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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610278259.1 (22)申请日 2016.05.03 (71)申请人 河南师范大学 地址 453007 河南省新乡市牧野区建设东 路46号 (72)发明人 郝二军付丹丹蒋小涵司幸伟 张梦成郭利兵刘玉侠王东超 郭海明李恭欣 (74)专利代理机构 新乡市平原专利有限责任公 司 41107 代理人 路宽 (51)Int.Cl. C07H 19/20(2006.01) C07H 1/00(2006.01) C07H 1/06(2006.01) (54)发明名称 一种磷酸氟达。
2、拉滨的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种磷酸氟达拉滨的制备方 法， 具体步骤为： 在反应容器中加入氟达拉滨和 磷酸三乙酯， 将反应容器置于-6的低温反应浴 中， 搅拌条件下加入三氯氧磷， 反应12h后向反应 容器中加入水和二氯甲烷， 静置后萃取得到水相 和有机相， 调节水相的pH值至2-3重结晶出白色 絮状物， 过滤、 真空干燥得到纯度为99.95%的目 标产物磷酸氟达拉滨。 本发明具有反应条件温 和、 操作简单、 产品易于分离纯化、 产率较高、 环 境友好、 所得产品的纯度高、 有机溶剂残留量小 和符合药用标准等优点， 适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书2页 附图2页 CN 10。
3、5859812 A 2016.08.17 CN 105859812 A 1.一种磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于具体步骤为： 在反应容器中加入氟达拉 滨和磷酸三乙酯， 将反应容器置于-6的低温反应浴中， 搅拌条件下加入三氯氧磷， 其中1g 氟达拉滨对应三氯氧磷的体积为1mL， 反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷， 静置后 萃取得到水相和有机相， 调节水相的pH值至2-3重结晶出白色絮状物， 过滤、 真空干燥得到 纯度为99.95%的目标产物磷酸氟达拉滨。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105859812 A 2 一种磷酸氟达拉滨的制备方法 技术领域 0001 本发明属于抗代谢抗肿。
4、瘤药物的合成技术领域， 具体涉及一种磷酸氟达拉滨的制 备方法。 背景技术 0002 磷酸氟达拉滨 （FludarabinePhosphate） 化学名： 9- -D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟 腺嘌呤-5-磷酸盐， 商品名： 福达华， 临床用注射磷酸氟达拉滨为白色冻干粉针剂， 属于抗代 谢抗肿瘤药物， 在人体内可代谢成为氟达拉滨三磷酸酯抑制DNA的合成， 从而抑制肿瘤细胞 的生长。 磷酸氟达拉滨临床疗效好， 耐受性好， 是目前慢性淋巴细胞白血病化疗的一线抗肿 瘤新药。 合成磷酸氟达拉滨的主要原料为氟达拉滨、 三氯氧磷和磷酸三乙酯 （TEP） ， 文献报 道的合成方法在制备过程中容易产生副产物， 。
5、造成产率低， 产品纯度达不到药用标准。 发明内容 0003 本发明解决的技术问题是提供了一种反应条件温和、 产品易于分离纯化， 符合药 用标准且产率较高的磷酸氟达拉滨的制备方法。 0004 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案， 一种磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于具体步骤为： 在反应容器中加入氟达拉滨和磷酸三乙酯， 将反应容器置于-6 的低温反应浴中， 搅拌条件下加入三氯氧磷， 其中1g氟达拉滨对应三氯氧磷的体积为1mL， 反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷， 静置后萃取得到水相和有机相， 调节水相的pH 值至2-3重结晶出白色絮状物， 过滤、 真空干燥得到纯度为99.95%的。
6、目标产物磷酸氟达拉 滨。 0005 本发明所述的磷酸氟达拉滨的制备方法， 反应过程中的具体反应方程式为： 。 0006 本发明具有反应条件温和、 操作简单、 产品易于分离纯化、 产率较高、 环境友好、 所 得产品的纯度高 （HPLC质量分数99.95%） 、 有机溶剂残留量小和符合药用标准等优点， 适合 工业化生产。 附图说明 0007 图1是反应时间对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线； 图2是原料配比对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线； 图3是反应温度对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线。 说明书 1/2 页 3 CN 105859812 A 3 具体实施方式 0008 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步。
7、详细说明， 但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。 0009 实施例1 在500mL的烧瓶中加入20g氟达拉滨， 再加入200mL磷酸三乙酯， 将烧瓶放入-6的低温 反应浴中， 20min后缓慢滴加三氯氧磷20mL （边滴加边搅拌） ， 反应12小时 （TCL跟踪） 。 反应达 到要求后向烧瓶迅速加80mL水和200mL二氯乙烷， 静置30分钟后萃取得水相和有机相， 将水 相调pH值至2-3 .重结晶出现白色絮状物用布氏漏斗过滤， 真空干燥称重得白色粉末 20.71g， 收率81.02%， HPLC质量分数99.95%。
8、， 元素分析结果均为质量分数 （C33H30N4O2） 理论值 （实测值） ： C32.81(32.89)， H3.65(3.59)， N19.14(19.17)； ESIm/z(%,M-1)： 364.2。 1HNMR(DMSO-D6,400MHz) (ppm)：1HNMR(DMSO-D6) 3.94(2H， m)， 4.09(2H， m)， 4.152(1H， t， J=9.2Hz)， 5.80(2H， d)， 6.15(1H， d， J=4.8Hz)， 7.77-7.89(2H， broad)， 8.13(1H， s)。 0010 实施例2 在合成磷酸氟达拉滨时， 固定其他条件不变， 只。
9、改变反应时间， 本实施例考察了反应时 间对磷酸氟达拉滨产率的影响见图1， 由图1可知， 反应时间较短时， 收率较低； 而反应时间 较长时， 收率提高不大， 副产物增加， 产品质量分数降低 （HPLC质量分数仅96.1%） 。 反应最佳 时间应控制在12h， 反应收率较高， 产品质量分数高 （精制品的HPLC质量分数99.95%） 且较经 济。 0011 实施例3 在合成磷酸氟达拉滨时， 固定其他条件不变， 只改变三氯氧磷用量， 本实施例考察了三 氯氧磷用量对磷酸氟达拉滨产率的影响见图2， 由图2可知， 随着三氯氧磷用量的加大， 收率 逐渐提高； 而三氯氧磷用量过多时， 磷酸氟达拉滨产率反而降低。
10、， 副产物增加， 产品质量分 数降低。 三氯氧磷最佳用量为20mL， 氟达拉滨的投料量为20g， 此时反应收率较高， 产品质量 分数高且较经济。 0012 实施例4 在合成磷酸氟达拉滨时， 固定其他条件不变， 只改变反应温度， 本实施例考察了反应温 度对磷酸氟达拉滨产率的影响见图3， 由图3可知， 反应温度较高时， 收率较低； 随着反应温 度的降低， 收率逐渐提高； 当反应温度低于-6时， 反应较慢， 副产物增加， 产品质量分数降 低， 反应不经济。 最佳反应温度控制在-6， 反应收率较高， 产品纯度高且较经济。 0013 以上实施例描述了本发明的基本原理、 主要特征及优点， 本行业的技术人员应该 了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理， 在不脱离本发明原理的范围下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。 说明书 2/2 页 4 CN 105859812 A 4 图1 图2 说明书附图 1/2 页 5 CN 105859812 A 5 图3 说明书附图 2/2 页 6 CN 105859812 A 6 。