技术领域
本发明涉及含有他汀类药物和贝特类药物的制剂及其制备方法，所 述制剂可用作预防或治疗代谢综合征、II型糖尿病、II型糖尿病并发症 等的制剂。
背景技术
他汀类药物可通过抑制羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶(胆 固醇合成通路的限速酶)而抑制胆固醇合成，从而被广泛用作预防或治 疗高脂血症的制剂。已知具有代表性的他汀类药物有普伐他汀、辛伐他 汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀等。 这些他汀类药物可高效降低血液中总胆固醇、低密度脂蛋白结合性 (LDL)胆固醇的浓度。但降低血液中甘油三酯浓度、降低血液中游离 脂肪酸浓度及升高血液中高密度脂蛋白结合性(HDL)胆固醇的效果不 强。
因此，有待开发可降低总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和游离 脂肪酸浓度，且可升高HDL-胆固醇浓度的制剂(或药剂)。尤其有待 开发以低剂量即可表现出所述药理活性的安全性高的制剂(药物组合 物)。
另一方面，贝特类药物不仅可通过抑制肝脏中甘油三酯的合成或分 泌而降低LDL胆固醇和甘油三酯，还具有升高HDL胆固醇的活性， 是已知的可预防或治疗高脂血症的制剂。但贝特类药物降低血液中总胆 固醇的活性不高。
另外，已知他汀类药物和贝特类药物可单独使用，也可将它们与多 种制剂组合使用。已知例如：(1)用于缓和非胰岛素依赖型糖尿病引发 的高血糖症的组合了非诺贝特和苯扎贝特与二甲双胍(已知的糖尿病治 疗剂)的药物组合物(例如，参见专利文献1)，(2)用于治疗高脂血 症、动脉粥样硬化或高胆固醇血症的组合了非诺贝特、苯扎贝特、克利 贝特等与胆固醇酯转移蛋白抑制化合物的制剂(例如，参见专利文献2)， (3)用于治疗高脂血症、动脉粥样硬化或高胆固醇血症的组合了非诺 贝特、苯扎贝特、克利贝特等与回肠胆汁酸转运抑制化合物的制剂(例 如，参见专利文献3)，(4)用于预防或治疗动脉粥样硬化、高胆固醇 血症和高脂蛋白血症的组合了洛伐他汀、西立伐他汀等与β阻断剂的制 剂(例如，参见专利文献4)，(5)可用于预防或治疗炎性疾病的组合 了普伐他汀、西立伐他汀等与吡格列酮(已知的胰岛素增敏剂)的TNF-α 抑制剂(例如，参见专利文献5)，(6)用于治疗心绞痛、动脉粥样硬 化或混合型高血压和高脂血症的组合了普伐他汀、辛伐他汀等与氨氯地 平(高血压治疗剂)的制剂(例如，参见专利文献6)，(7)通过组合 西立伐他汀和非诺贝特而降低血液中甘油三酯的作用(例如，参见专利 文献7)，(8)通过组合阿托伐他汀和非诺贝特而降低血液中甘油三酯 的作用(例如，参见非专利文献1)。
还有，WO 02/67901号公报(专利文献8)公开了用于实质性提高 贝特的生物利用率及实质性降低被绝食患者吸收的药物的活性种量与 被摄食患者吸收的药物的活性种量间的差异的含有他汀和非诺贝特微 粒(通过磷脂表面活性物质稳定化的)的组合物的剂型，所述剂型给需 要他汀和非诺贝特处理的患者提供治疗有效量的他汀和治疗有效量的 非诺贝特活性种，且施用于绝食状态的所述患者的非诺贝特活性种量为 施用于食用含有脂肪的食品的患者的非诺贝特活性种量的至少80％。 WO03/26573号公报(专利文献9)公开了给需要共给药处理的患者选 择合适的他汀和非他汀药物的方法。WO2005/034908号公报(专利文 献10)公开了含有作为活性物质的贝特和他汀或它们的药理学活性盐 的粒状材料，其中所述活性物质总量的至少80w/w％溶于选自疏水性、 亲水性和水混溶性载体的载体，所述材料可提高贝特和/或他汀的生物 利用率。“诊疗与新药”第40卷，第9号(2003年9月)第779～785 页(非专利文献2)通过比较施用匹伐他汀(每次4mg，每日一次)6 日与联合施用非诺贝特(每次160mg，每日一次)或吉非贝齐(每次 600mg，每日两次)7日的药物动力学参数而观察药物相互作用的有无 而得出，即便联合使用所述药物，血液中未变化的匹伐他汀浓度过度升 高的可能性也低，从而药物相互作用程度也低。
但这些文献尚未具体公开组合了他汀化合物和贝特类药物的制剂 (药物制剂等)，其中所述他汀化合物(匹伐他汀等)具有苯并吡啶骨 架，用作HMG-CoA还原酶抑制剂。
近年来，有关肥胖或糖尿病的内脏脂肪蓄积(内脏肥胖)所致的代 谢综合征越来越受到关注。所述代谢综合征是指同时具有多个因素(动 脉硬化危险因素)：肥胖、葡糖耐受不良、高血压、脂代谢异常等的疾 病组，对所述因素的表现机制尚有多出不明，但已知肥胖、尤其是内脏 肥胖与该发病密切相关。
例如，“治疗学”第39卷，第6号(2005年)第59～62页(非专 利文献3)和“Adiposcience”第3卷，第1号(2006年)第64～70页(非 专利文献4)中报道了代谢综合征与血液中游离脂肪酸升高的关系。根 据所述报道，从内脏脂肪供应而来的游离脂肪酸的过度升高引发脂代谢 异常。即：从内脏脂肪持续供应而来的游离脂肪酸或血液中滞留的游离 脂肪酸引发高游离脂肪酸血症，由此游离脂肪酸流入肝脏、肌肉、胰脏 β细胞等非脂肪组织，导致其被过度吸收，从而引发胰岛素作用抑制(抑 制胰岛素依赖性糖吸收(脂毒性))等多种细胞功能障碍。还有，在II 型糖尿病中，无需伴随肥胖即可发生游离脂肪酸分泌、及胰岛素作用异 常。因此，导致游离脂肪酸过量的内脏肥胖是代谢综合征的主要危险因 素，且认为游离脂肪酸尤其作为脂毒性而引发糖脂异常代谢。
另一方面，WO2006/011495号公报(专利文献11)还公开了用于 治疗高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症的组合了匹伐他汀与非诺贝特 的制剂。但该文献中未记载匹伐他汀和非诺贝特的混合比例，实施例中 也未充分展示联用两种制剂的效果，也未记载或提示游离脂肪酸和纤维 蛋白原(不依赖于胆固醇或甘油三酯降低的危险因素)的降低作用。
另外，所述专利文献也未提及代谢综合征或源于其的疾病，尤其未 提及所述疾病与游离脂肪酸的关系。基于所述内脏肥胖的代谢综合征也 是动脉硬化的危险因素，也与血栓形成密切相关。
专利文献1：WO99/40904号公报
专利文献2：WO00/38724号公报
专利文献3：WO00/38727号公报
专利文献4：WO01/74394号公报
专利文献5：US2003/60488号公报
专利文献6：WO03/26573号公报
专利文献7：US6511985号公报
专利文献8：WO02/67901号公报(权利要求1)
专利文献9：WO03/26573号公报(权利要求1)
专利文献10：WO2005/034908号公报(权利要求1)
专利文献11：WO2006/011495号公报(权利要求1、段落[0026]、 实施例1)
非专利文献1：“Diabetes Care”第25卷(2002年)第1198～1202 页)
非专利文献2：“诊疗与新药”第40卷，第9号(2003年9月)第 779～785页
非专利文献3：“治疗学”第39卷，第6号(2005年)第59～62 页
非专利文献4：“Adiposcience”第3卷，第1号(2006年)第64～ 70页
发明内容
发明拟解决的课题
本发明旨在提供可大幅降低血液中游离脂肪酸浓度的制剂。
本发明还旨在提供可显著降低血液中纤维蛋白原浓度，及通过抑制 血栓形成而预防或治疗II型糖尿病、代谢综合征等糖尿病相关疾病的 有效制剂。
本发明另旨在提供可有效升高血液中HDL-胆固醇浓度的制剂及 其制备方法。
本发明也旨在提供以低剂量即可表现出上述活性的制剂及其制备 方法。
本发明亦旨在提供安全性高的联用药物制剂及其制备方法。
用于解决问题的手段
本发明人为解决上述课题，经锐意研究并最终发现，联合施用他汀 类药物(至少包括具有苯并吡啶骨架的他汀化合物(匹伐他汀等))和 贝特类药物可(i)有效降低血液中游离脂肪酸和/或纤维蛋白原浓度， (ii)在有效降低血液中游离脂肪酸和/或纤维蛋白原浓度的同时，还有 效升高血液中HDL-胆固醇浓度，从而完成本发明。
即，本发明的制剂(或药物组合物)是用于降低血液中游离脂肪酸 和/或纤维蛋白原浓度的制剂，其含有他汀类药物和贝特类药物，其中 所述他汀类药物至少包括具有苯并吡啶骨架的他汀化合物。所述制剂可 用作预防或治疗高游离脂肪酸血症、代谢综合征、II型糖尿病、II型糖 尿病并发症、脂毒性、脂代谢异常、葡糖耐受不良、胰岛素分泌异常、 脂肪肝、低高密度脂蛋白血症或血栓的制剂，尤其可用作预防或治疗由 内脏脂肪或血液中过量的游离脂肪酸引发的疾病的制剂。
所述贝特类药物可选自：苯扎贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸 铝、非诺贝特、双贝特、非诺贝酸、吉非贝齐或它们的盐中的至少一种。
所述他汀化合物的所述苯并吡啶骨架上可带有选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和卤代C6-10芳基中的至少一种取代基。所述他汀化 合物可包括被苯并吡啶乙基或苯并吡啶乙烯基等取代的3，5-二羟基戊 酸或其衍生物等，其中所述苯并吡啶骨架上可带有所述取代基。该衍生 物可包括3，5-二羟基戊酸的盐或内酯(3-羟基-δ-戊内酯等)等。所述制 剂中的他汀类药物可至少包括匹伐他汀。他汀类药物中所述具有苯并吡 啶骨架的他汀化合物(匹伐他汀等)的含量可为10～100重量％左右。 所述他汀类药物(匹伐他汀等)与贝特类药物(非诺贝特等)的重量比 可以是：例如相对前者1重量份后者为1～500重量份(例如3～300重 量份)左右。所述制剂可为液体制剂等，但通常多为含有生理学可接受 的载体的固体制剂。
本发明还包括以他汀类药物和贝特类药物的组合物作为有效成分 的降低血液中游离脂肪酸的制剂或降低血液中纤维蛋白原的制剂，其中 所述他汀类药物至少包括具有苯并吡啶骨架的他汀化合物，且相对1重 量份他汀类药物1～500重量份，优选3～300重量份贝特类药物。
本发明可有效降低血液中游离脂肪酸含量，所谓高游离脂肪酸血症 是指从内脏脂肪持续供应而来的游离脂肪酸或滞留于血液中的游离脂 肪酸升高的疾病。一旦患高游离脂肪酸血症，则游离脂肪酸流入肝脏、 肌肉、胰脏β细胞等非脂肪组织中，导致其被过量吸收，从而诱发代谢 综合征、II型糖尿病、II型糖尿病并发症、脂毒性、脂代谢异常、葡糖 耐受不良、胰岛素分泌异常、脂肪肝、低高密度脂蛋白血症(hypo-high density lipoproteinemia)等疾病。
另外，本说明书所述药物(或药物制剂)也包括药品、准药品等。 还有，本发明的制剂还涵盖药物组合物。
发明效果
本发明由于组合了特定他汀类药物和贝特类药物，从而可显著降低 血液中游离脂肪酸和/或纤维蛋白原浓度。尤其由于可降低血液中过量 的游离脂肪酸，从而可用于预防或治疗血液中游离脂肪酸的过度升高所 致(或伴发)的高游离脂肪酸血症、代谢综合征、II型糖尿病、II型糖 尿病并发症、脂毒性、脂代谢异常、葡糖耐受不良、胰岛素分泌异常、 或脂肪肝等。而且由于可降低血液中纤维蛋白原浓度，且具有高抗血栓 作用，因此可用于预防或治疗血小板、凝固-纤溶系统异常等引发的血 栓症。尤其由于可降低血液中纤维蛋白原浓度，从而抑制血栓形成，因 此可用于预防或治疗易由血栓症引发的II型糖尿病、II型糖尿病并发 症、代谢综合征等糖尿病相关疾病。另外，本发明可在降低血液中游离 脂肪酸和/或纤维蛋白原浓度的同时，还可有效升高血液中HDL-胆固醇 浓度。其中尤其可用作降低血液中游离脂肪酸的药剂，例如可用于预防 或治疗内脏脂肪或血液中过量的游离脂肪酸所致(或伴发)的疾病或以 血液中过量的游离脂肪酸所致(或伴发)的脂代谢异常作为危险因素的 代谢综合征。况且以低剂量即可有效表现出上述活性。且安全性也高。
具体实施方式
本发明的制剂(或药物组合物)组合了他汀类药物和贝特类药物。
所述他汀类药物只要是可抑制HMG-CoA还原酶，发挥降脂作用， 尤其可降低血液中胆固醇的成分或制剂即可。
本发明的他汀类药物尤其至少包括具有苯并吡啶骨架的他汀化合 物(以下有时简称为他汀化合物)。所述他汀化合物的苯并吡啶骨架上 也可带有取代基。所述“苯并吡啶骨架”涵盖喹啉骨架和异喹啉骨架。
所述他汀化合物的苯并吡啶骨架可包括，带有苯并吡啶C1-6烷基 (喹啉乙基等)、苯并吡啶C2-6烯基(喹啉乙烯基等)等的3，5-二羟基 戊酸或其衍生物。该衍生物可包括3，5-二羟基戊酸的C1-6烷基酯(甲酯 等)、与C1-6烷基胺的(甲胺等)形成的酰胺、盐或内酯(即所述3，5- 二羟基戊酸闭合成环形成的内酯，例如3-羟基-δ-戊内酯等)等。这些 衍生物中优选盐(例如钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属，铝等的无 机碱盐等)或内酯。
他汀化合物的苯并吡啶骨架上带有的取代基可包括，例如C1-6烷基 (甲基等)、C3-6环烷基(环丙基或环丁基等)、C6-10芳基(苯基等)和 卤代C6-10芳基(氟苯基、氯苯基、溴苯基等)等。他汀化合物可带有1 个所述取代基，也可带有多个相同或不同的所述取代基。他汀化合物尤 其优选至少带有所述取代基中的C3-5环烷基和/或氟代C6-10芳基。
所述他汀化合物优选为被苯并吡啶乙基或苯并吡啶乙烯基取代的 3，5-二羟基戊酸(其中所述苯并吡啶骨架上可带有所述取代基)(即7- 苯并吡啶基-3，5-二羟基庚酸或7-苯并吡啶基-3，5-二羟基-6-庚酸)，尤其 优选为被喹啉乙基或喹啉乙烯基取代的3，5-二羟基戊酸(即7-喹啉基 -3，5-二羟基庚酸或7-喹啉基-3，5-二羟基-6-庚酸)或它们的衍生物(与无 机碱等形成的盐、内酯等)。所述他汀化合物的苯并吡啶骨架上尤其优 选带有所述取代基(环丙基和/或氟苯基(4-氟苯基等)等)。
所述他汀化合物的具体实例包括5-{2-[2-环丙基-4-(p-氟苯基)-3-喹 啉基]乙烯基}-3，5-二羟基戊酸((3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3- 喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸等)、或其盐(碱金属盐、碱土金属盐(钙盐 (匹伐他汀(或匹伐他汀钙)等)等)等)、或其内酯等。本发明的他 汀化合物，尤其是他汀类药物优选至少包括匹伐他汀。
只要至少包括上述特定他汀化合物，则对本发明的他汀类药物无特 定限制，也可含有其它他汀(他汀活性成分)，例如普伐他汀、辛伐他 汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或它 们的盐(普伐他汀钠、氟伐他汀钠、水合阿托伐他汀钙等)等。所述他 汀可单独使用，也可组合两种以上使用。
他汀类药物中具有苯并吡啶骨架的他汀化合物(匹伐他汀等)的比 例(含量)可为10～100重量％(例如20～95重量％)、优选25～100 重量％(例如30～90重量％)、更优选50～100重量％(例如60～80 重量％)左右。
贝特类药物(或贝特活性成分)只要是发挥降脂作用的成分，尤其 是用于降低血液中甘油三酯和/或血液中胆固醇等的成分或制剂即可， 例如，也可为通过抑制肝脏中甘油三酯合成和分泌及活化脂蛋白脂酶等 而表现出降脂作用的化合物。贝特类药物可包括例如，苯扎贝特、克利 贝特、氯贝丁酯、氯贝酸铝、非诺贝特、双贝特、非诺贝酸、吉非贝齐 或它们的盐等。所述贝特类药物可单独使用，也可组合两种以上使用。
优选的贝特类药物(或贝特活性成分)为非诺贝特、苯扎贝特及它 们的盐(生理学或药学可接受的盐等)，尤其是非诺贝特。
所述贝特类药物的盐和他汀类药物的盐(生理学或药学可接受的盐 等)并不局限于上述例举的盐，还可包括例如，无机或有机碱盐、无机 或有机酸盐、中性、碱性或酸性氨基酸盐等。无机碱可包括例如，碱金 属(钠、钾等)、碱土金属(钙、镁等)、铝、铵等。有机碱可包括例如， 烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、杂环胺(吡啶、甲基吡啶等)、醇胺(乙 醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、环烷基胺(二环己胺等)、烷撑二胺衍 生物(N，N-二苄基乙二胺等)等。无机酸可包括例如、盐酸、氢溴酸、 硝酸、硫酸、磷酸等。有机酸可包括例如，单羧酸(甲酸、乙酸、三氟 乙酸等)、多元羧酸(反丁烯二酸、马来酸、草酸等)、羟基羧酸(酒石 酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸等)、磺酸(甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺 酸等)等。中性氨基酸可包括例如，甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸等；碱性 氨基酸可包括例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等；酸性氨基酸可包括例 如，天冬氨酸、谷氨酸等。
所述他汀类药物和贝特类药物还含有各活性化合物的衍生物(酯、 水合盐、水合物等)或药物前体。所述他汀类药物或贝特类药物可为光 学活性体，也可为外消旋体。
制剂中所述特定他汀类药物(匹伐他汀等)与贝特类药物(非诺贝 特等)的重量比可选自前者/后者＝0.01/99.99～99/1(例如0.1/99.9～ 90/10)左右的范围。两者比例也可为：前者/后者＝0.2/99.8～50/50、优 选0.3/99.7～30/70、更优选0.5/99.5～10/90左右。
含有他汀类药物的制剂与含有贝特类药物的制剂之间，所述他汀类 药物(或所述他汀化合物(匹伐他汀等))与贝特类药物(非诺贝特等) 的比例可通常选自相对1重量份他汀类药物(或所述他汀化合物(匹伐 他汀等))，贝特类药物为1～500重量份左右，例如3～300重量份、优 选5～250重量份(例如10～250重量份)、更优选15～200重量份(例 如20～150重量份)左右。也可为例如，3～120重量份、优选5～100 重量份、更优选7～80重量份左右。对于匹伐他汀与非诺贝特的组合， 相对1重量份匹伐他汀通常排除1重量份非诺贝特的比例。
本发明的制剂也可含有，其它用于高脂血症的药(例如烟酸(尼可 莫尔、戊四烟酯等)及其衍生物、离子交换药、普罗布可等)、抗心绞 痛药、β阻断剂、Ca拮抗剂、抗心率不齐药、利尿药、降压药(交感 神经阻断剂(中枢α2激动剂、末梢交感神经阻断剂、自主神经节阻断 药、α阻断剂、所述β阻断剂等)、血管扩张药、所述Ca拮抗剂、ACE 抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂等)、升压药、糖尿病药、消炎药、 维生素(维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E等)、 氨基酸(胱氨酸等)等。
对本发明的制剂的形式无特定限制，可为固体制剂(粉剂、粒剂、 丸剂、药丸(pill)、片剂、胶囊、栓剂等)、半固体制剂(膏剂、软膏、 凝胶等)、液体制剂(溶液、悬液、乳液、树胶、糖浆、酏剂、洗剂、 注射液等)等。胶囊既可为液体填充胶囊、也可为固体制剂(颗粒剂等) 填充胶囊。所述制剂还可为冻干制剂。本发明的制剂也可为控制药剂释 放速度的制剂(缓释制剂、速释制剂)。
另外，所述制剂可为口服制剂，也可为非口服制剂。所述制剂也可 为局部给药制剂(溶液、悬液、巴布剂等)。本发明的制剂多为固体制 剂(尤其为口服制剂)。
所述制剂通常含有生理学可接受的载体，所述载体可根据剂型、给 药方式、用途等选自例如日本药局方和“医药品添加物辞典2000”(药 事日报社，2002年3月25日第2次印刷)中收录的成分。例如，固体 制剂的载体多选自赋形剂、结合剂和崩解剂中至少一种载体，也可使用 添加剂(脂类等)。
所述赋形剂可包括：糖或糖醇(乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露 醇、山梨糖醇等)、淀粉(玉米淀粉等)、多糖(结晶纤维素(包含微结 晶纤维素)等)、氧化硅或硅酸盐(轻硅酐、合成硅酸铝等)等。所述 结合剂可包括：可溶性淀粉(胶化淀粉、部分胶化淀粉等)、多糖(琼 脂、阿拉伯树胶、糊精、藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、透明质酸、硫酸软 骨素钠等)、合成聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧酸乙烯聚合 物、聚丙烯酸聚合物、聚乳酸、聚乙二醇等)、纤维素醚(甲基纤维素、 乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素等)等。所述崩解剂可包括，碳酸钙、羧甲 基纤维素或其盐(羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙等)、聚 乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮) 等)、低取代羟丙基纤维素等。所述载体可单独使用，也可组合两种以 上使用。
所述液体制剂中的油性载体可包括动植物油(植物油(希蒙得木油、 橄榄油、棕榈油、棉籽油等)、动物油(角鲨烯等)等)、矿物油(液体 石蜡、硅油等)等。水性载体可包括水(纯水或无菌水、注射用蒸馏水 等)、生理盐水、林格液、葡萄糖溶液、水溶性有机溶剂(低级脂肪醇 (乙醇、异丙醇等)、(聚)乙二醇(乙二醇、二甘醇、聚乙二醇等)、 甘油等)、二甲基异山梨醇酯、二甲基乙酰胺等。所述半固体制剂的载 体可选自所述固体制剂的载体和/或液体制剂的载体。另外，半固体制 剂的载体也可含有脂类。
所述脂类可包括：蜡(蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、石蜡、凡士林 等)、长链脂肪酸酯(饱和或不饱和脂肪酸烷基酯、脂肪酸与多元醇(聚 C2-4烷撑二醇、甘油或聚甘油等)的酯(甘油酯等)等)、硬化油、高 级醇(饱和脂肪醇(十八醇等)、不饱和脂肪醇(油醇等)等)、高级脂 肪酸(硬脂酸、油酸等)、金属皂(例如，脂肪酸的金属盐(棕榈油脂 肪酸钠、硬脂酸钙等)等)等。
所述添加剂包括例如，润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇 6000等)、助崩解剂、抗氧化剂或防氧化剂、乳化剂(例如各种表面活 性剂(非离子性表面活性剂等)等)、分散剂、悬浮剂、助溶剂、增粘 剂(水溶性聚合物(羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、角叉菜胶、明胶等)、 纤维素醚(羧甲基纤维素等)等)、pH调节剂或缓冲剂(柠檬酸-柠檬 酸钠缓冲剂等)、防腐剂或保存剂(对羟基苯甲酸(对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丁酯等)等)、杀菌剂或抗菌剂(安息香酸(安息香酸钠 等)等)、抗静电剂、矫味剂或掩蔽剂(例如甜味剂)、染色剂(染料(铁 丹等)等)、除臭剂或香料(芳香剂等)、清凉剂、除沫剂、等渗剂、无 痛剂等。所述添加剂可单独使用，也可组合两种以上使用。
本发明的制剂由于组合了特定他汀类药物和贝特类药物，相比分别 单独使用所述特定他汀类药物或贝特类药物，可协同降低血液中游离脂 肪酸浓度。而且，如果使用上述组合，可降低血液中纤维蛋白原浓度， 从而可抑制伴随纤维蛋白凝固和/或血小板凝集发生的血栓形成。尤其 在糖尿病相关疾病(II型糖尿病、II型糖尿病并发症、代谢综合征等) 中，由于血小板、凝固纤溶系统等异常，导致血小板的粘着能力、凝集 能力升高，从而使血栓易于形成。但即便处于血栓易于形成的状态，由 于所述组合仍可降低血液中纤维蛋白原浓度，从而可发挥高抗血栓形成 作用，并有效预防或治疗所述糖尿病相关疾病。另外，通过所述组合还 可有效升高血液中HDL-胆固醇浓度。
另外，本发明的制剂(或药物组合物)安全性高。在临床试验中， 相比其它他汀类药物9％左右的不良事件发生率，所述他汀化合物(匹 伐他汀等)和贝特类药物(非诺贝特等)安全性更高，可将不良事件发 生率降至5～6％左右。所述制剂中的他汀类药物和贝特类药物的比例 可根据待施用或给药的受试者、年龄和体重、症状、给药次数、给药方 法等进行选择。所述特定他汀化合物(或他汀类药物)和贝特类药物的 含量主要依赖于给药量，例如，以固体含量计相对于制剂总重量，可以 为例如，0.01～99重量％、优选0.1～95重量％、更优选1～80重量％ (例如5～50重量％)左右。所述制剂中的所述特定他汀化合物(或他 汀类药物)和贝特类药物的含量通常为5～70重量％、优选10～50重 量％左右。
本发明还包括组合了含有他汀类药物的制剂与含有贝特类药物的 制剂的试剂盒。
可通过使用所述他汀类药物、贝特类药物及载体(生理学可接受的 载体等)，根据常规方法制备本发明的制剂，例如，可使用有效成分(特 定他汀化合物(或他汀类药物)(匹伐他汀等)和贝特类药物)及载体 制备固体制剂。例如，可通过将有效成分与载体成分通过挤压造粒、喷 雾造粒等方法造粒，并根据需要调节所得颗粒大小，从而制备颗粒剂。 可通过将所述造粒物根据需要与载体和/或添加剂混合，并压缩成形， 从而制备片剂。可根据需要，通过本领域已知方法包被所述颗粒剂或片 剂，以掩蔽味道或赋予胃溶性、肠溶性或持久性。可通过用颗粒剂或液 体制剂填充胶囊而制备胶囊剂。
可通过将有效成分、液体载体(水性载体(纯水等)、油性载体等) 根据需要与固体或半固体制剂的载体、添加剂(乳化剂、分散剂、悬浮 剂、等渗剂、助溶剂、保存剂、矫味剂、pH调节剂或缓冲剂等)混合 (例如，溶解、悬浮、乳化等)而制备液体制剂，可根据需要进行灭菌 处理。
可根据需要于加热下将有效成分、半固体制剂的载体根据需要与添 加剂混合或捏合而制备半固体制剂。
可根据给药途径、患者的患病程度、患者年龄、性别及体重等选择 本发明的制剂的给药量及其给药日程，通常使其以较少给药量亦可有效 发挥所述药理活性。例如，特定他汀化合物(或他汀类药物)(匹伐他 汀等)的成人每日给药量可为0.1～10mg、优选0.5～7mg、更优选1～ 5mg左右；贝特类药物的成人每日给药量可为1～500mg、优选5～ 300mg(例如10～250mg)、更优选30～200mg(例如，50～150mg) 左右。
对所述试剂盒的给药形式无特定限制，例如所述含有他汀化合物的 制剂与含有贝特类药物的制剂可一起(同时)施用，也可分别施用。分 别使用时，可先施用两种制剂中的一种制剂，并于一定时间段后给予同 一受试者施用另一种制剂。通常多在预先施用的制剂的活性成分的效果 尚持续期间施用另一种制剂。分别施用他汀化合物和贝特类药物时，优 选同时施用二者，或在先施用含有其中之一的制剂后立即施用含有另一 种的制剂。也可将含有他汀化合物的制剂与含有贝特类药物的制剂于给 药前(例如将要给药)混合(可根据需要使用稀释剂混合)而以混合物 形式施用。
产业上的可利用性
由于本发明的制剂可降低血液中游离脂肪酸，从而可用作预防或治 疗由血液中游离脂肪酸过度升高所致(或伴发)的高游离脂肪酸血症、 代谢综合征、II型糖尿病、II型糖尿病并发症、脂毒性、脂代谢异常、 葡糖耐受不良、胰岛素分泌异常、脂肪肝等的制剂。又由于可降低血液 中纤维蛋白原浓度，从而抑制血栓形成，因此可用作抗血栓剂。此外还 可用于降低血液中游离脂肪酸浓度，并用作预防或治疗低高密度脂蛋白 血症的制剂。
实施例
以下基于实施例详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限 制。
实施例1(实验例)
将匹伐他汀(PIT)混入饲料，并以0.5mg/kg/日的给药量施用于血 脂正常的兔4周(PIT给药组)。再将非诺贝特(FEN)混入饲料，并 以30mg/kg/日的给药量施用于血脂正常的兔4周(FEN给药组)。再将 PIT和FEN混入饲料，施用于血脂正常的兔4周(联合给药组)。联合 给药组中PIT的给药量为0.5mg/kg/日，FEN的给药量为30mg/kg/日。
于最后一次给药后使兔绝食1日，从耳静脉采血后用乙二胺四乙酸 (EDTA)处理，从而制备血浆。使用用于酶法的检测试剂盒(和光纯 药工业(株)制)根据酶法测定血浆中的总胆固醇(TC)和甘油三酯 (TG)浓度。将一部分血浆经超速离心分离为下列脂蛋白成分：低密 度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL)， 并测定了各脂蛋白中的胆固醇和TG。于采血后将兔处死，取出肝脏， 匀浆后根据酶法测定了肝脏中的胆固醇含量。
结果表明，相比分别单独施用PIT和FEN的PIT给药组和FEN 给药组，联合施用PIT和FEN两者的联合给药组的TC和TG显著降 低。而且，联合给药组显示出相比根据PIT给药组和FEN给药组预想 的TC和TG降低率更低的TC和TG值。
实施例2(实验例)
将匹伐他汀(PIT)以1mg/kg/日的给药量口服施用于血脂正常的 豚鼠2周(PIT给药组)。将非诺贝特(FEN)以30mg/kg/日的给药量 口服施用于血脂正常的豚鼠2周(FEN给药组)。再将PIT和FEN口 服施用于血脂正常的豚鼠2周(联合给药组)。联合给药组中PIT的给 药量为1mg/kg/日，FEN的给药量为30mg/kg/日。
于最后一次给药后使豚鼠绝食1日，将从腹部大动脉采出的血液同 实施例1一样制成血浆，并测定了TC和TG值，及测定了肝脏中的胆 固醇含量。
结果表明，相比分别单独施用PIT和FEN的PIT给药组和FEN 给药组，联合施用PIT和FEN两者的联合给药组的TC和TG显著降 低。而且，联合给药组显示出相比根据PIT给药组和FEN给药组预想 的TC和TG降低率更低的TC和TG值。
实施例3(实验例)
对联合施用非诺贝特(FEN)和匹伐他汀(PIT)所致的狗血脂降 低等作用的研究
(1)受试者
用狗(用于药物研究的雌雄比格犬，雄11只，雌2只，月龄27～ 73个月)进行实验。在设定为室温23±3℃、湿度50±10％、光照期8:00～ 20:00及暗期20:00～8:00的动物房内将狗分笼饲养，每笼一只。给狗 喂300g CD-5M饲料((株)日本CLEA制)一日一次。使其自由饮取 自来水。
(2)被检物和对照物
将非诺贝特(FEN)20mg/kg、匹伐他汀(PIT)2mg/kg用作被检 物。
(3)实验
在给药开始前一日，于喂食后4小时(第0日-4小时)和24小 时(第0日-24小时)从前腕桡静脉采血，得到血清和含有柠檬酸钠 (3.8重量％浓度的柠檬酸钠水溶液)的血浆。然后使用东芝自动分析 仪(东芝医疗系统(株)制，TBA-120FR)定量测定了血清中总胆固 醇(TC)、甘油三酯(TG)、磷脂(PL)及游离脂肪酸(NEFA)的量。 再根据凝血酶时间法定量测定了含有柠檬酸钠的血浆中纤维蛋白原的 量。
基于所述定量结果，选出其中显示比较稳定的第0日-4小时和第 0日-24小时的血清脂值的12只狗，以TC值为指标，以每组4只分 为3组。分组后，给各组的狗连续口服施用下列制剂7日，每日一次： 单独施用FEN 20mg/kg(FEN组)、单独施用PIT 2mg/kg(PIT组)、 或施用FEN 20mg/kg和PIT 2mg/kg(联用组)。给药后立即喂食。
于第7次给药后4小时(第7日-4小时)后采血，同第0日-4 小时一样得到血清和含有柠檬酸钠的血浆，并进行各检查。表1显示了 每组的构成。
表1
组组名处理动物数1FEN组FEN 20mg/kg，口服给药7日42PIT组PIT 2mg/kg，口服给药7日43联用组FEN 20mg/kg和PIT 2mg/kg，口服给药7日4
(4)定量结果的统计处理
用平均值±标准误差表示定量结果。如下进行统计分析：计算每个 个体给药后各采血时间点的值与第0日-4小时的值之差，且当根据F 检验得出方差相同时，通过t检验(单侧检验)检验联用组与FEN组 或PIT组的平均值之差，而当根据F检验得出方差不同时，通过威尔 科克森秩合检验(单侧检验)检验所述联用组与FEN组或PIT组的平 均值之差。对于任何检验，将“P<5％”认为是差异显著。
(5)结果
表2显示了第7日-4小时的结果。表2还显示了分别从单独给药 组和联合给药组计算出的血液中各成分浓度的相对指数，并显示了FEN 组的相对指数与PIT组的相对指数之积。根据公式(给药后血液中浓度 的平均值)/(给药前血液中浓度的平均值)计算各成分的相对指数。
表2
如表2所示，联用组的ΔTC、ΔNEFA和Δ纤维蛋白原值比FEN 组显著低。ΔTC和ΔNEFA的显著差异均为P<0.05。联用组的ΔTC和 ΔTG值比PIT组显著低。相比PIT组的ΔTC和ΔTG的显著差异分别 为P<0.05和P<0.01。联用组的脂降低可能由FEN和PIT的累加效应 所致，而ΔNEFA和Δ纤维蛋白原下降可能由所述两个制剂的协同效应 所致。已知如果血液中TG降低，则HDL-胆固醇升高而与动物种类无 关(Progress in Medicine，Vol.17，No.2，1997.2291-296页和 Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，Vol.15，No.11 November 1995，1819-1828页)。即，上述实验例中TG显著下降导致血 液中HDL-胆固醇浓度显著升高。
根据Bulge公式(高木敬次郎等，药物学，1987，南山堂)比较 FEN组的相对指数和PIT组的相对指数之积与联用组的相对指数后发 现，如表2所示，对于TC、TG、PL和NEFA中的任一项，单独给药 组的相对指数之积的值均比联用组的相对指数大，很明显具有协同效 应。
WO2006/011495号的说明书实施例中使用10mg/kg匹伐他汀和/或 10mg/kg非诺贝特得出，TG的单独给药组的相对指数之积为0.650，联 用组的相对指数为0.627，二者差异小。与此相比，表2所示结果中TG 的联用组的相对指数为0.185，单独给药组的相对指数之积为0.244。经 比较得出，如果减少特定他汀类药物的量，可显著降低血液中TG浓度。