普罗布考单丁二酸酯的选择性制备方法.pdf

本发明是一种普罗布考单丁二酸酯选择性制备的工艺方法。本发明通过加入氯化铁作为络合剂，叔丁醇钾为缩合剂，以普罗布考和丁二酸酐为原料，在20～50℃条件下，合成了普罗布考单丁二酸酯。本发明成功的提高了反应的选择性和一取代产物的产率，普罗布考单丁二酸酯产率可达50％左右。

1.  一种普罗布考单丁二酸酯选择性制备的工艺方法，其特征包括以下工艺步骤：
(1)干燥的THF中加入微量络合剂；(2)搅拌5～10分钟后，加入普罗布考；(3)搅拌30分钟后，按摩尔比加入缩合剂；(4)搅拌30～60分钟后，按摩尔比加入丁二酸酐；(5)反应30～60分钟，以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)为洗脱剂洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯晶。

2.  根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯选择性制备方法，其特征在于所述络合剂为氯化铁。

3.  根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于所述缩合剂为叔丁醇钾。

4.  根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于叔丁醇钾∶普罗布考∶丁二酸酐的物质的量比(2.0～4.0)∶1∶(2.0～5.0)。

5.  根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于反应温度为20～50℃。

普罗布考单丁二酸酯的选择性制备方法
[技术领域]
本发明涉及的是选择性制备普罗布考单丁二酸酯。
[背景技术]
普罗布考为血脂调节药并具有抗动脉粥样硬化作用，其降脂作用是通过降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低。该药物对血甘油三酯的影响小，有显著的抗氧化作用，能抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块，后因可引起心电图Q-T间期延长和严重室性心律失常等不良反应，以及口服生物利用度有限性和多变性而撤出美国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰，开发出具有抗氧化作用和降低LDL胆固醇水平双重作用机制的化合物普罗布考单丁二酸酯。该化合物与普罗布考相比，水溶性和细胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性显著。此外，它还能抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1(monocyte chemoattractantprotein-1，MCP-1)和血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表达，美国AntheroGenics公司目前正在进行III期临床研究，考察其对患有冠状动脉疾病(CAD)的病人动脉粥样硬化的治疗情况。普罗布考单丁二酸酯是新血管保护剂家族中旨在降低血管壁炎症的首个药物。有关普罗布考单丁二酸酯的相关报道较少，目前的现有的方法(CN200610117784和US20060194981)收率只能达到30％左右，且普罗布考、普罗布考单丁二酸酯以及普罗布考双丁二酸酯的量几乎是各占三分之一。二取代产物较多，反应选择性差。
[发明内容]
本发明的目的是改良普罗布考单丁二酸酯的合成方法，提高单酰化产物的选择性，简化制备工艺，提高收率。
本发明的技术方案：以普罗布考和丁二酸酐为原料，Fe³⁺为络合剂，在强碱性条件下，合成普罗布考单丁二酸酯。其反应方程式为：

制备工艺的温度为20～50℃，所用碱为叔丁醇钾，Fe³⁺为络合剂。
所述的叔丁醇钾∶普罗布考∶丁二酸酐的物质的量比为(2.0～4.0)∶1∶(2.0～5.0)。
工艺步骤为：
(1)干燥的THF中加入微量FeCl₃作为络合剂；(2)搅拌5～10分钟后，加入普罗布考；(3)搅拌30分钟后，按摩尔比加入叔丁醇钾；(4)搅拌30～60分钟后，按摩尔比加入丁二酸酐；(5)反应30～60分钟，以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)为洗脱剂洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯品。
本发明同现有技术相比，反应条件温和，操作简便，减少了二取代产物的生成，提高一取代产物的产量，产率可以达到50％。
[具体实施方式]
实例1在20～50℃，5ml干燥THF中加入3mgFeCl₃，搅拌5min后，加入52mg普罗布考，搅拌约30min，加入56mg叔丁醇钾，搅拌45min后，加入48mg丁二酸酐，溶液很快由橙黄色变成蓝色，停止搅拌。TLC显示未发现普罗布考双丁二酸酯。以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯品，收率为53％。
实例2在20～50℃，5ml干燥THF中加入3mgFeCl₃，搅拌5min后，加入52mg普罗布考，搅拌约30min，加入56mg叔丁醇钾，搅拌45min后，加入48mg丁二酸酐，溶液很快由橙黄色变成蓝色，停止搅拌。TLC显示未发现普罗布考双丁二酸酯。以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯品，收率为52％。
实例3在20～50℃，50ml干燥THF中加入30mgFeCl₃，搅拌5min后，加入520mg普罗布考，搅拌约30min，加入560mg叔丁醇钾，搅拌45min后，加入480mg丁二酸酐，溶液很快由橙黄色变成蓝色，停止搅拌。TLC显示未发现普罗布考双丁二酸酯。以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯品，收率为48％。
实例4在20～50℃，50ml干燥THF中加入30mgFeCl₃，搅拌5min后，加入520mg普罗布考，搅拌约30min，加入560mg叔丁醇钾，搅拌45min后，加入360mg丁二酸酐，溶液很快由橙黄色变成蓝色，停止搅拌。TLC显示未发现普罗布考双丁二酸酯。以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯品，收率为50％。
实例5在20～50℃，50ml干燥THF中加入30mgFeCl₃，搅拌5min后，加入520mg普罗布考，搅拌约30min，加入560mg叔丁醇钾，搅拌45min后，加入360mg丁二酸酐，溶液很快由橙黄色变成蓝色，停止搅拌。TLC显示未发现普罗布考双丁二酸酯。以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯品，收率为50％。
实例6在20～50℃，500ml干燥THF中加入300mgFeCl₃，搅拌5min后，加入5200mg普罗布考，搅拌约30min，加入5600mg叔丁醇钾，搅拌45min后，加入3600mg丁二酸酐，溶液由橙黄色变成蓝色，停止搅拌。TLC显示未发现普罗布考双丁二酸酯。以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)洗脱，得到普罗布考单丁二酸酯纯品，收率为51％。