的催化剂为氯化亚铜 ； 所述环合反应的主要原料摩尔比为 ： N乙酰草酰基-丙氨酸乙酯 ： 固体光气 ： 脂肪胺 ： 催化剂 1 （0.3 0.5） （3 5） （0.01 0.2) ； 步骤 2 ： 冷却至 25-30， 加 50ml 水进行分层， 水层再溶剂萃取 2 3 次， 合并有机层， 减压蒸去溶剂浓缩得 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑羧酸乙酯。 2.如权利要求 1 。
4、所述的合成工艺， 其特征在于， 所述主要原料摩尔比比例为 ： N乙酰 草酰基 - 丙氨酸乙酯 ： 固体光气 ： 脂肪胺 ： 催化剂 1 （0.4 0.45） （3.5 3.8） （0.06 0.09） 。 3.如权利要求 1 或 2 所述的合成工艺， 其特征在于， 所述主要原料摩尔比比例为 ： N 乙酰草酰基 - 丙氨酸乙酯 ： 固体光气 ： 脂肪胺 ： 催化剂 1 0.42 3.72 0.08。 4.如权利要求1或2所述的合成工艺， 其特征在于， 所述脂肪胺为三乙胺或二异丙基乙 基胺或二乙胺或三丙胺类。 5.如权利要求 1 或 2 所述的合成工艺， 其特征在于， 所述环合反应的滴加温度为 0。
5、4， 时间为12小时， 所述环合反应的在2040下保温23h， 然后在50-80下， 保温 4 6h。 6.如权利要求 1 或 2 所述的合成工艺， 其特征在于 ： 所述反应所需溶剂为二氯甲烷或 三氯甲烷或苯或甲苯或三甲苯。 7.如权利要求 1 或 2 所述的合成工艺， 其特征在于 ： 所述 N乙酰草酰基 - 丙氨酸乙酯 和溶剂摩尔比比例为 ： N乙酰草酰基 - 丙氨酸乙酯溶剂 1 （8 10） 。 权 利 要 求 书 CN 105985297 A 2 1/3 页 3 维生素 B6 中间体 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯的合 成工艺 技术领域 0001 本发明涉及一种维生素 B。
6、6 的关键中间体 4- 甲基 -5- 乙氧基 - 噁唑的制备方法。 0002 背景技术 ： 目前国内外普通采用先进的噁唑 （4- 甲基 -5 乙氧基噁唑） 法工艺制备， 工艺过程主要 分为三个工序 ： 酯化反应制备N-乙氧草酰丙氨酸乙酯， 环合反应制备4-甲基-5-乙氧基噁 唑， 维生素 B6 粗品制备 （Disls-Alder 反应， 芳构化及水解反应） 和精制 而 4- 甲基 -5 乙氧基噁唑通过中间体 4- 甲基 -5- 乙氧基 2- 噁唑酸乙酯经皂化， 脱羧 而得到， 维生素 B6 噁唑合成法 60 年代初以 L- 丙氨酸为原料。 0003 先合成 N- 烷氧草酰基 -L- 丙氨酸酯，。
7、 然后在五氧化二磷 - 氧仿作用下合成关键中 间体 4- 甲基 -5- 烷氧基噁唑， 日本味之素公司 （英国专利 GB1195854） 则选用光气三烷 基胺氯仿作为环合剂系统， 将 N- 烷氧草酰基 -L- 丙氨酸酯环合成 2- 烷氧草酰基 -4- 甲 基 -5- 烷氧基噁唑， 经碱水解、 酸化、 脱羧制得上述关键中间体 4- 甲基 -5- 烷氧基噁唑。上 海医药工业研究院 （中国专利CN1003515） 用L-丙氨酸、 草酸同步酯化草酰化制备的N-烷氧 基草酰 -L- 丙氨酸酯在三氯氧磷 - 脂肪叔胺 - 芳烃环合剂系统中失水环合成 4- 基 -5- 烷 氧基 -2- 噁唑酸酯， 后者经水解。
8、、 酸化、 脱羧生成 4- 甲基 -5- 烷氧基噁唑。 0004 中国申请公布号 CN 102321043A， 发明名称为一种维生素 B6 的 4- 甲基 -5- 乙氧 基 - 噁唑的制备方法， 也是采用 N- 乙氧草酰丙氨酸乙酯 / 三氯氧磷 / 三乙胺 / 二甲基甲酰 胺作环合脱水剂。 0005 中国申请公布号 CN 103435568 A， 也是以 N- 乙氧草酰 - 氨基丙酸乙酯为原 料， 在三氯氧磷、 三乙胺的环合体系中进行环合反应， 而添加催化剂为 4- 二甲氨基吡啶。 0006 上述工艺和专利主要存在的问题有 ： 以上方法或使用五氧化二磷， 或使用光气， 或使用三氯氧磷会产生大量。
9、磷废水， 以及运 输和工艺操作方面给厂家带来一系列需要解决的安全生产， 安全操作， 环境污染处理困难 等问题， 最终造成生产成本的上升。 发明内容 0007 本发明的提供一种具有收率高、 废液排放量少， 污染物容易治理， 生产成本低的 4- 甲基 -5- 乙氧基噁唑的工业制备方法。 0008 本发明提供的技术方案是 ： 维生素 B6 中间体 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯 的合成工艺， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 步骤1 ： 向环合反应釜中依次投入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、 三乙胺、 溶剂、 催化剂 ； 上述 混合物冰浴下冷却至 0 4， 然后再将固体光气溶于溶剂同时冷却至 。
10、0 8， 将溶解、 冷 却后固体光气装入滴加漏斗中， 边调节温度， 边搅拌滴入反应釜中进行环合反应， 滴加完毕 后保温反应 ； 其中所述的催化剂为氯化亚铜 ； 说 明 书 CN 105985297 A 3 2/3 页 4 所述环合反应的主要原料摩尔比为 ： N乙酰草酰基-丙氨酸乙酯 ： 固体光气 ： 脂肪胺 ： 催化剂 1 （0.3 0.5） （3 5） （0.01 0.2) ； 步骤 2 ： 冷却至 25-30， 加 50ml 水进行分层， 水层再溶剂萃取 2 3 次， 合并有机层， 减压蒸去溶剂浓缩得 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑羧酸乙酯。 0009 进一步地， 上述主要原料摩。
11、尔比比例为 ： N乙酰草酰基 - 丙氨酸乙酯 ： 固体光气 ： 脂肪胺 ： 催化剂 1 （0.4 0.45） （3.5 3.8） （0.06 0.09） 。 0010 进一步地， 上述主要原料摩尔比比例为 ： N乙酰草酰基 - 丙氨酸乙酯 ： 固体光气 ： 脂肪胺 ： 催化剂 1 0.42 3.72 0.08。 0011 进一步地， 上述脂肪胺为三乙胺或二异丙基乙基胺或二乙胺或三丙胺类。 0012 进一步地， 上述环合反应的滴加温度为 04， 时间为 1 2 小时， 所述环合反应 的在 20 40下保温 2 3h， 然后在 50-80下， 保温 4 6h。 0013 进一步地， 上述反应所需溶。
12、剂为二氯甲烷或三氯甲烷或苯或甲苯或三甲苯。 0014 进一步地， 上述 N乙酰草酰基 - 丙氨酸乙酯和溶剂摩尔比比例为 ： N乙酰草酰 基 - 丙氨酸乙酯溶剂 1 （8 10） 。 0015 本发明具有如下优点 ： 1. 环合反应的滴加温度为 04， 反应条件温和， 对设备无特殊要求 ； 2. 本发明不使用五氧化二磷， 光气或者三氯氧磷作为环合系统的一部分， 而是使用固 体光气， 易于操作， 后处理简单， 收率高而且安全不产生大量的含磷废水， 极大地降低了污 水处理成本， 更适用安全生产吨级的维生素 B6 产品。 附图说明 图 1 是本发明的反应工艺流程图。 具体实施方式 0016 为进一步理。
13、解本发明， 下面结果具体实例对本发明作详细说明。 本发明的反应原理如下 ： 本发明的反应工艺流程图见图 1 所示。 0017 0018 实例一 ： 4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备 （投料物质的量比为N-草酰物 ： 三乙胺 ： 氯化亚铜 ： BTC=1:2.81:0.1 ： 0.436） ， 以氯仿作溶剂。 0019 在 50L 的反应釜中加入 N- 乙氧草酰基丙胺酸乙酯 4.2kg， 氯仿 13kg, 三乙胺 5.5kg， 氯化亚铜 200g， 冷于 0， 将固体光气 2.5kg 溶于 12kg 氯仿中， 然后溶入反应釜中， 滴加过程中控制温度在 6以下， 滴加结束后， 待反应釜内。
14、温度冷却至室温， 保温 2h， 然后 升温至50-60， 反应4小时， GC监控反应至结束， 反应完毕， 加入水6L， 分层， 水相用6L氯 仿反萃 2 次， 合并氯仿层， 用水 （6L） 洗三次， 最后用饱和食盐水 （3L） 洗一次， 减压回收氯仿， 说 明 书 CN 105985297 A 4 3/3 页 5 得浓缩物， GC 定量收率 78.9（GC 分析 87纯度） 。 0020 实例 2： 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯的制备 （投料物质的量比为 N- 草酰物 ： 三乙胺 ： 氯 化亚铜 ： BTC=1:3.72:0.08 ： 0.42） ， 以甲苯作溶剂。 0021。
15、 向三口反应瓶中依次加入 N- 乙氧草酰丙氨酸乙酯 2.88kg（13.26mol） ， 5000ml 甲苯， 5kg（49.41mol） 三乙胺和催化剂氯化亚铜 0.105kg(1.06mol)， 冰浴下冷却至 0 4， 然后控制反应瓶的温度在 0 4条件下滴加二 （三氯甲基） 碳酸酯溶液 （1.650kg， 5.56molBTC 溶于 6000 6500ml 甲苯中， 搅拌溶解均匀， 冷却至 0 8后开始滴加） ， 控制 1.5h左右滴加完毕， 在2328条件下保温2h-3h， 然后加热至50-60反应45h， 反应 结束， 冷却至 25 30， 加 5000ml 水进行分层， 水层再用 。
16、5000ml 甲苯萃取 2 3 次， 合并 有机层， 减压蒸去溶剂浓缩得 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑羧酸乙酯， 收率 87.5% （GC 含量 ： 83%） 。 0022 实例 3： 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯的制备， 将氯化亚铜投料为 0.131kg ， 其他条件与 实例二相同， 得 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑羧酸乙酯， 收率 88%（GC 含量 ： 82.7%） 。 实例 4： 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯的制备， 将 BTC 投料为 1.53kg， 其他条件与实例二 相同， 得 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑羧酸。
17、乙酯， 收率 85.4%（GC 含量 ： 84.7%） 。 0023 实例 5： 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯的制备， 将 BTC 投料为 1.77kg， 其他条件与实例二 相同， 得 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑羧酸乙酯， 收率 81.1%（GC 含量 ： 84%） 。 0024 实例 6： 4- 甲基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑酸乙酯的制备， 三乙胺的投料量为 6.72kg， 将氯化亚铜投料为 0.26251kg， 将 BTC 投料为 1.1786kg， 他条件与实例二相同， 得 4- 甲 基 -5- 乙氧基 -2- 噁唑羧酸乙酯， 收率 80.2%（GC 。
18、含量 ： 83.6%） 。 0025 实例7： 4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备， 三乙胺的投料量为4.03kg， 将 氯化亚铜投料为 0.0131kg， 将 BTC 投料为 1.964kg， 他条件与实例二相同， 得 4- 甲基 -5- 乙 氧基 -2- 噁唑羧酸乙酯， 收率 80 %（GC 含量 ： 83.8%） 。 0026 上述脱水环合剂为固体光气， 又名三光气， 化学名称为二 （三氯甲基） 碳酸酯。 0027 上述脂肪胺为三乙胺， 二异丙基乙基胺， 二乙胺， 三丙胺类的烷基胺类， 优选三乙 胺。 0028 上有发明专利申请的另外一种变化， 上述的催化剂可以为氯化钠， 氯化亚铜， 氯化 铜， 氯化钙， 优选氯化亚铜。 0029 上述反应所需溶剂为二氯甲烷， 三氯甲烷， 苯， 甲苯， 三甲苯， 优选甲苯。 0030 本发明与对比例比较， 提供一种反应收率高、 产品质量好、 废液排放量少的工业 化生产的 4- 甲基 -5- 乙氧基噁唑的方法， 具有较大的发展前景。 说 明 书 CN 105985297 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 105985297 A 6 。