《一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用.pdf（15页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 102397399 B (45)授权公告日 2013.04.24 CN 102397399 B *CN102397399B* (21)申请号 201010275244.2 (22)申请日 2010.09.07 A61K 36/815(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/04(2006.01) A61P 。
2、25/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 35/62(2006.01) (73)专利权人 山东步长制药股份有限公司 地址 274000 山东省菏泽市中华西路 369 号 (72)发明人 赵涛 张德芹 . 芪蓝糖脂宁胶囊治疗实验性 糖尿病合并高脂血症的药效学研究及机理 探讨 .中国优秀博士学位论文全文数据 库 .2005,56,67-69,76. (54) 发明名称 一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药 物中的应用 (57) 摘要 本发明涉及一种中药组合物在制备防治糖尿 病并发症药物中的新用途， 处方由红参 100 份、 淫 羊藿250份、 盐水炙补骨脂7。
3、50份、 枸杞子250份、 麻黄250份、 细辛50份、 丹参375份、 水蛭250份组 成， 剂型包括丸剂、 颗粒剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 片剂、 滴丸剂或口服液体制剂。 本发明目的在于提 供一种药物组合物新的治疗用途， 扩大该发明的 临床应用范围， 避免良好药物资源的浪费。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 田洪旸 权利要求书 1 页 说明书 13 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书13页 (10)授权公告号 CN 102397399 B CN 102397399 B *CN102397399B* 1/1 页 2 1. 一。
4、种中药组合物在制备治疗和 / 或预防糖尿病并发症药物中的应用， 其特征在于按 照重量份计， 制成该中药组合物有效组分的原料为 ： 红参100份、 淫羊藿250份、 盐水炙补骨 脂 750 份、 枸杞子 250 份、 麻黄 250 份、 细辛 50 份、 丹参 375 份、 水蛭 250 份。 2. 如权利要求 1 所述的中药组合物在制备治疗和 / 或预防糖尿病并发症药物中的应 用， 其特征在于所述药物为丸剂、 颗粒剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 片剂、 滴丸剂或口服液体制 剂。 3. 如权利要求 2 所述的中药组合物在制备治疗和 / 或预防糖尿病并发症药物中的应 用， 其特征在于所述药物为口服液。
5、体制剂。 4.如权利要求1、 2或3所述的中药组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中 的应用， 其特征在于所述的糖尿病并发症为心脑血管疾病、 肾病、 视网膜病变、 糖尿病足、 皮 肤瘙痒症、 性功能障碍、 口腔疾病或周围神经炎病变。 5. 如权利要求 4 所述的中药组合物在制备治疗和 / 或预防糖尿病并发症药物中的应 用， 其特征在于所述的糖尿病并发症为心脑血管疾病。 6. 如权利要求 5 所述的中药组合物在制备治疗和 / 或预防糖尿病并发症药物中的应 用， 其特征在于所述的心脑血管疾病为动脉粥样硬化性心脏病。 权 利 要 求 书 CN 102397399 B 1/13 页 3 一种中药。
6、组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于医药领域， 具体涉及一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药物中 的应用。 背景技术 0002 糖尿病是一种常见的慢性病。随着人们生活水平的提高， 人口老龄化以及肥胖发 生率的增加， 糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。根据贾春宝糖尿病足研究院的报告显示 ： 目前， 我国糖尿病的发病率达到 3有余， 已确诊的糖尿病患者达 4500 万， 并以每年约 150 万的速度递增。人们开始对糖尿病都不太重视， 继而出现并发症， 后果相当严重。足病、 肾 病、 眼病、 脑病、 心脏病、 皮肤病、 性功能障碍、 口腔疾病等是糖尿病最常见的并发症。
7、， 如有 报道表明， 糖尿病视网膜病变发生率大约为 37、 蛋白尿 22.8、 冠心病 25.4、 脑梗塞 12.3、 高血压 49.6、 足坏疽 1、 神经病变 46.5。糖尿病的慢性并发症， 即糖尿病足 病、 眼病、 心脏病、 脑病、 肾病等已经成为导致糖尿病患者死亡、 痛苦以及花费最大的主要因 素， 防治糖尿病并发症成为治疗糖尿病的核心和重点。但传统的糖尿病治疗由于把治疗的 重点放在血糖、 血压的改变上， 因此糖尿病并发症一直没有得到有效的抑制。 现代药理研究 发现糖尿病这些并发症的病理基础， 实际都是对相应器官的血管粥样硬化病变造成， 只是 肾、 眼、 足病是以微小血管为主 ； 脑、 。
8、心脏病是以中血管为主， 但其病理基础都是动脉粥样硬 化。 而导致动脉硬化的直接原因不在于血糖的高低， 而在于血脂的多少， 尤其是高密度脂蛋 白 HDL 的多少和氧化低密度脂蛋白 Ox-LDL 的状况。 0003 本发明处方组成源于多年临床研究经验， 具有温补心肾， 活血化瘀之功效。 临床上 常用于阳虚脉迟症， 相当于轻、 中度窦性心动过缓和轻度病态窦房结综合征不合并室上性 快速心律失常的心肾阳虚， 寒凝血脉证。 本发明处方开发成药品上市后， 一直在心律失常治 疗中起着重要作用， 深受广大患者的青睐。 我们在大量的临床使用中， 发现该药品除了主治 功能外， 还具有防治糖尿病并发症的良好疗效， 并。
9、且起效迅速， 不良反应少等优点。 因此， 为 了进一步开发组方新的治疗用途， 减少药物的资源浪费， 在前人研究的基础上结合我们的 临床发现， 本发明将对处方组成进行了一系列的剂型及药效研究， 为更广泛的临床应用打 下坚实基础。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种中药组合物新的治疗用途， 具体涉及到一种中药组合 物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用。 0005 本发明的中药组合物原料由红参 100 份、 淫羊藿 250 份、 盐水炙补骨脂 750 份、 枸 杞子 250 份、 麻黄 250 份、 细辛 50 份、 丹参 375 份、 水蛭 250 份组成。 0006 本发明的技术方案是。
10、这样实现的 ： 细辛水蒸气蒸馏提取挥发油， 滤液另器收集 ； 挥发油加聚山梨酯 -80 适量使其溶解备用 ； 红参用 75乙醇回流提取三次， 滤过， 合并滤 液， 回收乙醇， 加水至约 100ml， 冷藏 72 小时， 滤过， 滤液备用 ； 其余淫羊藿等 6 味加水煎煮 说 明 书 CN 102397399 B 2/13 页 4 三次， 合并煎液， 滤过， 滤液与蒸馏后的滤液合并， 浓缩后加乙醇使含醇量达 70， 冷藏， 滤 过， 滤液回收乙醇， 加水至约 700ml， 冷藏 48 小时， 滤过， 滤液加入上述红参药液及细辛挥发 油， 加入药用辅料制成药剂学上允许的各种常用药物剂型。 0007。
11、 本发明药物组合物的制备辅料可以是药剂学上可接受的任意赋形剂或载体。 0008 本发明药物组合物的应用可以是药剂学上可接受的剂型， 包括丸剂、 颗粒剂、 硬胶 囊剂、 软胶囊剂、 片剂、 滴丸剂、 口服液体制剂等。其中优选口服液体制剂。 0009 我们将本发明的口服液体制剂大量应用于临床治疗心律失常疾病时， 偶然发现其 还具有防治糖尿病并发症作用的现象， 为了进一步说明其治疗用途， 我们将长期临床实验 总结如下 ： 0010 我们共收集了 2005 年至 2009 年糖尿病典型病例 1187 例， 其中男性 602 例， 女性 585 例， 平均年龄 62.57 岁 (41-84 岁 )， 平。
12、均病程 7.82 年 (1-30 年 )。对其并发症发病情况 进行监控， 将其中已发生各种并发症的糖尿病患者使用一定剂量的本发明口服制剂， 观察 本发明口服制剂的治疗效果 ； 同时比对2005年尚未发生并发症的糖尿病患者， 于2005年开 始使用本发明口服制剂与未使用任何药物预防并发症的糖尿病患者， 在 2009 年糖尿病并 发症的发病率， 以观察本发明药物对于糖尿病并发症的预防作用。 0011 现将临床观察结果总结如下。 0012 1 预防作用 ： 0013 1.1 基本情况及给药方法 ： 0014 收集 480 例尚未有并发症病例进行跟踪研究， 平均年龄 63.185.8 岁， 平均病程 。
13、6.883.1 年。分为本发明口服预防组 252 例、 对照组 228 例。口服预防组在常规治疗控 血糖同时服用一定量本发明口服制剂， 本发明口服制剂以口服液体制剂为代表， 给药剂量 为一次 20ml， 一日 2 次， 4 周为 1 个疗程， 一年连续服用 2 个疗程， 跟踪服药期为 2005 年 04 月 -2009 年 12 月 ； 对照组仅为常规治疗控制血糖。 0015 1.2 主要并发症的诊断标准 0016 糖尿病视网膜病变 (DR) 由眼科医生诊断， 以 1985 年第三届眼科学术会议制订的 糖尿病视网膜病变分期为准 ： I 期 ： 眼底见微动脉瘤或合并小出血点 ； II 期 ： 眼。
14、底见黄白色 硬性渗出或合并出血斑 ； III 期 ： 眼底见白色软性渗出或合并出血斑 ； IV 期 ： 眼底见新生血 管或玻璃体出血 ； V 期 ： 眼底见新生血管和纤维增值 ； VI 期 ： 眼底见新生血管和纤维增值， 并发视网膜脱离。其中， I-III 期为单纯型， IV-VI 期为增殖型。 0017 糖尿病肾病 (DN) 诊断 ： 尿蛋白定性阳性， 微量白蛋白尿放免法定量 20-200g/ min。 0018 高血压诊断符合 1993 年 WHO/ISH 高血压定义。 0019 糖尿病心脏病诊断 ： 休息时心率 90 次 / 分 ； 心电图改变 ； 体位性低血压 3.99Kpa ； 超声。
15、心动图 ： 射血分数 0.62。 0020 糖尿病周围神经病变诊断 ： 症状、 体征 ： 有感觉神经和运动神经障碍的临床表 现， 通常为对称性， 下肢较上肢严重 ； 早期腱反射亢进， 后期减弱或消失， 震动感减弱或消 失， 触觉和温度觉亦不同程度降低。肌电图检测 ： 在临床症状出现前， 电生理检查可发现 感觉神经传导速度 (SCV) 和运动神经传导速度 (MCV) 减慢 ( 正常人的 SCV 及 MCV 应 50m/ s)。 说 明 书 CN 102397399 B 3/13 页 5 0021 糖尿病足诊断 ： 按 Wagner 分级法， 0 级 ： 有发生足溃疡危险因素存在， 但无溃疡 ； 。
16、1 级 ： 皮肤表面破溃， 无感染 ； 2 级 ： 有较深溃疡， 影响到肌肉， 无脓肿或骨的感染 ； 3 级 ： 深度 感染， 伴有骨组织病变或脓肿 ； 4 级 ： 局限性坏疽 ( 趾、 足跟或前足背 ) ； 5 级 ： 全足坏疽。 0022 糖尿病脑血管病变诊断 ： 按 1995 年全国第四次脑血管病学术会议制订的诊断标 准。 0023 1.3 结果 0024 结果详见下表。 0025 表 1 预防组对糖尿病并发症的影响作用 0026 0027 由表 1 结果显示， 本发明口服制剂能明显预防糖尿病并发症的发生， 能显著降低 各种并发症的发病率， 其中以高血压、 心脏病、 脑血管病、 肾病、 。
17、周围神经炎等的预防疗效最 佳。 0028 2 治疗作用 ： 0029 2.1 基本情况及给药方法 ： 0030 收集 707 例已出现并发症病例进行药物治疗， 以发病率较高的糖尿病肾病、 糖尿 病心脑血管病、 糖尿病周围神经炎、 糖尿病视网膜病变为代表进行研究。 分为本发明口服治 疗组和对照组， 口服治疗组以颗粒剂为代表， 给药剂量为一次服用 20g， 一日 2 次， 4 周为 1 个疗程， 连续服药 3 个疗程 ； 对照组给予相应基础治疗。 0031 2.2 治疗病种 ： 0032 2.2.1 对糖尿病肾病的治疗作用 ： 0033 2.2.1.1 一般资料 0034 160例为2005年04。
18、月-2009年12月的住院和门诊病例。 按就诊顺序随机分为本发 明口服治疗组85例、 对照组75例。 本发明口服治疗组年龄44-71岁， 平均为54.93.7岁， 糖尿病病程 5-25 年， 平均 11.32.6 年， 合并高血压 52 例， 冠心病 26 例， 神经病变 11 例， 眼病 25 例 ； 对照组年龄 42-70 岁， 平均 55.33.2 岁， 糖尿病病程 5-26 年， 平均 11.83.0 岁， 合并高血压 48 例， 冠心病 22 例， 神经病变 9 例， 眼病 21 例。治疗组年龄、 性别、 病程及 合并症等方面与对照组比较无统计学意义， 具有可比性。 0035 2.2。
19、.1.2 诊断及分期标准 0036 全部病例依据 1999 年 WHO 制定的糖尿病诊断标准确诊为 2 型糖尿病。采用国际 说 明 书 CN 102397399 B 4/13 页 6 通用的 Mogensen 制定的分期标准均为临床糖尿病肾病期 (IV 期 ) ： 有确切的 2 型糖尿病病 史， 尿微量白蛋白排泄率(UAER)200g/min或持续24h尿蛋白0.5g， 为非选择性蛋白 尿， 血压增高。排除其他原因所导致的肾脏损害而出现的蛋白尿。 0037 2.2.1.3 给药方法 0038 本发明口服治疗组与对照组均给予基础治疗 ： 饮食总热量 25kcal/(kg.d)， 优质 低蛋白饮食。
20、0.6-0.8g/(kg.d)。 运动治疗方案规定在低或中等强度。 控制空腹血糖用胰岛素 诺和灵 30R 皮下注射 ( 剂量随血糖水平调节 )。餐后血糖控制不理想者加用阿卡波糖 50mg 口服， 3 次 /d ； 苯那普利 10mg 口服， 1 次 /d ； 潘生丁 10mg 口服， 3 次 /d。血压控制不理想者 加服硝苯地平缓释片， 使血压维持在 140/90mm Hg(1mm Hg 0.133kPa) 以下。水肿明显者 加用双氢克尿噻。治疗组在此基础上加用本发明口服制剂， 剂量按前述进行。 0039 2.2.1.4 观察指标 0040 检测指标包括糖化血红蛋白 (HbAlc)、 血清肌肝。
21、 (SCr)、 血尿素氮 (BUN)、 24h 尿蛋 白定量、 血清总胆固醇 (TC)、 三酰甘油 (TG)、 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、 低密度脂蛋白 胆固醇 (LDL C) 及 UAER。治疗前后各检查 1 次。 0041 2.2.1.5 疗效标准 0042 参照 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 ) ” 和中国中医药学会内科学会消渴 病专业委员会制定的 “消渴病 ( 糖尿病 ) 中医分期辨证与疗效评定标准” 制定近期疗效标 准。完全缓解 ： 空腹血糖 (FPG) 6.1mmol/L， 餐后 2h 血糖 (2hPG) 8.3mmol/L， HbAlc 6， UAER 正常， 尿。
22、常规检查蛋白转阴性， 或 24h 尿蛋白定量正常， 肾功能恢复正常。显 效 ： FPG 7.2mmol/L2hPG 10.8ngnol/L， HbAlc 8， UAER 较治疗前下降 40， 尿常 规检验查蛋白减少 2 个 “+” ， 或 24h 尿蛋白定量减少 40， 肾功能改善 40。有效 ： FPG 8.3mmol/L， 2hPG 11.1mmol/L， HbAlc 和肾功能有所改善， UAER 或尿蛋白定量较治 疗前下降 40， 尿常规检查蛋白减少 1 个 “+” ， 或 24h 尿蛋白定量减少 40。无效 ： 临床表现与实验室检查各项指标均无改善或反加重。 0043 2.2.1.6 。
23、统计学方法 0044 计量资料用 T 检验， 计数资料用 X2检验。统计分析采用 SPSS13.0 统计软件。 0045 2.2.1.7 结果 ： 0046 2.2.1.7.1 临床疗效 0047 详见表 2。 0048 表 2 两组糖尿病肾病患者临床疗效比较 0049 0050 注 ： 与对照组比较， *P 0.01。 0051 2.2.1.7.2 治疗前后各项实验室指标比较 0052 表 3 两组糖尿病肾病患者治疗前后各项实验室指标比较 0053 说 明 书 CN 102397399 B 5/13 页 7 0054 注 ： 与对照组治疗后比较， *P 0.01， 治疗前后比较， #P 0.。
24、05， #P 0.01。 0055 表 4 两组糖尿病肾病患者治疗前后血脂指标比较 0056 0057 注 ： 与对照组治疗后比较， *P 0.01 ； 治疗前后比较， #P 0.05， #P 0.01。 。 0058 由表 3 结果可以看出， 本发明口服组治疗后 HbAlc、 BUN、 SCr、 UAER、 24h 尿蛋白定 量均有显著下降， 与治疗前比较差异有统计学意义 (P 0.01)。对照组治疗后 BUN、 UAER、 24h 尿蛋白定量有显著下降 (P 0.05) ； HbAlc、 SCr 虽有不同程度的改善， 但与治疗前比较 差异无统计学意义 (P 0.05) ； 本发明口服组与对。
25、照组治疗后比较在各项指标数值上均有 显著性差异 (P 0.05， P 0.01)。 0059 由表4结果看出， 本发明口服组治疗后TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C均有显著改善， 与治疗 前比较差异有统计学意义(P0.01)。 对照组治疗后与治疗前比较差异无统计学意义(P 0.05)。本发明口服组与对照组治疗后比较在各项指标数值上均有显著性差异 (P 0.05， P 0.01)。 0060 2.2.2 对糖尿病并发动脉粥样硬化性心脏病的治疗作用 ： 0061 2.2.2.1 一般资料 0062 选择符合诊断标准的 II 型糖尿病合并冠心病 2005 年 4 月 -2009 年 12 月住。
26、院 患者 182 例， 随机分为本发明口服治疗组 98 例、 对照组 84 例。治疗组年龄 50-70 岁， 平 均 (61.27.08) 岁 ； 病程 5-21 年， 平均 (6.522.28) 年 ； 对照组年龄 51-72 岁， 平均 (60.97.65) 岁 ； 病程 4-22 年， 平均 (6.452.37) 年。各组病例均无重度高血压、 心肌梗 死和肝肾功能不全等并发症及冠心病家族史。 各组病例一般资料比较差异无统计学意义(P 0.05)， 具有可比性。 0063 2.2.2.2 诊断标准 0064 西医诊断标准 ： 全部病例均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病专家咨询委员。
27、 会公布的糖尿病诊断标准， 冠心病诊断符合 WHO 制定的冠心病、 心绞痛命名及诊断标准。 说 明 书 CN 102397399 B 6/13 页 8 0065 中医诊断标准 ： 符合 1993 年中华人民共和国卫生部颁布的 中药新药临床研究指 导原则 。糖尿病气阴两虚证， 主症 ： 咽中干燥， 倦怠乏力 ； 次症 ： 多食易饥， 口渴喜饮， 气短 懒言， 五心烦热， 心悸失眠， 尿赤便秘。加上冠心病心血瘀阻证 ： 胸部刺痛、 绞痛， 固定不移， 痛引肩背或臂内侧， 胸闷， 心悸不宁， 唇舌紫黯， 脉细涩， 具有胸痛、 胸闷主证之一， 其他症状 具有 2 项及舌脉者 . 即可诊断。 0066 。
28、2.2.2.3 治疗方法 0067 治疗组 ： 给予前述本发明口服制剂 ； 对照组 ： 服用复方丹参滴丸(天津天士力制药 有限公司 ) 每次 10 粒， 每日 3 次， 饭后服用。 0068 疗程及其他 ： 两组患者均进行系统的饮食运动治疗， 并配合口服降糖药或注 射胰岛素治疗， 严格控制血糖， 将空腹血糖控制在 4.0-7.0mmol/L， 餐后 2h 血糖控制在 4.0-10.0mmol/L。 同时口服长效消心痛20mg， 每日2次， 在心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油 片 0.5mg 并记录用量， 伴高血压病者加用血管紧张素转换酶抑制 (ACEI)。两组服药期间均 停用阿司匹林、 潘生丁等抗。
29、血小板制剂、 降脂药及同类中药。观察 4 周后统计疗效。 0069 2.2.2.4 观察指标 0070 详细记录患者每日心绞痛胸闷发作次数、 程度和持续时间， 硝酸甘油用量及血 压、 心率、 舌象和脉象等体征变化 ； 记录治疗前后血糖、 血脂、 血液流变学、 血小板凝集率 (PAR)、 肝功能。肾功能和心电图 ST-T 的变化及用药期间的反应， 血、 尿常规及必要时做心 脏超声检查。 0071 2.2.2.5 疗效标准 0072 糖尿病血糖控制指标 ： 血糖控制理想 ： 空腹血糖 4.4-6.6mmol/L， 餐后血糖 4.4-8.0mmol/L ； 一般水平 ： 空腹血糖 7.8mmol/L。
30、， 餐后 2h 血糖 10.0mmol/L ； 血糖控制 较差 ： 空腹血糖 7.8mmol/L 或餐后 2h 血糖 10.0mmol/L。 0073 冠心病心绞痛及心电图疗效标准 ： 参照 中药新药的临床研究指导原则 对糖尿病 及冠心病的指导原则四。显效 ： 心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少 80以上， 静息心电 图正常， 主要症状消失或基本消失， 次要症状明显减轻 ； 有效 ： 心绞痛发作次数或硝酸甘油 用量减少 50 -80， 静息心电图 sT 段回升 0.5mV， 主要症状好转， 次要症状明显减轻 ； 无效 ： 心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少 50， 静息心电图无改善， 主要症状无变。
31、化， 次要症状有或无改善。 0074 2.2.2.6 统计学方法 0075 用 SPSS11.5 统计软件， 计量资料采用均数 标准差表示， 用 t 检验 ； 计数 资料用 X2检验。 0076 2.2.2.7 结果 0077 2.2.2.7.1 两组血糖控制情况比较 ： 0078 详见表 5。 0079 表 5 两组血糖控制情况比较 0080 说 明 书 CN 102397399 B 7/13 页 9 0081 由表 5 可见， 两组血糖控制总有效率比较无显著性差异 (P 0.05)。 0082 2.2.2.7.2 两组冠心病心绞痛及心电图疗效比较 ： 0083 表 6 两组冠心病心绞痛及心。
32、电图疗效比较情况 0084 0085 注 ： 与对照组比较， *P 0.05 ； *P 0.01。 0086 由表 6 可见， 本发明口服制剂组与对照组比较有显著性差异， P 0.05 及 P 0.01。 0087 2.2.2.3 两组治疗前后血液流变学检查结果比较情况 ： 0088 表 7 两组治疗前后血液流变学检查结果比较 0089 0090 注 ： 与对照组治疗后比较， #P 0.05。 0091 由表 7 结果显示， 两组治疗后均能降低全血粘度、 纤维蛋白原、 红细胞压积， 其 中以本发明组疗效最佳， 与对照组治疗后比较， 在纤维蛋白原数值上具有显著性差异 (P 0.05)。 0092。
33、 2.2.2.7.3 两组治疗前后血脂变化比较情况 ： 0093 表 8 两组治疗前后血脂变化比较 0094 说 明 书 CN 102397399 B 8/13 页 10 0095 注 ： 与对照组治疗后比较， #P 0.05， #P 0.01。 0096 由表 8 结果显示， 治疗后两组均能降低胆固醇、 甘油三酯、 低密度脂蛋白值， 提高 高密度脂蛋白值， 其中以本发明口服组疗效最佳， 与对照组治疗后比较， 在胆固醇、 甘油三 酯、 高密度脂蛋白方面具有显著性差异 (P 0.05 或 (P 0.01)。 0097 2.2.3 对糖尿病性周围神经病变的作用 0098 2.2.3.1 一般资料 。
34、0099 收集 174 例 2005 年 04 月 -2009 年 12 月门诊患者， 随机分为本发明口服组、 对照组。治疗组 88 例， 年龄 34-70 岁， 平均 (51.46.2) 岁 ； 糖尿病病程 5-20 年， 平均 (8.81.7) 年 ； 周围神经病变病程 1.5 个月 -6 年， 平均 (4.40.6) 年 ； 合并症 ： 视网膜病 变 34 例， 自内障 19 例， 高脂血症 72 例， 早期糖尿病肾病 16 例， 高血压病 78 例， 冠状动脉硬 化性心脏病36例。 对照组86例， 年龄30-70岁， 平均(50.46.8)岁 ； 糖尿病病程5-21年， 平均 (8.2。
35、1.2) 年 ； 周围神经病变病程 1 个月 -6 年， 平均 (4.80.9) 年 ； 合并症 ： 视网膜 病变 30 例， 白内障 16 例， 高脂血症 68 例， 早期糖尿病肾病 12 例， 高血压病 72 例， 冠状动脉 硬化性心脏病 30 例。两组一般资料对比， 无显著性差异 (P 0.05)， 具有可比性。 0100 2.2.3.2 诊断标准 0101 糖尿病诊断符合 1999 年 WHO 诊断标准， 确诊为 2 型糖尿病患者 ； 有典型的糖 尿病症状及糖尿病性周围神经症状 ； 肌电图异常 ： 感觉或 / 和运动神经传导速 40m/s， 肌电位增加 20以上。 0102 2.2.3。
36、.3 排除标准 0103 年龄在 25 岁以下及 70 岁以上的患者 ； 妊娠或哺乳期 ； 合并糖尿病急性并 发症者 ； 严重的肝肾损害者 ； 其他原因所致的周围神经病变。 0104 2.2.3.4 治疗方法 0105 两组均先进行糖尿病常规治疗(包括饮食控制)， 待血糖满意控制14d后开始对比 观察。治疗组给予本发明口服颗粒剂、 盐酸丁咯地尔 ( 活诺林， 北京益民制厂 )150mg 分别 加入生理盐水 250mL， 静脉滴注， 每日 1 次 ； 对照组给予盐酸丁咯地尔 150mg 加入生理盐水 250mL 静滴， 每日 1 次。 0106 2.2.3.5 疗效判断标准 0107 参照国家中。
37、医药管理局颁布的 中医病症诊断疗效标准 及相关文献拟定。显效 ： 肢体麻木、 疼痛感完全消失， 神经传导速度增加 5m/s 以上 ； 有效 ： 肢体疼痛明显减轻， 麻木 感有所改善， NCV 增加 2m/s 以上但小于 5m/s ； 无效 ： 肢体麻木、 疼痛无变化， 甚至加重， NCV 说 明 书 CN 102397399 B 9/13 页 11 增加小于 2m/s 或不增加。 0108 2.2.3.6 结果 0109 2.2.3.6.1 两组疗效比较情况 ： 0110 表 9 两组疗效比较 0111 0112 由表 9 结果显示， 两给药组均能明显改善糖尿病周围神经病变症状， 总有效率都 。
38、在 93以上， 其中以本发明组疗效最佳， 总有效率达到 96.6。 0113 表 10 两组治疗前后神经传导速度比较 (m/s，) 0114 0115 注 ： 治疗前后比较， *P 0.05， *P 0.01。 0116 由表 10 结果显示， 两给药组治疗前后比较均能显著加快病变神经的传导速度， 其 中本发明口服组具有更佳趋势。 0117 2.2.4 对糖尿病视网膜病变的治疗作用 0118 2.2.4.1 一般资料 0119 收集 2005 年 4 月一 2009 年 12 月门诊病例 191 例 ； 年龄 41-84 岁， 平均 58.24.0 岁 ； 糖尿病病史5-31年， 平均15.2。
39、3.2年 ； 视网膜病变病史1.5-31年， 平均4.61.0年 ； 视网膜病变分期为 III 期 96 眼， IV 期 286 眼。凡纳入观察的病例均符合以下条件 ： (1) 已 明确诊断为糖尿病 (I 型或 II 型 ) 的患者， 采用 WHO 咨询报告糖尿病及其并发症的定义、 诊 断和分类 (1989) 标准 ； (2) 接受完整的眼科检查 ； (3) 有 1 次以上荧光素眼底血管造影检 查和眼底彩色照相资料 ； (4) 临床诊断病变分期为 III 期或 IV 期糖尿病视网膜病变， 参照 1985 年全国第 3 届眼科大会确定的分期标准 ； (5) 中医辨证属气阴两虚、 瘀血阻络证。除外。
40、 以下情况者 ： 不符合纳入标准的患者 ； 合并有其他视网膜病变 ； 合并有青光眼、 葡萄膜炎等 其他眼病的患者 ； 合并有严重心血管、 脑血管、 肝脏和造血系统疾病的患者 ； 合并有糖尿病 肾病发生肾功能衰竭的患者 ； 妊娠或哺乳期妇女 ； 使用类似作用中药的患者。入选病例随 机分为本发明口服组对照组 ( 单纯激光治疗 )， 各组资料差异无统计学意义 (P 0.05)， 具 有可比性。 说 明 书 CN 102397399 B 10/13 页 12 0120 2.2.4.2 中医辩证标准 0121 气阴两虚、 瘀血阻络证诊断标准 ： 主症为咽干口燥， 倦怠乏力， 胸痛， 胁痛， 腰痛， 背 。
41、痛， 部位固定， 或为刺痛， 肢体麻木， 疼痛夜甚 ； 次症为多食易饥， 口渴喜饮， 气短懒言， 五心 烦热， 心悸失眠， 溲赤便秘， 肌肤甲错， 口唇紫暗， 面部瘀斑 ； 舌质暗少津液， 苔薄或花剥， 脉 细数无力， 或弦， 或沉而涩。具备主症、 次症 3 项以上、 眼底微血管改变， 并结合舌脉象即可 诊断。 0122 2.2.4.3 治疗方法 0123 各组均采用视网膜光凝治疗， 治疗中随时调整能量， 以最小能量输出达到 II 级光 斑为宜。全视网膜光凝 ： 选择多波长氪激光的黄光或黄绿光， 分 4 次完成。第 1 次先作格 栅光凝， 从黄斑部血管弓以外开始， 与全视网膜光凝区连接 ； 参。
42、数为光斑 200m， 曝光时间 0.2s， II 级光斑 ； 可减轻全视网膜光凝加重的黄斑水肿。以后几次延伸到周边部， 参数为光 斑， 后极至赤道 200-300m， 赤道至周边 300-500m， 曝光时间 0.2s， II 级光斑。光凝间 隔1周， 每次光凝点数300-500， 总数1200-2000点。 治疗组另给予本发明口服制剂， 给药剂 量如前述， 根据病情可用 1-3 个疗程。完成治疗 3 个月后测查视力、 眼底 ( 散瞳后前置镜检 查 ) 及眼底荧光血管造影， 并进行疗效判定。 0124 2.2.4.4 疗效判定 0125 (1) 视力判定标准 ： 视力检查使用国际眼科流行病学调。
43、查通用的 ETDRS 视力检查 表， 检查距离为 4m， 以矫正视力为依据。视力上升 10 个字母为显效， 上升 0-10 个字母为 有效， 下降者为无效。(2) 眼底判定标准 ： 统计眼底视网膜微血管瘤数目及渗出面积 (PD)， 并进行比较。(3) 血管造影判定标准 ： 眼底荧光素血管造影显示原有新生血管消退， 无新的 新生血管及玻璃体出血， 视网膜毛细血管无灌注区消失为治疗有效， 否则为无效。 0126 2.2.4.5 统计学处理 0127 计量资料以表示， 采用 t 检验和 X2检验。 0128 2.2.4.6 结果 0129 2.2.4.6.1 两组治疗后视力改善程度比较 ： 0130。
44、 表 11 两组治疗后视力改善程度比较 0131 0132 表 11 结果显示， 加用本发明口服制剂的治疗方案比单纯使用激光治疗糖尿病性 视网膜病变的疗效更为显著， 总有效率达到了 91左右。 0133 2.2.4.6.2 两组治疗前后眼底检查指标比较情况 ： 0134 表 12 两组治疗前后眼底观察指标比较 0135 说 明 书 CN 102397399 B 11/13 页 13 0136 注 ： 与对照组治疗后比较， #P 0.05， #P 0.01。 0137 由表 12 结果显示， 两组治疗后视网膜微血管瘤数目、 视网膜出血及渗出面积均较 治疗前明显减少， 其中加用本发明口服制剂疗效更。
45、显著， 与对照组(单纯使用激光治疗)治 疗后比较， 具有显著差异 (P 0.05 或 P 0.01)。 0138 2.2.4.6.3 两组治疗后眼底荧光素血管造影情况比较 ： 0139 表 13 两组治疗后眼底荧光素血管造影情况比较 0140 0141 注 ： 与对照组比较， #P 0.05。 0142 由表 13 结果显示， 加用本发明口服制剂的治疗方案比单纯激光治疗疗效更为显 著， 与对照组比较达到显著差异 (P 0.05)。 0143 通过上述临床研究可以看出， 本发明口服制剂能有效防治多种糖尿病并发症的发 生， 其作用机理具有共同性， 与能显著防治全身各脏器动脉粥样硬化密切相关， 临床。
46、观察结 果与治疗机理具有一致性， 为将来广泛的临床应用打下基础。 具体实施方式 0144 实施例 1 0145 细辛 50g 加水 6 倍， 水蒸气蒸馏提取 6 小时， 滤过， 收集挥发油， 滤液另器收集 ； 挥 发油加入 - 环糊精 3 倍， 加水 2 倍， 研磨 30 分钟， 低温 (50 ) 干燥， 研成细粉， 过筛备用 ； 红参 100g 用 75乙醇回流提取三次， 每次 1.5 小时， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇。其余淫羊 藿 250g、 盐水炙补骨脂 750g、 枸杞子 250g、 麻黄 250g、 丹参 375g、 水蛭 250g 等 6 味加水 10 倍， 煎煮三次， 每次1。
47、小时， 煎煮液与上述两种滤液合并， 滤过， 滤液减压浓缩(40)至相对 密度为 1.20 的清膏， 加入上述 - 环糊精包合物， 装入胶囊， 即得硬胶囊剂 1000 粒。用法 用量 ： 一次服用 20g， 一日 2 次， 或遵医嘱。 0146 实施例 2 0147 细辛 50g 加水 6 倍， 水蒸气蒸馏提取 6 小时， 滤过， 收集挥发油， 滤液另器收集 ； 挥 发油加入 - 环糊精 3 倍， 加水 2 倍， 研磨 30 分钟， 低温 (50 ) 干燥， 研成细粉， 过筛备用 ； 红参 100g 用 75乙醇回流提取三次， 每次 1.5 小时， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇。其余淫羊 说 明。
48、 书 CN 102397399 B 12/13 页 14 藿 250g、 盐水炙补骨脂 750g、 枸杞子 250g、 麻黄 250g、 丹参 375g、 水蛭 250g 等 6 味加水 10 倍， 煎煮三次， 每次1小时， 煎煮液与上述两种滤液合并， 滤过， 滤液减压浓缩(40)至相对 密度为1.20的清膏， 加入上述-环糊精包合物、 可压性淀粉、 羧甲基纤维素钠、 甜菊甙， 混 匀过 80 目筛， 加适量水制粒， 60减压干燥， 整粒， 分装， 即得颗粒剂 1000g。用法用量 ： 一 次服用 20g， 一日 2 次， 或遵医嘱。 0148 实施例 3 0149 细辛 50g 加水 6 倍， 水蒸气蒸馏提取 6 小时， 滤过， 收集挥发油， 滤液另器收集 ； 挥 发油加入 - 环糊精 3 倍， 加水 2 倍， 研磨 30 分钟， 低温 (50 ) 干燥， 研成细粉， 过筛备。