合成芳香族重氮盐的方法 本发明涉及合成芳香族重氮盐的方法。
已知芳香族重氮盐是反应性非常强的芳基化剂。但是，这些盐难以分离，因为它们是反应性的且不稳定的化合物，容易分解。
更进一步的缺点在于这些化合物是从胺合成的。胺本身是反应性的且在常规条件下易于分解，尤其是容易发生氧化。因此，所使用的胺的纯度必须足够高，来减少不需要的副产物和杂质的形成。
因此，本发明的目的是提供合成芳香族重氮盐的方法，克服现有技术的缺点。
根据本发明，该目的通过合成芳香族重氮盐的方法来实现，该方法中的起始化合物是芳香族酰胺，其酰胺键先发生水解，将这样得到的胺化合物用无机亚硝酸盐进行重氮化。
根据本发明，优选所获得的重氮盐用络合阴离子进行稳定化并分离。
另外，根据本发明，可以在芳香族酰胺上存在的其他反应性基团优选事先具有保护基团，这些保护基团在酰胺的水解条件下不发生分解。
根据本发明，优选用无机酸进行水解。
在这方面，特别优选用无机酸的醇溶液(alkoholischen )进行水解，所述醇是C1-C4醇。此外，进一步特别优选所述无机酸是盐酸、氢溴酸或硫酸。此外，还特别优选所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。适合的醇还有丁醇，如1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇。
另外，根据本发明，优选酰胺的水解在20℃至100℃之间的温度下进行的方法。
另外，根据本发明，优选重氮化在-10℃至+10℃之间进行的方法。
根据本发明，在特别优选的方法中，酰胺的水解和重氮化在同一反应混合物中进行，而不分离胺。本发明的方法基于单容器反应(Eintopfreaktion)。这样的优势在于，减少合成步骤数目，从而节约时间和资源。
另外，优选将所得的重氮盐转化为稳定盐，并任选地进行分离。
此外，本发明的另一方面涉及合成对-苄氧基苯基-重氮基四氟硼酸盐的方法，其中，4-乙酰氨基苯酚以已知的方式与苄基溴反应并得到保护，将这样得到的产物的酰胺键用无机酸的含水含醇溶液(alkoholischer )选择性地裂解，然后，以已知的方式，将这样得到的混合物用有机亚硝酸盐进行重氮化，任选地将所得的重氮盐用NH4BF4转化成四氟硼酸盐，并任选地进行分离。
本发明的方法具有众多优点。作为起始物使用的芳香族酰胺通常容易合成，而且作为稳定的化合物可良好地进行提纯或者以高纯度合成。
本发明所述的芳香族酰胺是指通式I的化合物
其中，
R1是直链或带支链的脂肪族C1到C6基团，并且
Ar是芳基、烷芳基、杂芳基或杂烷芳基，其任选地可被其他官能团取代。
甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基和环己基是特别合适的R1基团。
特别合适的Ar基团衍生自苯、甲苯、二甲苯、吡唑、咪唑、噁唑酮、噻唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、萘、嘌呤、Petridin、喹啉、异喹啉和蒽，其还可被脂肪族C1到C4基取代。
因此，根据本发明作为起始化合物使用的芳香族酰胺是由芳香族胺和脂肪酸形成的酰胺。
特别有利地，所述起始化合物可以带有其他官能团。这样的基团可以是例如羟基、硫醇基、羧基、酰胺基、甲酰胺基(Carboxamide Gruppen)、腈基或亚氨基，但不限于这些基团。任选地，这些基团必须用保护基团进行保护。所述保护基团这样选择，使得其一方面能耐酰胺基水解，另一方面能耐重氮化反应。这样的保护基团是技术人员已知的，描述于1981年Wiley出版社出版的Theodora W.Greene著的“Protective Groups in OrganicChemistry”中。
本发明方法的最终产物，相应的芳香族重氮盐是反应性原料，其可以通过已知的反应转化，其实例有雅普-克林格曼(Japp Klingemann)反应、脱氨基作用、桑德迈尔(Sandmeyer)反应、席曼(Schiemann)反应、梅尔魏因(Meerwein)反应和冈伯格-巴赫曼(Gomberg Bachmann)反应。特别地，根据本发明合成的重氮盐适合用于Heck反应。
上述和其他的反应特别适合用于合成药物活性组分。所述芳香族重氮盐纯度高或者很容易提纯，因此，在随后的反应过程中会产生较少的副产物和杂质。这是优于现有技术的重氮化反应的显著优势。
下面地实施例将对本发明进行解释，但是并不限于此。
实施例
实施例1
合成芳香族重氮盐的一般过程
将芳香族酰胺(0.1摩尔)(其预先任选地用保护基团保护其他反应性基团)溶解或悬浮于半浓缩的无机酸(1摩尔)中，并加入醇(C1-C4，100mL)。将所述混合物进行1-5小时的回流加热，然后冷却至10℃以下。然后滴加亚硝酸钠(1摩尔)的水溶液。在所述滴加过程中，反应混合物的温度必须不超过起始值。然后可以对这样得到的溶液以常规的方式进一步处理。
实施例2
对-苄氧基苯基重氮基四氟硼酸盐的合成
a)N-(4-苄氧基-苯基)乙酰胺
向4-乙酰氨基苯酚(6.00g，0.040摩尔)和苄基溴(5.2mL，0.044摩尔)的丙酮(100mL)溶液中加入碳酸钾(6.60g，0.048摩尔)。将该混合物回流加热4小时，冷却至室温并过滤。将沉淀物用丙酮(100mL)洗涤，将合并的滤液浓缩，并得到标题所称的化合物(9.29g，97％)，其可用于后续步骤中，而不需进一步的提纯。
-H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.43-7.30(m，8H，Ar+NH)，6.92(d，J＝8，9Hz，2H)，5.03(s，2H，-OCH2-)，2.13(s，3H，-CH3)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝168.3(0)，155.5(0)，136.9(0)，131.2(0)，128.5(1)，127.9(1)，127.4(1)，121，8(1)，115.1(1)，70.2(2)，24.3(3)。
b)对-苄氧基苯基-重氮基四氟硼酸盐
将N-(4-苄氧基-苯基)乙酰胺(5.80g，0.024摩尔)在盐酸(3摩尔/升，80mL)和甲醇(20mL)中的悬浮液进行3小时回流加热。将得到的溶液冷却至0℃，并滴加亚硝酸钠(1.66g，0.024摩尔)的水溶液(2mL)。在此温度下搅拌1小时后，少量分批加入NH4BF4(2.77g，0.026摩尔)，并将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟。滤出沉淀，用冷水(100mL)、乙醇(100mL)和二乙醚(100mL)洗涤，获得标题所称的化合物(2.70g，34％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(d，J＝9.4Hz，2H)，7.56(d，J＝9.4Hz，2H)，7.49(d，J＝7.4Hz，2H，-Ph)，7.51-7.39(3H，-Ph)，5.42(s，2H，-OCH2-)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝167.8(0)，136.2(1)，134.9(0)，128.7(1)，128.4(1)，117.9(1)，103.7(0)，71.4(2)。
C13H11BF4N2O的元素分析：
计算值：C，52.4；H，3.7；N，9.4
实验值：C，52.6；H，3.6；N，9.6