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1、(10)授权公告号 CN 101679450 B (45)授权公告日 2012.05.02 CN 101679450 B *CN101679450B* (21)申请号 200880017773.3 (22)申请日 2008.04.10 60/922,918 2007.04.11 US C07D 491/22(2006.01) C07D 491/14(2006.01) (73)专利权人 台湾神隆股份有限公司 地址 中国台湾 (72)发明人 胡聪成 韩品杰 (74)专利代理机构 北京中誉威圣知识产权代理 有限公司 11279 代理人 丛芳 彭晓玲 US 5004758 A,1991.04.02, 。
2、WO 2005/046608 A2,2005.05.26, US 5004758 A,1991.04.02, 万道正 . 新曼尼希反应试剂 .曼尼希反应 和曼尼希碱化学 . 科学出版社 ,1986, 陈民辉等 . 盐酸拓扑替康的晶型与稳定性研 究 .中国生化药物杂志 .2005, 第 26 卷 ( 第 5 期 ), (54) 发明名称 制备拓朴替康的方法 (57) 摘要 本发明关于一种制备拓朴替康或其医药上可 接受的盐的方法， 其包括使铵盐与 10- 羟基喜树 碱反应。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.11.27 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US200。
3、8/004610 2008.04.10 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/127606 EN 2008.10.23 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 原悦 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101679450 B1/1 页 2 1. 一种制备拓朴替康或其医药上可接受的盐的方法， 包括在碱与有机溶剂存在下使 10- 羟基喜树碱和下式 (I) 的铵盐反应 ： H2C NR1R2+X (I) 其中 R1和 R2代表甲基 ； X 代表阴离子， 所述阴离子选自由卤素、 甲磺酸根、 甲苯磺酸根、 对溴苯磺酸根、 硝基。
4、苯磺酸根及三氟甲磺酸根组成的组 ； 碱为一有机碱， 且其选自由胺、 吡 啶、 甲基吡啶、 喹啉、 哌啶、 吡咯啶、 N- 甲基吗啡啉和上述碱的组合所组成的组 ； 所述有机溶 剂选自由有机卤化溶剂、 醇、 酯、 醚、 偶极非质子性溶剂和上述溶剂的组合所组成的组。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中碱为三乙胺。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中铵盐为 N， N- 二甲基亚甲基卤化铵。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其中 N， N- 二甲基亚甲基卤化铵为 N， N- 二甲基亚甲基 氯化铵。 5. 根据权利要求 3 所述的方法， 其中 N， N- 二甲基亚甲基卤化铵为 N， 。
5、N- 二甲基亚甲基 碘化铵。 6. 根据权利要求 3 所述的方法， 其中反应步骤为在无水条件下操作。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中偶极非质子性溶剂为酮、 腈或其组合。 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中有机卤化溶剂为 C1 C4 氯化烃。 9. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中有机溶剂系统为二氯甲烷和异丙醇的混合物。 10. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中拓朴替康的医药上可接受盐为拓朴替康盐酸盐， 且所述方法还包含使拓朴替康或反应步骤所生成的混合物与盐酸反应以制造拓朴替康盐 酸盐的步骤。 11. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中所述有机溶剂是醇。 12. 根。
6、据权利要求 11 所述的方法， 其中所述醇是 C1-C6 的醇。 权 利 要 求 书 CN 101679450 B1/4 页 3 制备拓朴替康的方法 技术领域 0001 本申请请求于 2007 年 4 月 11 日申请的美国临时申请案第 60/922,918 号的优先 权。该美国临时申请案第 60/922,918 号的内容全部并入本案中参考。 0002 本发明涉及通过 10- 羟基喜树碱 (10-hydroxycamptothecin) 制备拓朴替康 (Topotecan) 或其医药上可接受的盐。 背景技术 0003 美国专利第 5,004,758 号公开拓朴替康为 (S)-10-( 二甲基氨。
7、基 ) 甲基 -4- 乙 基 -4， 9- 二羟基 -1H- 吡喃并 3， 4： 6， 7- 氮茚并 1， 2-b 喹啉 -3， 14(4H， 12H) 二酮单 盐酸盐 ( 也已知为 9- 二甲基胺基甲基 -10- 羟基喜树碱等 )。其结构式如下 ： 0004 0005 注射用的拓朴替康盐酸盐在美国上市为癌症化学治疗剂， 其商品名为 0006 传 统 上 制 备 拓 朴 替 康 的 方 法 为 通 过 10- 羟 基 喜 树 碱 的 曼 尼 西 反 应 (Mannichreaction)。例如， 美国专利第 5,734,056 号公开了二 ( 二甲基氨基 ) 甲烷、 二 (N- 吗啉基 ) 甲。
8、烷、 二 (N- 甲基哌嗪基 ) 甲烷、 二 (4 - 哌啶并哌啶基 ) 甲烷、 二 ( 环丙基 胺基 ) 甲烷、 二 (N- 甲基苯胺基 ) 甲烷或二 ( 环己基胺基 ) 甲烷与 10- 羟基喜树碱反应， 以 生成 9- 取代喜树碱类， 其包含拓朴替康。 0007 然而仍需发展一种简单、 商业上可实施的方法以制备较少杂质存在的拓朴替康或 其医药上可接受的盐。 发明内容 0008 我们发现拓朴替康或其医药上可接受的盐可在碱与有机溶剂存在下通过 10- 羟 基喜树碱与铵盐反应而有效地生产， 该铵盐的构造如下式 (I) ： 0009 H2C NR1R2+X (I) 说 明 书 CN 1016794。
9、50 B2/4 页 4 0010 其中 R1和 R2代表甲基或 CH2R3基团， R3代表保护基， X 代表阴离子。 0011 阴离子可选自由卤素、 甲磺酸根 (mesylate)、 甲苯磺酸根 (tosylate)、 对溴苯磺 酸根 (brosylate)、 硝酸苯磺酸根 (nosylate) 及三氟甲磺酸根 (triflate) 组成的群组。 0012 碱可为有机或无机碱或其混合。有机碱可选自胺、 吡啶 (pyridine)、 甲基吡啶 (picoline)、 喹啉 (quinoline)、 哌啶 (piperdine)、 吡咯啶 (pyrrolidine)、 N- 甲基吗啡啉 (N-me。
10、thylmorpholine)及上述碱的组合。 无机碱可选自由碱金属氢氧化物、 碱金属碳酸盐、 碱金属碳酸氢盐及上述的组合所组成之群。而较好的碱为三乙胺。 0013 保护基较好为卤素或三甲基硅烷基。 0014 铵盐较佳为 N， N- 二甲基亚甲基卤化铵 (N， N-dimethylmethyleneiminiumhalide) ， 更佳为 N， N- 二甲基亚甲基氯化铵或 N， N- 二甲基亚甲基碘化铵。 0015 有机溶剂可选自由有机卤化物溶剂、 酮、 腈、 醇、 酯、 醚、 偶极非质子性溶剂及其组 合所组成的群。较佳的情况下， 有机溶剂是一种选自 C1 C4 氯化烃的有机卤化物溶剂或 是一。
11、种选自 C1 C6 的醇类。更佳的有机溶剂系统为二氯甲烷和异丙醇的混合物。 0016 反应步骤最好于无水情况下实施。 0017 拓朴替康的医药上可接受的盐较佳为拓朴替康盐酸盐， 且前述制法进一步包括使 拓朴替康与盐酸 (HCI- 水或 HCI- 有机溶剂 ) 反应的步骤， 以制造拓朴替康盐酸盐。或者， 拓朴替康盐酸盐也可通过将盐酸加入到10-羟基喜树碱与式(I)的铵盐的曼尼西反应所得 的混合物中加以制备而成。 0018 根据本发明的制法， 其可于无水条件下进行， 因此避免产生式 (II) 的羟甲基 不纯物 (MW 394)， 其明显存在于制备拓朴替康的已知方法中 ： 0019 0020 因此，。
12、 根据本发明制备的拓朴替康或拓朴替康盐可实质上无如式 II 的任何羟甲 基不纯物。 在此的术语实质上无， 意为基于最终拓朴替康或拓朴替康盐产物的总重， 式 II 的羟甲基不纯物的量少于 0.10。更佳地， 最终拓朴替康或拓朴替康盐产物不含式 II 的任何羟甲基杂质。 0021 再者， 使用公开在美国专利第 5,734,056 号的双胺化合物与 10- 羟基喜树碱反应 制备拓朴替康时， 会由双胺化合物形成副产物(例如 ： 若反应中使用双(二甲基胺基)甲烷 将会形成二甲基胺)。 再者， 在现有技术中， 当胺应用在曼尼西反应时， 需要加有效量的强酸 作为催化剂。然而， 在本发明所公开的曼尼西反应不需。
13、要加任何酸来催化。 0022 本发明的其它目标与特征将于其下的详细描述和图示而显得明确。然而， 应了解 图示仅单独用于说明的目的， 并非为定义本发明的限制， 其为随后申请专利范围的参考。 应 更进一步了解， 图示仅试图对本文所描述的结构与步骤做概念上的说明。 说 明 书 CN 101679450 B3/4 页 5 具体实施方式 0023 下列为根据本发明的两种制备拓朴替康及拓朴替康盐酸盐的实施例 ： 0024 实施例 1 ： 0025 将 10- 羟基喜树碱 (1.0kg)、 二氯甲烷 ( 约 13kg) 和异丙醇 ( 约 8kg) 装入适当的 反应器。将 N， N- 二甲基亚甲基氯化铵 (0。
14、.3-0.5kg) 加入反应器。在 20-35下将三乙胺 (0.04-0.2kg)加入所得的混合物， 并在20-35的温度下搅拌至少12小时。 当反应完成时， 将盐酸(32， 0.06-0.3kg)和异丙醇(约5kg)的混合物加入到所得的混合物中。 结束添加 后， 搅拌所得混合物， 过滤， 然后以二氯甲烷 ( 约 3kg) 洗涤。将湿固体干燥后产生约 1.5kg 的粗制拓朴替康 HCl。 0026 上述反应的合成路径如下所示 ： 0027 步骤 1a ： 曼尼西反应 0028 0029 化学式 ： C20H16N2O5 化学式 ： C23H23N3O5 0030 分子量 ： 364.35 分子。
15、量 ： 421.45 0031 10- 羟基喜树碱 拓朴替康自由碱 0032 步骤 1b ： 盐的形成 0033 0034 化学式 ： C23H23N3O5 化学式 ： C23H23N3O5 0035 分子量 ： 421.45 分子量 ： 421.45 0036 拓朴替康自由碱 拓朴替康盐酸盐 0037 注 ： x 1.0-1.5 0038 无意于受限于任何理论， 下图所示阐述的是上述图解反应的可能反应机理 ： 0039 说 明 书 CN 101679450 B4/4 页 6 0040 三乙胺的功能可能是捕捉位于 10- 羟基喜树碱 C10 的羟基团上的质子， 其作用可 能类似催化剂。此外， 。
16、三乙胺可作为碱而与 HCl 结合。因此， 三乙胺可能在此反应中有多种 功能。 0041 实施例 2 ： 0042 将 10- 羟基喜树碱 (0.1g)、 N， N- 二甲基亚甲基氯化铵 ( 约 0.06g)、 二氯甲烷 ( 约 1.3g) 和异丙醇 ( 约 0.8g) 置于一合适的反应器， 搅拌所得混合物 5-10 分钟， 接着 加入三乙胺 (0.002-0.03g)， 并在室温下搅拌所得混合物。反应完成后， 将盐酸 (37， 0.003-0.045g)和异丙醇(约0.14g)的混合物加至所得混合物中。 搅拌所得混合物超过四 小时， 接着过滤出固体， 以二氯甲烷 ( 约 1g) 冲洗并且在真空下干燥， 而生成约 0.11g 的拓 朴替康 HCl。 0043 本发明并非受上述实施方式所限制， 此实施方式仅以范例提供， 本发明可在申请 专利范围的定义的保护范围下以不同方式修改。 说 明 书 。