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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201380051986.9 (22)申请日 2013.09.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104703602 A (43)申请公布日 2015.06.10 (30)优先权数据 a201211510 2012.10.05 UA a201310845 2013.09.09 UA (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.04.03 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/UA2013/000105 2013.09.17 (87)PCT国际申请的公布数。
2、据 WO2014/055053 RU 2014.04.10 (73)专利权人 格列布弗拉基米罗维奇左格 瑞 地址 乌克兰基辅市 (72)发明人 格列布弗拉基米罗维奇左格瑞 (74)专利代理机构 广州弘邦专利商标事务所有 限公司 44236 代理人 张钇斌 (51)Int.Cl. A61K 31/485(2006.01) A61K 31/13(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (56)对比文件 CN 1353702 A,2002.06.12, 审查员 马彦冬 (54)发明名称 1-金刚烷乙氧基-3-。
3、吗啉基-2-丙醇或其药 学上可接受的盐的药物组合物用于治疗心血管 病变 (57)摘要 一种肠胃外使用的药物组合物， 包含活性组 分1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学 上可接受的盐， 浓度范围在3-100mg/ml， 用于治 疗心血管病变。 权利要求书1页 说明书3页 CN 104703602 B 2016.12.14 CN 104703602 B 1.一种浓度范围在3-100mg/ml的肠胃外使用的1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或 其药学上可接受的盐用于制备治疗缺血性心脏疾病的药物的用途， 所述缺血性心脏疾病为 急性肾上腺心肌病。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 。
4、104703602 B 2 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的 药物组合物用于治疗心血管病变 0001 本发明涉及医学和药学， 并涉及胃肠外使用的药物组合物， 该组合物包括活性物 质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐， 在浓度范围3-100mg/ml内用 于治疗心血管病变。 0002 应当认识到， 影响对冠状动脉疾病发展的主要发病模型是使用恢复或提高心肌灌 注的药物及减少其对氧的需要(硝酸盐， 受体阻断剂)。 万一心肌梗塞(治疗时间窗至3小 时)， 机械性血管再造和溶栓治疗能够预防心肌坏死的发展并显著提高死亡率指数和这些 患者的生活质量。 不幸。
5、的是， 由于各种原因采用这种方法对大多数患者进行治疗是不可能 的， 包括： 1)晚期诊断和落入治疗时间窗外； 2)可用性的禁忌等。 在这方面， 存在一个对于旨 在保护心肌细胞免受缺血因素影响的其它可供选择的方法的发展的问题。 一个可能的该问 题的解决方案是在强化治疗方案中使用具有心脏保护特性的药物。 0003 尽管在制备有特殊作用的新药中的主要进步(代谢物热带有氧保护物)， 从循证医 学的观点中它们的大部分有效性还是不确定的， 但是具有在科学家和临床医生中毫无疑问 的对于缺血性心肌有积极作用的这类药物(曲美)表明， 在心肌梗塞和心肌病的恢复期中的 中风的预防(见汇编2005年， 第295页， 。
6、莫里恩)。 也就是说， 这一作用已经在长期缺氧心肌损 伤中大体上被证明。 0004 单独的疾病分类学组引起的心肌细胞的形态变化是各种起因的心肌病， 包括梗 塞， 代谢， 和慢性外源性或内源性中毒的结果， 尤其是在摄取酒精或心脏毒性药物(抗结核， 细胞抑制剂)的背景上等。 0005 包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的肠胃 外使用的药物组合物的发展的基础， 是它们能够在其形成的初始阶段阻止心肌缺血级联的 发展， 并具有抗缺氧， 抗氧化性能， 在能量代谢和心肌细胞的酸-碱状态的修正作用。 这种心 肌保护的结果是形态学心肌组织的保存。 由于缺氧是典型的病理生理过程。
7、， 这是在所有形 式的缺血性心脏疾病和心肌病中的关键因素， 这使所提出的组合物作为药物使用， 无论是 在急性心肌缺血和长期冠状动脉功能不全和心肌病。 0006 要求保护的发明的目的是在制备一种肠胃外使用的药物组合物， 包含活性物质1- 金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐用于各种成因的心血管病理的药 物疗法。 0007 所提出的药物组合物可以用于治疗心血管疾病， 即各种形式的冠状动脉疾病， 包 括不稳定型心绞痛， 稳定休息和劳累性心绞痛， 完整血管的心绞痛， 急性冠状动脉综合征 (包括早期心绞痛)， 心肌梗死(大焦点和小焦点， 反复的和复发性)， 复苏后疾病(急救程序 后状态。
8、)， 血栓溶解后缺血心肌再灌注后损伤的治疗和预防， 支架， 球囊血管成形术， 冠状动 脉血管旋切术， 梗死后心肌硬化， 各种成因的心肌病(酒精， 毒性感染和代谢)， 心脏节律紊 乱， 糖尿病性血管病及其由于阻碍在其形成的初始阶段心肌缺血级联的发展以及抗缺氧的 能力的并发症， 抗氧化特性， 对细胞能量代谢和心肌细胞中的酸-碱状态的校正作用。 0008 实施例1 .在猫中的实验发现， 使用该胃肠外使用的药物组合物， 以剂量3、 5和 说 明 书 1/3 页 3 CN 104703602 B 3 10mg/kg静脉注射包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的 盐， 刺激了。
9、冠状动脉血流量。 此外， 这样的作用不与外周血管扩张有关， 减少静脉流入和心 输出量， 并没有伴随着低血压。 该胃肠外使用的药物组合物改善心肌灌注的能力表明其在 急性冠脉综合征中的使用的适当性， 该药物组合物包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉 基-2-丙醇或其药学上可接受的盐。 0009 实施例2.以肠胃外使用的药物组合物对小焦点心肌梗塞的大鼠的实验治疗， 包括 活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐， 以每天10mg/kg的剂 量在缺血96小时， 促进了心肌细胞中的C-Fos蛋白的含量增加， 导致在缺血聚焦细胞中的坏 死的减少强度。 而且， 坏死心肌细胞的百分。
10、比通过切换细胞死亡的形态学类型而降低， 从坏 死到 “温柔” 凋亡一个。 该胃肠外使用的药物组合物抑制心肌坏死的能力， 包括由1-金刚烷 乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐组成的活性物质， 证明了其在心肌梗死中 的使用的适当性。 0010 实施例3.以肠胃外使用的药物组合物对小焦点心肌梗塞的大鼠的实验处理， 包括 活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇以每天10mg/kg的剂量96小时， 促进bcl-2细胞 凋亡蛋白表达的增加， 这提供了细胞凋亡的抑制并维持了焦点周心肌细胞的形态功能活性 和在这些心肌区域血流恢复的发生(自发再灌注和络脉开口)。 0011 药物组合物包括活。
11、性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受 的盐， 该胃肠外使用的药物组合物的能力， 说明其用于治疗和预防在血栓溶解， 支架， 球囊 血管成形术和冠状动脉血管旋切术后的缺血再灌注心肌损伤的治疗和预防的适当性。 0012 实施例4.以肠胃外使用的药物组合物对小焦点心肌梗塞的大鼠的治疗性给药， 包 括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或药学上可接受的盐以每天10mg/kg的剂量 在缺血的96小时， 在由双核细胞的流行、 RNA含量和转录活性增加而减少其区域的背景下， 伴随着心肌细胞的细胞核密度的保持。 该胃肠外使用的药物组合物的能力， 包括活性物质 1-金刚烷乙氧基-。
12、3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐， 使得其用于治疗各种成因的心 肌病(酒精， 传染病学， 有毒的和代谢)。 0013 实施例5.以肠胃外使用的药物组合物对小焦点心肌梗塞的大鼠的治疗性给药， 包 括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或药学上可接受的盐以每天3、 10、 20、 50和 100mg/kg的剂量在缺血的96小时， 促进以减少的内皮功能障碍和亚硝化应激的临床表现。 这使得将其用于治疗各种形式的冠状动脉疾病， 包括不稳定型心绞痛， 稳定休息和劳累性 心绞痛， 完整血管的心绞痛， 急性冠状动脉综合征(包括早期心绞痛)， 心肌梗死(大焦点和 小焦点， 反复的和复发性)， 。
13、复苏后疾病(急救程序后状态)， 血栓溶解后缺血心肌再灌注后 损伤的治疗和预防， 支架， 球囊血管成形术， 冠状动脉血管旋切术， 梗死后心肌硬化， 各种成 因的心肌病(酒精， 毒性感染和代谢)， 心脏节律紊乱， 糖尿病性血管病及其并发症。 0014 实施例6.以肠胃外使用的药物组合物对大鼠预防性单一给药， 包括活性物质1-金 刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或药学上可接受的盐以15、 30、 50和100mg/kg的剂量， 是在急 性肾上腺心肌病模拟之前的一个小时使用， 促进在大鼠中死亡率的降低。 这使得将其用于 治疗各种形式的缺血性心脏疾病， 包括不稳定型心绞痛， 稳定休息和劳累性心绞痛， 完。
14、整血 管心绞痛， 急性冠状动脉综合征(包括早期心绞痛)， 心肌梗死(大焦点和小焦点， 反复的和 复发性)， 复苏后疾病(急救程序后状态)， 以及各种成因心肌病(酗酒， 酒精， 毒性感染和代 说 明 书 2/3 页 4 CN 104703602 B 4 谢)。 0015 因此， 该研究的结果表明， 对于肠胃外使用的活性物质和药物组合物， 包括活性物 质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或药学上可接受的盐在浓度范围3-100mg/ml内， 表现 出对各种模型心血管病变的治疗特性。 这对其在临床条件下治疗缺血性心脏疾病的效果的 期望给出了理由， 包括不稳定型心绞痛， 稳定休息和劳累性心绞痛， 完整血管的心绞痛， 急 性冠状动脉综合征(包括早期心绞痛)， 心肌梗死(大焦点和小焦点， 反复的和复发性)， 复苏 后疾病(急救程序后状态)， 血栓溶解后缺血心肌再灌注后损伤的治疗和预防， 支架， 球囊血 管成形术， 冠状动脉血管旋切术， 梗死后心肌硬化， 各种成因的心肌病(酒精， 毒性感染和代 谢)， 心脏节律紊乱， 糖尿病性血管病及其并发症。 说 明 书 3/3 页 5 CN 104703602 B 5 。