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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610299425.6 (22)申请日 2016.05.04 (71)申请人 江苏苏南药业实业有限公司 地址 212400 江苏省镇江市江苏句容市开 发区中兴路88号 (72)发明人 俞洋卢定强张艳凌岫泉 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 许丹丹 (51)Int.Cl. C07F 5/04(2006.01) (54)发明名称 一种莫西沙星重要中间体的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种莫西沙星重要中间体的 制备方法， 包括如。
2、下步骤： (1)先将硼酸、 乙酸酐 和氯化锌装入反应釜A中， 升温至反应温度， 强烈 搅拌反应， 得反应料液； (2)应过程中， 将上述反 应料液以一定流速泵入装填有除酸剂的连续除 酸系统中除去生成的乙酸， 然后泵入反应釜B中； (3)向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲 氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸， 搅拌反应； (4)反应结束后， 减压浓缩， 析晶， 过滤， 即得所述 重要中间体。 本发明通过采用连续除酸装置， 除 去生成硼酯时所副产的难以蒸馏的乙酸， 从而有 效地提高了原料莫西母核的转化率， 大大提高了 目标产物I的产率， 增强了工艺放大的可操作性， 实现低能耗。
3、、 简单、 快速地连续生产。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 105859764 A 2016.08.17 CN 105859764 A 1.一种莫西沙星重要中间体的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： (1)先将硼酸、 乙酸酐和氯化锌装入反应釜A中， 升温至反应温度， 强烈搅拌反应， 得反 应料液； (2)应过程中， 将上述反应料液以一定流速泵入装填除酸剂的连续除酸系统中除去生 成的乙酸， 然后泵入反应釜B中； (3)向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 (莫西沙星母核)， 搅拌反应； (4)反应结束后， 减压浓缩， 析晶。
4、， 过滤， 得式(I)化合物1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基- 1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯， 即为所述重要中间体； 2.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所 述硼酸和乙酸酐的摩尔配比是1:11:4； 所述硼酸和氯化锌的摩尔配比是1:14:1。 3.根据权利要求1所述的卡维地洛中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述反 应温度在100150， 反应时间为18h。 4.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中所 述装填除酸剂的连续除酸系统是一支装填除酸剂的除酸柱， 或。
5、者两支及以上装填除酸剂的 除酸柱串联组合， 或者两支及以上装填除酸剂的除酸柱并联组合。 5.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中所 述除酸剂是氢氧化钠、 氢氧化钾、 无水碳酸钠或氢氧化钙。 6.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中所 述反应的条件为： 反应温度在3070， 反应时间为18h。 7.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)中所 述析晶中所加入的溶剂包括水、 甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105859764 A 2 一种莫西。
6、沙星重要中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种生产莫西沙星重要中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(I)的方法， 涉及在制药领域中盐酸莫西沙星 的制备技术。 背景技术 0002 盐酸莫西沙星是1999年由德国拜耳公司研制的第四代超广谱喹诺酮类药物， 商品 名为 “拜复乐” 。 新一代产品(尤其盐酸莫西沙星)无论在药动性、 安全性、 抗菌活性， 还是在 抗菌谱和应用方面均是最好的。 盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、 革兰阴性菌、 厌 氧菌、 抗酸菌和非典型微生物如支原体、 衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。 。
7、用于治疗患有上 呼吸道和下呼吸道感染(如社区获得性肺炎、 急性鼻窦炎、 慢性支气管炎急性发作以及皮肤 和软组织感染)的成人， 具有抗菌活性强、 抗菌谱广、 不易产生耐药、 对常见耐药菌有效、 半 衰期长、 不良反应少等诸多优点。 随着临床的应用， 其疗效越来越被肯定， 使其在药物合成 领域具有极高的研究意义和应用价值。 0003 化合物I是合成盐酸莫西沙星的重要中间体， 其是由1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧 基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)硼酯化反应得到， 该方法有着原料成本低， 生 产工艺简单等优点， 但是该工艺存在着产物I转化率不高， 副产物难以分离等问题。 000。
8、4 0005 由于反应中乙酸酐被硼酸醇解产生副产物乙酸， 高沸点的乙酸难以在工业化放大 过程中被蒸除。 因此如何在反应过程中有效地除去产生的乙酸， 是该工艺能否适应工业化 大生产的关键所在。 发明内容 0006 发明目的： 为了解决上述技术问题， 本发明提供了一种莫西沙星重要中间体1-环 丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯的制备方 法。 0007 技术方案： 为实现上述目的， 本发明提供了一种莫西沙星重要中间体的制备方法， 包括如下步骤： 0008 (1)先将硼酸、 乙酸酐和氯化锌装入反应釜A中， 升温至反应温度， 强烈搅拌反应， 得。
9、反应料液； 说明书 1/3 页 3 CN 105859764 A 3 0009 (2)应过程中， 将上述反应料液以一定流速泵入装填除酸剂的连续除酸系统中除 去生成的乙酸， 然后泵入反应釜B中； 0010 (3)向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧 酸(莫西沙星母核)， 搅拌反应； 0011 (4)反应结束后， 减压浓缩， 析晶， 过滤， 得式(I)化合物1-环丙基-6,7-二氟-8-甲 氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯， 即为所述重要中间体； 0012 0013 作为优选， 步骤(1)中所述硼酸和乙酸酐的摩。
10、尔配比是1:11:4； 所述硼酸和氯化 锌的摩尔配比是1:14:1。 0014 作为另一种优选， 步骤(1)中所述反应温度在100150， 反应时间为18h。 0015 作为另一种优选， 步骤(2)中所述装填除酸剂的连续除酸系统是一支装填除酸剂 的除酸柱， 或者两支及以上装填除酸剂的除酸柱串联组合， 或者两支及以上装填除酸剂的 除酸柱并联组合。 0016 作为另一种优选， 步骤(2)中所述除酸剂是氢氧化钠、 氢氧化钾、 无水碳酸钠或氢 氧化钙。 0017 作为另一种优选， 步骤(3)中所述反应的条件为： 反应温度在3070， 反应时间 为18h。 0018 作为另一种优选， 步骤(4)中所述析。
11、晶中所加入的溶剂包括水、 甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯。 0019 有益效果： 本发明主要解决现有技术生产化合物I过程中原料莫西母核转化率低 的问题。 相对于现有技术， 本发明通过采用连续除酸装置， 除去生成的硼酯中的副产物乙 酸， 从而有效地提高了原料莫西母核的转化率， 大大提高了目标产物I的产率， 增强了工艺 放大的可操作性， 实现低能耗、 简单、 快速地连续生产， 得到的目标产物I的产率大于95， 化学纯度大于98。 附图说明 0020 图1： 图1本发明制备方法流程图， 图中标记为： 1.硼酸酯化反应釜、 2.除酸柱、 3.母 核硼酯化反应釜、 4.硼酸+醋酸酐物料入口、 5.母核。
12、物料入口。 具体实施方式 0021 实施例1 0022 反应底物及产物定性定量检测方法为： 采用KromasilC18柱(12.5cm4.6mm5 说明书 2/3 页 4 CN 105859764 A 4 m)， 流动相： 乙腈:磷酸盐缓冲液(pH3.6)(35:65)； UV检测波长293nm； 流速： 1.0mL/min； 柱 温35。 0023 先将硼酸、 乙酸酐和氯化锌按照1:1:0.25的摩尔比装入反应釜A中， 升温至150， 强烈搅拌反应5h， 反应过程中将反应料液泵入装填有氢氧化钠的单柱连续除酸系统中除去 生成的乙酸， 并泵入反应釜B中。 向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟。
13、-8-甲氧基-1,4-二 氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)， 在70下搅拌反应3h。 反应完毕后， 减压浓缩。 加入水 搅拌析晶20h， 过滤， 得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3, O4-二醋酸合硼酯(I)， 产率为96.3， 化学纯度为98.7。 0024 实施例2 0025 反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同， 改变反应物摩尔 配比及各操作参数的实施步骤如下： 0026 先将硼酸、 乙酸酐和氯化锌按照1:2:1的摩尔比装入反应釜A中， 升温至100， 强 烈搅拌反应8h， 反应过程中将反应料液泵入装填有氢氧化钾的串。
14、联双柱连续除酸系统中除 去生成的乙酸， 并泵入反应釜B中。 向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二 氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)， 在50下搅拌反应1h。 反应完毕后， 减压浓缩。 加入甲 醇搅拌析晶12h， 过滤， 得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸- O3,O4-二醋酸合硼酯(I)， 产率为97.4， 化学纯度为99.2。 0027 实施例3 0028 反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同， 改变反应物摩尔 配比及各操作参数的实施步骤如下： 0029 先将硼酸、 乙酸酐和氯化锌按照1:3:0.5。
15、的摩尔比装入反应釜A中， 升温至110， 强烈搅拌反应3h， 反应过程中将反应料液泵入装填有无水碳酸钾的单柱连续除酸系统中除 去生成的乙酸， 并泵入反应釜B中。 向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二 氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)， 在30下搅拌反应5h。 反应完毕后， 减压浓缩。 加入乙 醇搅拌析晶15h， 过滤， 得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸- O3,O4-二醋酸合硼酯(I)， 产率为96.8， 化学纯度为99.1。 0030 实施例4 0031 反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同， 改。
16、变反应物摩尔 配比及各操作参数的实施步骤如下： 0032 先将硼酸、 乙酸酐和氯化锌按照1:4:0.33的摩尔比装入反应釜A中， 升温至140， 强烈搅拌反应1h， 反应过程中将反应料液泵入装填有氢氧化钙的并联双柱连续除酸系统中 除去生成的乙酸， 并泵入反应釜B中。 向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)， 在60下搅拌反应8h。 反应完毕后， 减压浓缩。 加入 乙酸乙酯搅拌析晶18h， 过滤， 得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉 羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(I)， 产率为95.2， 化学纯度为98.5。 说明书 3/3 页 5 CN 105859764 A 5 图1 说明书附图 1/1 页 6 CN 105859764 A 6 。