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1、(10)授权公告号 CN 101554373 B (45)授权公告日 2011.05.25 CN 101554373 B *CN101554373B* (21)申请号 200910015553.3 (22)申请日 2009.05.20 A61K 31/192(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 7/04(2006.01) (73)专利权人 德州德药制药有限公司 地址 253015 山东省德州市德城区三八中路 538 号 (72)发明人 卞建钢 潘秀芝 赵金水 朱瑛 . 紫外分光光度法和比色法测定具有 邻苯二酚结构 _ 省略。
2、 _ 药物的含量 _ 咖啡酸片 及咖啡酸胺 .南京药学院学报 .1981,( 第 1 期 ),48-53. (54) 发明名称 咖啡酸组合物及其制备方法 (57) 摘要 一种咖啡酸的组合物， 其特征在于包含 A、 B 两种组合物和表面活性剂、 速效崩解剂、 润滑剂， A 组合物为咖啡酸和药用辅料， B 组合物为药用辅 料， A 组合物和 B 组合物的重量比范围为 1 1 5.5.咖啡酸为A组合物的1050(WW)。 本发 明的规格为 0.95 0.105 重量份， 最佳为 0.1 重 量份。 本发明咖啡酸的组合物及其新型制备方法， 解决了药物快速崩解、 快速起效的问题， 尤其是大 大提高了咖啡。
3、酸片剂在体内的生物利用度和片剂 稳定性问题。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 尹俊亭 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 10 页 CN 101554373 B1/1 页 2 1. 一种咖啡酸组合物的制备方法， 其特征在于由 A、 B 两种组合物分别制粒、 干燥， 再 与速效崩解剂和润滑剂混合后， 压片制成 ； 其中 ： A 组合物原料组分为咖啡酸 100 重量份、 PEG6000 50 150 重量份、 羟丙甲基纤维素 150 250 重量份、 木糖醇酯 8 15 重量份和 55乙醇 138 175 份 ； B 组合物原料组分。
4、为羧甲基淀粉钠 100 200 重量份、 淀粉 300 重 量份、 木糖醇酯 5 7 重量份和 55乙醇 138 175 份 ； 速效崩解剂为交联羧甲基纤维素 钠 5 12 份 ； 润滑剂为硬脂酸镁 2.4 7.2 重量份 ； 具体制备工艺为 ： 先将咖啡酸、 PEG6000 熔融后， 再与羟丙甲基纤维素充分混合， 加入 木糖醇酯乙醇溶液混合制粒烘干得组合物 A ； 再将羧甲基淀粉钠和淀粉充分混合， 加入木 糖醇酯乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B ； 然后再将A组合物、 B组合物、 交联羧甲基纤维素 钠和硬脂酸酯混合后压片， 即得咖啡酸片。 2. 如权利要求 1 所述咖啡酸组合物的制备方法， 其。
5、特征在于由 A 组合物、 B 组合物和 8 重量份交联羧甲基纤维素钠及 3.8 重量份硬脂酸镁制成 ； 其中 A 组合物原料组分为咖啡酸 100 重量份、 PEG6000 50 重量份、 羟丙甲基纤维素 200 重量份和木糖醇酯 10 重量份和 55 乙醇 138 重量份 ； B 组合物原料组分为羧甲基淀粉钠 100 重量份、 淀粉 300 重量份、 木糖醇 酯 5 重量份和 55乙醇 138 重量份。 3. 如权利要求 1 所述咖啡酸组合物的制备方法， 其特征在于由 A 组合物、 B 组合物和 5 重量份交联羧甲基纤维素钠及 2.4 重量份硬脂酸镁制成 ； 其中 A 组合物原料组分为咖啡酸 。
6、100 重量份、 PEG6000 100 重量份、 羟丙甲基纤维素 150 重量份、 木糖醇酯 8 重量份和 55 乙醇 175 重量份 ； B 组合物为羧甲基淀粉钠 150 重量份、 淀粉 300 重量份、 木糖醇酯 5 重量 份和 55乙醇 152 重量份。 4.如权利要求1所述咖啡酸组合物的制备方法， 其特征在于由A组合物、 B组合物和12 重量份交联羧甲基纤维素钠及 7.2 重量份硬脂酸镁制成 ； 其中 A 组合物原料组分为咖啡酸 100 重量份、 PEG6000 150 重量份、 羟丙甲基纤维素 250 重量份、 木糖醇酯 15 重量份和 55 乙醇 175 重量份 ； B 组合物原。
7、料组分为羧甲基淀粉钠 200 重量份、 淀粉 300 重量份、 木糖醇 酯 7 重量份和 55乙醇 175 重量份。 5. 如权利要求 1 所述咖啡酸组合物的制备方法， 其特征在于先将咖啡酸、 PEG6000 在 135 145熔融后， 再与羟丙甲基纤维素充分混合， 加入木糖醇酯乙醇溶液混合制粒， 烘 干得组合物 A。 权 利 要 求 书 CN 101554373 B1/10 页 3 咖啡酸组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种咖啡酸组合物及其制备方法， 属药物制剂技术领域。 背景技术 0002 出血性疾病是危及病人生命的一种疾病。目前临床上常用的止血药， 如维生素 K 及 6。
8、- 氨基己酸等止血作用慢， 且存在不同程度的不良反应。因此， 临床上急需开发疗效更 高、 作用更迅速、 毒副作用更低的新型止血药。 0003 咖啡酸是苎麻、 茵陈、 菜蓟等多种中草药中所含的绿原酸组成部分， 英文名称 ： Caffeic acid， 化学名称 ： 3-(3， 4- 二羟苯基 )- 丙烯酸， 分子式 ： C9H8O4， 分子量 ： 180.16， 化 学结构式如下图所示 ： 0004 0005 由于从植物中提取收率低， 因此南京药学院对全合成的咖啡酸以及二乙胺盐进行 了药理研究， 首次证明其具有收缩增固血管、 降低通透性、 提高凝血因子如血小板数量的多 种止血作用， 可使凝血时间。
9、及出血时间缩短 31 79。以咖啡酸为有效成分的临床常用 止血药咖啡酸片， 适用于外科手术时预防出血或止血， 以及内科、 妇产科等出血性疾病的止 血， 也用于各种原因引起的白细胞减少症、 血小板减少症。临床实验证明， 注射咖啡酸胺有 效止血率为 89.0， 口服咖啡酸有效止血率为 72.5。 0006 目前国内上市的咖啡酸片处方中所用辅料仅为淀粉、 糊精， 其生产工艺为传统的 粉碎、 混合、 制粒、 压片工艺。但咖啡酸在水中溶解度较低， 目前市售咖啡酸片溶出度较低， 仅为 67.2， 生物利用度较低， 仅为 43.8， 难以被人体吸收 ； 此外， 咖啡酸成酸性， 在胃中 不能彻底溶出， 进入小。
10、肠后会使部分药物被破坏， 严重影响药物的吸收， 使该产品的生物利 用度大大降低， 影响产品的疗效 ； 目前市场上所售产品的稳定性也不好， 存放一段时间后其 有关物质增加， 溶出度降低较大， 严重影响疗效， 对人体的不良反应增大。 0007 因此， 有必要对现有咖啡酸片的处方及制造方法加以改进， 增大其溶出度， 减少在 胃中的分解， 提高其生物利用度度， 减少不良反应， 增强稳定性以提高其疗效。 发明内容 0008 为解决目前市售咖啡酸片存在的上述问题， 本发明提供了一种溶出度高、 生物利 用度好、 易于被人体吸收、 具有良好稳定性的咖啡酸组合物。 0009 本发明所述的咖啡酸的组合物， 包含 。
11、A 组合物、 B 组合物及速效崩解剂和润滑剂 ； 其中 A 组合物为咖啡酸 100 重量份、 PEG600050 150 重量份、 羟丙甲基纤维素 150 250 重量份， 木糖醇酯 8 15 重量份和 55乙醇 38 175 份 ； B 组合物为羧甲基淀粉钠 100 说 明 书 CN 101554373 B2/10 页 4 200 重量份、 淀粉 300 重量份、 木糖醇酯 5 7 重量份和 55乙醇 38 175 重量份 ； 崩解剂 为交联羧甲基纤维素钠 5 12 重量份 ； 润滑剂为硬脂酸镁 2.4 7.2 重量份。 0010 本组合物的主要特点为 ： 崩解彻底、 药物释放迅速、 减少了。
12、胃液对药物的破坏， 使 的药物吸收彻底， 很快达到血药浓度， 显著提高了本发明的生物利用度， 从根本上解决了目 前市售咖啡酸制剂生物利用度低、 产品不稳定、 不良反应大的问题。 0011 其提高药物生物利用度机理在于本组合物能在胃中快速崩解， 崩解时间仅为 1.5 分钟， 口服进入胃部后， 迅速崩解并彻底溶出药物， 在到达小肠时即被迅速吸收， 达到提高 生物利用度的效果。 0012 其提高生物利用度机理还在于咖啡酸分子上有多个羟基集团、 不饱和键、 亚甲基 氢原子， 我们采用的表面活性剂木糖醇酯的分子中同样具有多个羟基集团、 且分子为环状 结构， 因此根据结构相似相容原理， 经试验得知上述两种。
13、物质分子能够结合成不稳定的复 合物， 该复合物水溶性较好， 在溶剂中较稳定不容易破坏， 在以复合物进入血液后即可解离 使药物发挥作用， 而解离后的木糖醇酯对人体没有危害被正常代谢。从而提高了咖啡酸的 生物利用度。 0013 本发明不仅提高了生物利用度而且还在于木糖醇酯的结构与咖啡酸分子的结构 有其相似性， 即有多个羟基集团， 根据试验得知上述两种物质分子能够结合成不稳定的复 合物， 从而提高了其稳定性。 0014 本发明所述的咖啡酸组合物的制备方法如下 ： 0015 先将规定量的咖啡酸、 PEG6000 进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素充分混 合后加入木糖醇酯和 55乙醇溶液混合制粒烘干得。
14、组合物 A。 0016 将规定量的羧甲基淀粉钠和淀粉充分混合， 加入木糖醇酯和 55乙醇溶液混合制 粒烘干得组合物 B。 0017 再将规定量的 A 组合物、 B 组合物、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁充分混合后压 片即得咖啡酸组合物。 0018 咖啡酸组合物的崩解剂为羧甲基淀粉钠、 淀粉、 羟丙甲基纤维素 ； 表面活性剂为木 糖醇酯 ； 咖啡酸组合物的分散剂为 PEG6000 ； 外加的润滑剂为硬脂酸镁 ； 外加的崩解剂为交 联羧甲基纤维素钠。 0019 本发明所述的咖啡酸的组合物， 采用 A、 B 两种组合物分别制粒烘干再压片的方式 制备， 其机理在于 ： 因咖啡酸是一种羧酸， 虽然羧甲基。
15、淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠在组合 物中有很好的崩解效果， 能够使药物在胃中彻底释放， 但如果与咖啡酸、 PEG6000、 羟丙甲基 纤维素等熔融湿法制粒烘干压片后， 可造成所生产咖啡酸的组合物不稳定， 因此采用分别 制粒、 烘干、 压片所制备的咖啡酸的组合物， 即保证了稳定性问题， 又保证了高生物利用度 问题。 0020 咖啡酸作为止血升白药品， 其药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药甚至持 续给药是其最佳给药方法。根据咖啡酸制剂的用法用量， 确定本组合物的规格为 0.095 重 量份 0.105 重量份 ( 以咖啡酸计 )， 最佳为 0.1 重量份 ( 以咖啡酸计 )， 即本发明咖啡酸 的。
16、组合物中含咖啡酸的量是 0.095 重量份 0.105 重量份 ( 以咖啡酸计 )。 0021 为保证本发明咖啡酸组合物的快速崩解， 需对组合物的硬度进行控制。本组合物 的硬度范围应为 50110 牛顿。 说 明 书 CN 101554373 B3/10 页 5 0022 技术方案筛选与对比如下 ： 0023 现有技术方案 1 0024 制备 1000 片规格为 0.1 重量份 / 片的咖啡酸片剂， 处方如下 ： 0025 咖啡酸 100 重量份 0026 淀粉 500 重量份 0027 糊精 380 重量份 0028 硬脂酸镁 10 0029 55乙醇 适量 0030 【操作工艺】 0031。
17、 1、 先将规定量的咖啡酸、 淀粉、 糊精、 进行过筛， 充分混合后加入乙醇水溶液混合 制粒烘干得咖啡酸颗粒。 0032 2、 将规定量的硬脂酸镁与烘干得咖啡酸颗粒混合后压片。 0033 3、 再将所压片剂进行质检、 包装、 即得咖啡酸片。 0034 本发明技术方案 1. 0035 制备 1000 片规格为 0.1 重量份 / 片的咖啡酸片剂， 处方如下 ： 0036 (1)A 颗粒 0037 咖啡酸 100 重量份 0038 PEG6000 50 重量份 0039 羟丙甲基纤维素 200 重量份 0040 木糖醇酯 10 重量份 0041 55乙醇 138 重量份 0042 (2)B 颗粒 。
18、0043 羧甲基淀粉钠 100 重量份 0044 淀粉 300 重量份 0045 木糖醇酯 5 重量份 0046 55乙醇 138 重量份 0047 (3) 外加 0048 硬脂酸镁 3.8 重量份 0049 交联羧甲基纤维素钠 8 重量份 0050 上述片剂的制备方法如下 ： 0051 【操作工艺】 0052 1、 先将规定量的咖啡酸、 PEG6000 在 135左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲 基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙醇溶液混合制粒烘干得组合物 A。 0053 2、 将规定量的羟丙甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙 醇溶液溶液混合制粒。
19、烘干得组合物 B。 0054 3、 再将规定量的 A 组合物、 B 组合物、 硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后 压片、 质检、 包装、 即得咖啡酸片。 0055 本发明技术方案 2. 说 明 书 CN 101554373 B4/10 页 6 0056 制备 1000 片规格为 0.1 重量份 / 片的咖啡酸片剂， 处方如下 ： 0057 (1)A 颗粒 0058 咖啡酸 100 重量份 0059 PEG6000 100 重量份 0060 羟丙甲基纤维素 150 重量份 0061 木糖醇酯 8 重量份 0062 55乙醇 175 重量份 0063 (2)B 颗粒 0064 羧甲基淀粉钠 1。
20、50 重量份 0065 淀粉 300 重量份 0066 木糖醇酯 5 重量份 0067 55乙醇 152 重量份 0068 (3) 外加 0069 硬脂酸镁 2.4 重量份 0070 交联羧甲基纤维素钠 5 重量份 0071 上述片剂的制备方法如下 ： 0072 【操作工艺】 0073 1、 先将规定量的咖啡酸、 PEG6000A 在 145左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲 基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙醇溶液溶液混合制粒烘干得组 合物 A。 0074 2、 将规定量的羟丙甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙 醇溶液溶液混合制粒烘干得组合物 B。。
21、 0075 3、 再将规定量的 A 组合物、 B 组合物、 硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后 压片、 质检、 包装、 即得咖啡酸片。 0076 本发明咖啡酸组合物的体外溶出度、 生物利用度试验、 稳定性试验与原工艺所产 咖啡酸片试验结果对比如下 ： 0077 1、 咖啡酸组合物体外溶出度的测定 ： 0078 取现有工艺与本发明工艺 2 产品组合物， 照溶出度测定法 ( 中国药典 2005 版二部 附录 XC 第二法 )， 以 500ml 水为溶出介质， 转速为每分钟 50 转， 依法操作， 于分钟取样， 滤 过， 取续滤液 ( 浓度为每 1ml 中含咖啡酸 250u 重量份 ) 作为供试。
22、品溶液。 0079 另取本品 10 片， 研细， 精密称取适量 ( 约相当于平均装重 )， 用上述溶剂稀释溶 解并制成每 1ml 中含咖啡酸 250u 重量份的溶液， 滤过， 取续滤液作为对照品溶液。分别量 取上述两种溶液各 1ml， 置具塞试管中， 精密加入上述溶剂 3ml， 摇匀， 再精密加入硫酸溶液 (75-100)4ml， 摇匀， 放置 30 分钟， 冷却至室温， 照分光光度法 ( 中国药典 2005 年版二部 附录IVA)， 在323nm波长处分别测定吸收度， 按二者吸收度的比值计算每片的溶出量。 详见 附表 0080 体外累计溶出度及分散时限 0081 说 明 书 CN 10155。
23、4373 B5/10 页 7 时间 (min) 10 30 45 60 120 现有技术方案 1 累计溶出度 1( ) 35.4 48.6 55.3 67.2 68.1 本发明技术方案 1. 累计溶出度 1( ) 55.1 67.1 80.4 89.3 91.4 本发明技术方案 2. 累计溶出度 1( ) 55.4 66.8 81.1 89.1 92.5 0082 溶出度说明 ： 改进前市售咖啡酸片溶出度为 67.2左右， 改进后的咖啡酸片溶出 度达到 89.1以上。 0083 2、 生物利用度试验 ： 取现有技术方案与本发明技术方案两产品组合物， 进行生物 利用度试验。 0084 方法 ： 。
24、利用微生物学方法测定血浆中咖啡酸浓度。 0085 试验设计及流程 0086 一随机分为 I、 II、 III 三组， 每组 9 人， 在 3 个试验阶段分别交叉口服试验药， 本发 明技术方案 1T1、 本发明技术方案 2T2、 现有技术方案 1R( 上市片 )， 交叉给药前经 2 周清洗 期。采用三交叉试验设计生物利用度计算和生物等效性分析程序 (DAS 1.0) 计算机软件， 计算各个体的药代动力学参数， Cmax、 Tmax 以实测值计算， 0087 AUC 按梯形面积法计算。取值范围 0 Th， 计算方法如下 ： 0088 0089 0090 0091 试验结果如下表所述 ： 0092 。
25、测试指标 本发明技术 方案 1(T1) 本发明技术方案技术 方案 2(T2) 现有技术方案 1 产品 (R) 说 明 书 CN 101554373 B6/10 页 8 T1/2(h) 2.761.30 2.161.38 8.008.32h Tmax(h) 2.431.70 2.271.32 5.171.32h Cmax(n 重量份 /ml) 418.3760.55 417.84170.21 326.39145.21h AUC(0-T(n 重量份 /h/ml) 1578.535.76 1679.1462.35 1141.4368.58h 0093 生物利用度说明 ： 现有市售咖啡酸片生物利用度为。
26、 43.8左右， 本发明咖啡酸片 生物利用度达到 76.5以上。可见， 本发明咖啡酸组合物的生物利用度显著得到了提高。 0094 3、 稳定性实验 ： 取现有技术方案 1 产品与本发明技术方案 1 进行稳定性实验。 0095 按中国药典 2005 年版二部附录中的稳定性试验原则进行考察。将样品分别置于 强光 (4700Lx)、 高温 (60 )、 高湿 (RH92.5 ) 条件下考察 5 天和 10 天， 结果见表 2。 0096 表 2 ： 现有技术方案 1 ： 0097 0098 表 3 ： 本发明方案 1 ： 0099 说 明 书 CN 101554373 B7/10 页 9 0100 。
27、由上表可知， 本发明的片剂在强光和高温下对其含量和崩解时限影响不大， 在高 湿条件下有所变化， 因此应注意密封保存。 0101 本发明咖啡酸的组合物运用了生物药剂学、 物理药剂学等多学科的综合研究， 根 本解决了咖啡酸各种制剂普遍存在的几大缺陷， 大大提高了生物利用度。 0102 1、 药效学方面 ： 本组合物服用 2 小时内， 血药浓度迅速达峰， 总生物利用度达到现 有技术方案 ( 市售咖啡酸片 ) 的 153.6。血药浓度高于 MIC 时间的比普通市售咖啡酸片 提高接近一倍， 可获得较好的临床疗效。 由于血药浓度的大幅度提高， 有助于药物的止血疗 效。 0103 2、 时效学方面 ： 在对。
28、照研究中， 上市咖啡酸片达峰时间大约 4 小时， 而本组合物仅 需 2 小时即可达峰， 而且最大浓度已超出了近 100， 临床用药显示在 2 小时内即显示突出 疗效， 对手术止血尤为显著， 这主要归功于血药浓度的提高而提高疗效。 0104 采用本发明技术的咖啡酸的主要特点为遇水具有较大的粘性， 采用普通方式制出 的片子， 约 10 分钟崩解， 采用本发明利用空白颗粒的带动作用， 取得了显著的效果。本组合 物崩解迅速， 从而使得吸收增加， 生物利用度提高。 0105 本发明咖啡酸的组合物， 解决了药物快速崩解、 快速起效的问题， 同时也大大提高 了生物利用度并为临床用药提供了一种最佳选择。 01。
29、06 由于咖啡酸为水难溶性药物， 本发明将其与水溶性载体混合后， 增加了其比表面 积， 有利于药物以最佳状态分散 ； 本发明采用先进的熔融技术进行制粒， 不但增加了药物的 分散度， 提高了药物溶出速率， 对药物的稳定性也有一定的改善 ； 通过对多种表面活性剂筛 选， 本发明所使用的表面活性剂木糖醇酯， 不但有助于药物快速崩解释放后的保护， 其配比 也有利于减轻药物比重， 从而起到一定的缓释作用， 使药物能够彻底释放出来， 在小肠中被 充分吸收， 因此有利于药物的充分吸收， 提高了药品的生物利用度， 相应地减少了药物不良 反应， 方便患者服用。 0107 本发明的有益效果是 ： 改进后新工艺成熟。
30、、 生产易操作， 能够满足药品规模化生产 要求， 所制得的片剂稳定性好， 生物利用度高， 易被人体吸收。 具体实施方式 0108 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。但不受这些实施例限制。 0109 实施例 1 0110 制备 1000 片规格为 0.1 重量份 / 片的咖啡酸片剂， 处方如下 ： 0111 (1)A 颗粒 0112 咖啡酸 100 重量份 0113 PEG6000 50 重量份 0114 羟丙甲基纤维素 200 重量份 0115 木糖醇酯 10 重量份 0116 55乙醇 40 重量份 0117 (2)B 颗粒 0118 羧甲基淀粉钠 100 重量份 0119 淀粉 30。
31、0 重量份 说 明 书 CN 101554373 B8/10 页 10 0120 木糖醇酯 5 重量份 0121 55乙醇 100 重量份 0122 (3) 外加 0123 硬脂酸镁 5 重量份 0124 交联羧甲基纤维素钠 8 重量份 0125 上述片剂的制备方法如下 ： 0126 【操作工艺】 0127 1、 先将规定量的咖啡酸、 PEG6000A 在 135左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲 基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙醇水溶液混合制粒烘干得组合 物 A。 0128 2、 将规定量的羟丙甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯水溶液混 合制粒烘干得组合物。
32、 B。 0129 3、 再将规定量的 A 组合物、 B 组合物、 硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后 压片、 质检、 包装、 即得咖啡酸片。 0130 实施例 2 0131 制备 1000 片规格为 0.1 重量份 / 片的咖啡酸片剂， 处方如下 ： 0132 (1)A 颗粒 0133 咖啡酸 100 重量份 0134 PEG6000 150 重量份 0135 羟丙甲基纤维素 250 重量份 0136 木糖醇酯 15 重量份 0137 55乙醇 150 重量份 0138 适量 0139 (2)B 颗粒 0140 羧甲基淀粉钠 200 重量份 0141 淀粉 300 重量份 0142 木糖醇。
33、酯 7 重量份 0143 55乙醇 175 重量份 0144 (3) 外加 0145 硬脂酸镁 5 重量份 0146 交联羧甲基纤维素钠 12 重量份 0147 上述片剂的制备方法如下 ： 0148 【操作工艺】 0149 1、 先将规定量的咖啡酸、 PEG6000A 在 145左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲 基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙醇溶液混合制粒烘干得组合物 A。 0150 2、 将规定量的羟丙甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙 醇溶液混合制粒烘干得组合物 B。 0151 3、 再将规定量的 A 组合物、 B 组合物、 硬脂酸镁和交联。
34、羧甲基纤维素钠充分混合后 说 明 书 CN 101554373 B9/10 页 11 压片、 质检、 包装、 即得咖啡酸片。 0152 实施例 3 0153 制备 1000 片规格为 0.1 重量份 / 片的咖啡酸片剂， 处方如下 ： 0154 (1)A 颗粒 0155 咖啡酸 100 重量份 0156 PEG6000 45 重量份 0157 羟丙甲基纤维素 205 重量份 0158 木糖醇酯 11 重量份 0159 55乙醇 120 重量份 0160 (2)B 颗粒 0161 羧甲基淀粉钠 98 重量份 0162 淀粉 295 重量份 0163 木糖醇酯 4 重量份 0164 55乙醇 12。
35、0 重量份 0165 (3) 外加 0166 硬脂酸镁 6 重量份 0167 交联羧甲基纤维素钠 9 重量份 0168 上述片剂的制备方法如下 ： 0169 【操作工艺】 0170 1、 先将规定量的咖啡酸、 PEG6000A 在 135左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲 基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙醇溶液混合制粒烘干得组合物 A。 0171 2、 将规定量的羟丙甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙 醇溶液混合制粒烘干得组合物 B。 0172 3、 再将规定量的 A 组合物、 B 组合物、 硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后 压片、 质检、 。
36、包装、 即得咖啡酸片。 0173 实施例 4 0174 制备 1000 片规格为 0.1 重量份 / 片的咖啡酸片剂， 处方如下 ： 0175 (1)A 颗粒 0176 咖啡酸 100 重量份 0177 PEG6000 155 重量份 0178 羟丙甲基纤维素 250 重量份 0179 木糖醇酯 15 重量份 0180 55乙醇 适量 0181 (2)B 颗粒 0182 羧甲基淀粉钠 200 重量份 0183 淀粉 300 重量份 0184 木糖醇酯 7 重量份 0185 55乙醇 175 重量份 说 明 书 CN 101554373 B10/10 页 12 0186 (3) 外加 0187 硬脂酸镁 7.2 重量份 0188 交联羧甲基纤维素钠 12 重量份 0189 上述片剂的制备方法如下 ： 0190 【操作工艺】 0191 1、 先将规定量的咖啡酸、 PEG6000A 在 145左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲 基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙醇溶液混合制粒烘干得组合物 A。 0192 2、 将规定量的羟丙甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与 55乙 醇溶液混合制粒烘干得组合物 B。 0193 3、 再将规定量的 A 组合物、 B 组合物、 硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后 压片、 质检、 包装、 即得咖啡酸片。 说 明 书 。