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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201511027562.6 (22)申请日 2016.03.17 C12P 23/00(2006.01) (71)申请人 厦门金达威维生素有限公司 地址 361000 福建省厦门市海沧区新昌路 33、 35 号 申请人 厦门金达威集团股份有限公司 (72)发明人 陈晓伟 江朝钦 潘必文 黄聿魏 范永生 林文辉 张水陆 何剑洋 (74)专利代理机构 厦门市新华专利商标代理有 限公司 35203 代理人 李宁 (54) 发明名称 一种维生素 A 棕榈酸酯的合成方法 (57) 摘要 本发明公开一种维生素 A 棕榈酸酯的合成方 法， 其特征在于。
2、所述维生素A棕榈酸酯由维生素A 醋酸酯与棕榈酸经酶法反应制备得到， 包括以下 步骤 : 维生素 A 醋酸酯与棕榈酸溶解于有机溶剂 中， 配制成反应料， 再经过预热后按一定流量送入 反应柱进行连续反应 ； 反应柱中填充有固定化脂 肪酶和离子交换树脂， 反应料与脂肪酶和离子交 换树脂成比例关系 ； 反应完成后反应液经后处理 得到维生素 A 棕榈酸酯。本发明收率高、 质量好， 通过本发明制备的维生素 A 棕榈酸酯， 外观为淡 黄色油状物。采用美国药典 USP28 的方法进行分 析， 含量 95。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明。
3、书4页 附图1页 CN 105969833 A 2016.09.28 CN 105969833 A 1.一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于所述维生素A棕榈酸酯由维生素A醋 酸酯与棕榈酸经酶法反应制备得到， 包括以下步骤: 维生素A醋酸酯与棕榈酸溶解于有机溶剂中， 配制成反应料， 再经过预热后按一定流量 送入反应柱进行连续反应； 反应柱中填充有固定化脂肪酶和离子交换树脂， 反应料与脂肪 酶和离子交换树脂成比例关系； 反应完成后反应液经后处理得到维生素A棕榈酸酯。 2.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述维生素A醋 酸酯、 棕榈酸和有机溶剂质量比为:维生。
4、素A醋酸酯:棕榈酸:有机溶剂1： (1.55)： (10 90)。 3.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述反应料体 积流量、 固定化脂肪酶质量和离子交换树脂质量的比例为： 反应料:固定化脂肪酶:离子交 换树脂1ml/min:(520g):(210g)。 4.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述有机溶剂 选自烷烃、 卤代烃、 芳烃和醚类中的一种， 所述烷烃选自具有48个碳原子的烷烃； 所述卤 代烃选自具有12个碳原子的卤代烃； 所述芳烃选自具有02个烷基取代基的芳烃； 所述 醚类选自具有24个碳原子的醚类。 5.如权利要求4所。
5、述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述有机溶剂 选自苯、 甲苯、 正己烷、 正庚烷、 二氯甲烷、 丙醚和异丙醚中的一种。 6.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述固定化脂 肪酶选自南极假丝脂肪酶B， 并将其固定化处理。 7.如权利要求6所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述南极假丝 脂肪酶B为Novozyme435。 8.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述离子交换 树脂选自AmerliteIRA-900、 AmerliteIRA-93、 AmerliteIRA-68、 DuoliteA-。
6、30B、 AmberlystA21、 AmerliteIRA-400和AmberlystA26OH中的至少一种。 9.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述预热的温 度为3060， 所述反应的温度为3060。 10.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法， 其特征在于： 所述反应完成 后反应液的后处理过程包括将反应液冷却、 结晶、 浓缩滤液。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105969833 A 2 一种维生素A棕榈酸酯的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种维生素A， 尤其是涉及一种维生素A棕榈酸酯的合成方法。 背景技术 0002 维生素A。
7、棕榈酸酯是已知化合物， 其结构式为： 0003 0004 维生素A棕榈酸酯已被广泛用作药物、 食品添加剂和饲料添加剂等， 已有多种合成 方法的相关报道。 这些方法包括由维生素A醇或维生素A低级脂肪酸酯为原料制备维生素A 棕榈酸酯的方法， 所述方法涉及多种反应路线， 其中日本专利JP62248495公开的合成路线 为： 维生素A醋酸酯和棕榈酸在脂肪酶的作用下得到维生素A棕榈酸酯。 英国专利GB816224 公开的合成路线为： 维生素A醇和棕榈酸烷基酯在甲醇钠的作用下得到维生素A棕榈酸酯。 英国专利GB1293041公开的合成路线为:维生素A醇和棕榈酰氯在三乙胺的存在下得到维生 素A棕榈酸酯。 上。
8、述制备维生素A棕榈酸酯的方法具有下列问题。 0005 日本专利JP62248495公开的方法： 通过脂肪酶催化， 由维生素A醋酸酯与棕榈酸反 应制成维生素A棕榈酸酯。 反应可以在室温下进行， 可避免维生素A遭受破坏。 但是酶催化的 方法必须在较低的浓度进行， 生产能力低， 反应产物中含有脂肪酶使后续分离较困难， 难以 得到高质量高收率的维生素A棕榈酸酯， 工业化应用难度大。 0006 英国专利GB816224公开的方法： 棕榈酸烷基酯与维生素A醇的酯交换反应是一个 可逆反应。 反应过程生成的烷基醇必须及时蒸馏除去才能打破平衡， 因此反应难以进行完 全。 由于反应是在碱性和加热的条件下进行， 反。
9、应产物质量较差， 颜色较深。 0007 英国专利GB1293041公开的方法： 维生素A醇与棕榈酰氯反应制备维生素A棕榈酸 酯。 此方法在有机碱存在下反应迅速、 完全， 可以得到较高质量的产品。 但是， 维生素A醇高 度不稳定， 在酸性介质影响下容易被破坏形成脱水维生素A和逆转维生素A， 造成收率较低。 发明内容 0008 本发明的目的是提供一种收率高、 质量好的维生素A棕榈酸酯的合成方法。 0009 为了达成上述目的， 本发明的解决方案是： 0010 一种维生素A棕榈酸酯(化合物I)的合成方法， 其特征在于所述维生素A棕榈酸酯 由维生素A醋酸酯(化合物II)与棕榈酸(化合物III)经酶法反应。
10、制备得到， 包括以下步骤: 0011 维生素A醋酸酯与棕榈酸溶解于有机溶剂中， 配制成反应料， 再经过预热后按一定 流量送入反应柱进行连续反应； 反应柱中填充有固定化脂肪酶和离子交换树脂， 反应料与 脂肪酶和离子交换树脂成比例关系； 反应完成后反应液经后处理得到维生素A棕榈酸酯。 0012 所述维生素A醋酸酯、 棕榈酸和有机溶剂质量比为:维生素A醋酸酯:棕榈酸:有机 说明书 1/4 页 3 CN 105969833 A 3 溶剂1： (1.55)： (1090)， 较佳为:维生素A醋酸酯:棕榈酸:有机溶剂1： (24)： (15 50)， 最好为:维生素A醋酸酯:棕榈酸:有机溶剂1： (2.5。
11、3)： (2030)。 0013 所述反应料体积流量、 固定化脂肪酶质量和离子交换树脂质量的比例为： 反应料: 固定化脂肪酶:离子交换树脂1ml/min:(520g):(210g)， 较佳为： 反应料:固定化脂肪 酶:离子交换树脂1ml/min:(816g):(48g)， 最好为： 反应料:固定化脂肪酶:离子交换 树脂1ml/min:(1115g):(58g)。 流量和催化剂的比例设定后， 能使合成效率更高。 0014 所述有机溶剂选自烷烃、 卤代烃、 芳烃和醚类中的一种， 所述烷烃可选自具有48 个碳原子的烷烃； 所述卤代烃选自具有12个碳原子的卤代烃； 所述芳烃可选自具有02 个烷基取代基。
12、的芳烃； 所述醚类可选自具有24个碳原子的醚类。 0015 所述有机溶剂选自苯、 甲苯、 正己烷、 正庚烷、 二氯甲烷、 丙醚和异丙醚中的一种， 优选正己烷、 苯和异丙醚。 0016 所述固定化脂肪酶选自南极假丝脂肪酶B， 并将其固定化处理。 优选Novozyme435。 0017 所述离子交换树脂选自AmerliteIRA-900、 AmerliteIRA-93、 AmerliteIRA-68、 DuoliteA-30B、 AmberlystA21、 AmerliteIRA-400和AmberlystA26OH中的至少一种， 优 选AmerliteIRA-93、 AmberlystA21和A。
13、merliteIRA-400。 0018 所述预热的温度为3060， 优选3045； 所述反应的温度为3060， 优选30 45。 0019 所述反应完成后反应液的后处理过程包括将反应液冷却、 结晶、 浓缩滤液等步骤。 0020 所述化合物I的结构式如下： 0021 0022 所述化合物II的结构式如下： 0023 0024 所述化合物III的结构式如下： 0025 0026 所述合成方法的反应方程式如下： 说明书 2/4 页 4 CN 105969833 A 4 0027 0028 现有技术中， 酯交换反应是一个可逆反应， 反应过程生成的附产物必须及时除去 才能打破平衡， 因此反应很难进行完。
14、全， 由于反应是在碱性和加热的条件下进行， 反应产物 质量较差， 颜色较深； 酰化反应在酸性介质影响下容易被破坏形成脱水维生素A和逆转维生 素A； 脂肪酶催化法生产能力低， 反应产物中含有脂肪酶使后续分离较困难， 难以得到高质 量高收率的维生素A棕榈酸酯， 即使采用固定化脂肪酶催化反应， 由于反应不完全， 也会带 来后续分离工序复杂， 额外增加成本。 0029 而本发明采用较稳定的维生素A醋酸酯和棕榈酸作为原料， 利用脂肪酶作为催化 剂催化反应， 避免酸碱环境和高温对反应原料和产品的影响； 通过加入离子交换树脂吸附 反应副产物使反应能进行完全(转化率96)， 从而减小了反应产品的分离提纯难度。。
15、 0030 通过本发明制备的维生素A棕榈酸酯， 外观为淡黄色油状物。 采用美国药典USP28 的方法进行分析， 含量95。 0031 通过本发明方法制得的维生素A棕榈酸酯可广泛用作药物、 饲料添加剂、 食品添加 剂等。 附图说明 0032 图1是本发明的反应流程简图。 0033 标号说明 0034 1原料罐， 2进料泵， 3预热器， 4反应柱， 5产品罐。 具体实施方式 0035 以下实施例将对本发明作进一步的说明， 但不应误解为是对本发明范围的限制。 实施例使用的物料都为市售产品， 产品等级均为食品级或医药级。 维生素A棕榈酸酯的检测 方法使用 美国药典USP28 中维生素A棕榈酸酯的检测方。
16、法。 0036 实施例1 0037 配合图1所示， 将维生素A醋酸酯(20g)和棕榈酸(52g)溶解于正己烷(480g)， 放入 原料罐1中， 设定流量10ml/min， 通过进料泵2将上述溶液输送至预热器3中， 经过预热器3预 热至40， 然后送入反应柱4进行反应， 反应过程控制反应温度维持在40； 反应柱内填充 Novozyne435(120g)和AmberlystA21(60g)， 两者混合均匀。 反应液冷却至结晶， 滤液浓缩 得淡黄色油状物， 再送至产品罐5。 将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。 结果 表明维生素A棕榈酸酯的含量95.63。 转化率96.93。 说明书 。
17、3/4 页 5 CN 105969833 A 5 0038 实施例2 0039 同样配合图1所示， 将维生素A醋酸酯(1g)和棕榈酸(2.6g)溶解于正己烷(24g)， 加 入Novozyne435(0.25g)和AmberlystA21(0.5g)， 置于摇床中， 调转速250rpm， 反应温度维 持在40； 反应6h。 反应液过滤， 冷却至结晶， 滤液浓缩得淡黄色油状物。 将所得油状物按照 美国药典USP28的方法进行分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量88.63。 转化率 90.93。 0040 实施例3 0041 同实施例1， 棕榈酸质量改为56g。 将所得油状物按照美国药典USP2。
18、8的方法进行分 析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量97.71。 转化率97.95。 0042 实施例4 0043 同实施例3， 正己烷质量改为560g。 将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行 分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.41。 转化率99.31。 0044 实施例5 0045 同实施例4， 溶剂改为二氯甲烷， 反应温度改为35。 将所得油状物按照美国药典 USP28的方法进行分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.11。 转化率98.92。 0046 实施例6 0047 同实施例4， Novozyne435质量改为140g。 将所得油状物按照美国药典USP28的方。
19、法 进行分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.69。 转化率99.48。 0048 实施例7 0049 同实施例6， AmberlystA21质量改为50g。 将所得油状物按照美国药典USP28的方 法进行分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量96.96。 转化率98.69。 0050 实施例8 0051 同实施例6， 反应温度改为35。 将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分 析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量97.71。 转化率99.42。 0052 实施例9 0053 同实施例6， AmberlystA21改为0。 将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行 分析。 结。
20、果表明维生素A棕榈酸酯的含量88.10。 转化率92.72。 0054 实施例10 0055 同实施例6， AmberlystA21改为AmerliteIRA-93。 将所得油状物按照美国药典 USP28的方法进行分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量96.54。 转化率97.32。 0056 实施例11 0057 同实施例6， AmberlystA21改为AmerliteIRA-400。 将所得油状物按照美国药典 USP28的方法进行分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量95.02。 转化率96.12。 0058 实施例12 0059 同实施例6， 进料流量改为100ml/min， 反应装置同比放大。 将所得油状物按照美国 药典USP28的方法进行分析。 结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.65。 转化率99.45。 说明书 4/4 页 6 CN 105969833 A 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 105969833 A 7 。