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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610371989.6 (22)申请日 2016.05.31 (71)申请人 威海迪素制药有限公司 地址 264205 山东省威海市经区崮山镇18 号路南、 19号路北、 3号路东、 五诸河西 申请人 迪沙药业集团有限公司 (72)发明人 丛日刚刘江夏克波刘春 姜晓军王海波李西贺 (51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) (54)发明名称 一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方 法 (57)摘要 一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方 法， 本发明涉。
2、及琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的 制备方法。 本发明的技术方案是： 第一步 ： 以琥 珀酸曲格列汀为原料， 以质子性溶剂为溶剂， 回 流制备琥珀酸曲格列汀杂质C； 第二步： 将粗品精 制得到合格的杂质C对照品。 本发明提供了一种 简单易行的琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 方法， 为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供了符合 要求的杂质C对照品。 权利要求书1页 说明书2页 CN 105949175 A 2016.09.21 CN 105949175 A 1.一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第一步： 以琥珀酸曲格列汀为原料， 以质子性溶剂为溶剂， 回流制备琥珀酸曲格列汀 杂质C。
3、粗品； 第二步： 将琥珀酸曲格列汀杂质C粗品精制得到合格的杂质C对照品。 2.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第一步所述 质子性溶剂选自水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种。 3.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第一步所述 质子性溶剂选甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种与水的混合物。 4.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第一步反应 时间为12h-50h。 5.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第一步反应 时间为28-36h。 6.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀。
4、杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第二步溶剂 选自甲醇、 乙醇或异丙醇中的一种。 7.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第二步溶剂 选自乙醇。 8.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 其特征在于， 第一步所述 质子性溶剂选自水。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105949175 A 2 一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 属于化学合成技术领域。 背景技术 0002 琥珀酸曲格列汀 （Trelagliptinsuccinate）（式I） 是一种每周一次的二肽。
5、基肽酶 IV （DPP-4） 抑制剂， 通过选择性、 持续性抑制DPP-4， 控制血糖水平。 DPP-4是一种酶， 能够引 发肠促胰岛素 （胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 （GIP） 的失活， 而 这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。 抑制DPP-4， 能够增加血糖水平依赖性胰 岛素分泌， 从而控制血糖水平。 0003 琥珀酸曲格列汀由日本武田公司于2015年3月26日在日本上市。 根据资料查询和 实验对比发现原研产品中原料药中的某个杂质含量较高， 通过杂质研究发现该杂质是琥珀 酸曲格列汀的同分异构体， 暂命名为杂质C （式II） 。 杂质C是合成曲格列。
6、汀过程中的一个主 要杂质， 在后续琥珀酸曲格列汀精制中不易去除， 是目前上市产品中最主要的杂质之一。 中 国专利CN105524044A公开了杂质C的制备方法， 为多步合成， 收率低， 纯化困难 （通过柱层 析纯化） 。 0004 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法， 为琥珀酸 曲格列汀的质量控制提供合格的对照品。 0006 本发明的技术方案是： 第一步： 以琥珀酸曲格列汀为原料， 以质子性溶剂为溶剂， 回流制备琥琥珀酸曲格列 汀杂质C粗品； 其中： 质子性溶剂选自水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种， 或者是以上溶剂与水的混合 物； 本发明优选的。
7、技术方案， 反应时间为12h-50h； 本发明优选的技术方案， 溶剂选自水， 反应时间36小时。 0007 第二步： 将琥琥珀酸曲格列汀杂质C粗品精制得到合格的杂质C对照品； 其中： 溶剂选自甲醇、 乙醇或异丙醇中的一种； 优选乙醇。 0008 本发明的反应路线如下： 说明书 1/2 页 3 CN 105949175 A 3 有益效果： 本发明提供了一种简单易行的琥琥珀酸曲格列汀杂质C的制备方法， 为琥珀 酸曲格列汀的质量控制提供了符合要求的杂质C对照品。 0009 具体实施例 0010 实施例1琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g （1mol） ， 饮用水 （。
8、3000mL） ， 搅拌溶淸。 升温至回 流反应36h， HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下， 停止反应， 减压浓缩得琥琥珀酸 曲格列汀杂质C粗品 （类白色固体） ， HPLC法测定含量95.2%， 收率100%。 0011 实施例2琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g （0.1mol） ， 乙醇 （500ml） ， 升温回流溶解， 搅 拌降温至1025， 搅拌2h,过滤， 烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.8g， 收率90%， HPLC法测定含量99.4%。 0012 实施例3琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三。
9、口瓶中加入实施例1产品47.5g （0.1mol） ， 甲醇 （300ml） ， 升温回流溶解， 搅 拌降温至1025， 搅拌2h,过滤， 烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品40g， 收率84%， HPLC法测定含量98.9%。 0013 实施例4琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g （0.1mol） ， 异丙醇280ml， 升温回流溶解， 搅 拌降温至1025， 搅拌2h,过滤， 烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.9g， 收率 90.1%， HPLC法测定含量99.3%。 0014 实施例5琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在在反应釜中加。
10、入琥珀酸曲格列汀475g （1mol） ， 异丙醇2180mL， 水200ml， 搅拌溶淸。 升温至回流， 反应50h,HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下， 停止反应， 减压浓缩 得琥珀酸曲格列汀杂质C粗品 （类白色固体） ， HPLC法测定含量95.8%， 收率99.2%。 0015 实施例6琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中加入实施例5产品47.5g （0.1mol） ， 乙醇 （500ml） ， 升温回流溶解， 搅 拌降温至1025， 搅拌2.5h,过滤， 烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品44.3g， 收率 93.2%， HPLC法测定含量99.6%。 0016 实施例7、 琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g （1mol） ， 甲醇 （2700mL） ， 搅拌溶淸。 升温至回流 反应34h， HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下， 停止反应， 减压浓缩得琥琥珀酸曲 格列汀杂质C粗品 （类白色固体） ， HPLC法测定含量95.6%， 收率99.980%。 说明书 2/2 页 4 CN 105949175 A 4 。