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1、(10)授权公告号 CN 102525963 B (45)授权公告日 2013.05.08 CN 102525963 B *CN102525963B* (21)申请号 201210027259.6 (22)申请日 2012.02.08 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/7036(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (73)专利权人 武汉普生制药有限公司 地址 430223 湖北省武汉市江夏区庙山阳光 大道 1 号 (72)发明人 刘浏 刘昔平 徐林华 陈葵祖 梅媛 陈杰枫 王萍 (74)专利代理机构 武汉荆楚联合知识产权代理 有限公司 42215 代理。
2、人 王健 WO 2004/043447 A2,2004.05.27, 说明书第 1-10 页 . CN 1502335 A,2004.06.09, 说明书第 3-5 页 . CN 1985958 A,2007.06.27, 说明书第 1-3 页 . (54) 发明名称 一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种硫酸奈替米星冻干粉针及 其制备方法， 将硫酸奈替米星和附加剂加水配成 硫酸奈替米星混悬液， 经冷冻干燥得硫酸奈替米 星冻干粉针， 其中附加剂为包合分子和 pH 调节 剂， 包合分子选自白芨多糖、 - 环糊精、 尿素、 硫 脲、 - 环糊精衍生物、 去氧胆酸和淀。
3、粉， pH 调节 剂选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 氨水、 硫酸和磷酸。 本发 明所需辅料少， 制备工艺简单， 特别对冻干工艺进 行筛选优化， 具有稳定性强、 生物利用度高、 生产 成本低， 质量安全可靠等特点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈卫星 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 (10)授权公告号 CN 102525963 B CN 102525963 B *CN102525963B* 1/1 页 2 1. 一种硫酸奈替米星冻干粉针的制备方法， 其特征在于包含如下步骤 ： 将包合分子 75。
4、 120g 加注射用水配成 40 50% 的溶液， 加入硫酸奈替米星 100g 搅拌溶解加注射用水至全量， 搅拌均匀得硫酸奈替米星混悬液， 加入溶液总体积 0.10.3% 的药用炭搅拌， 吸附 30 分钟以上， 溶液温度控制在 33以下， 取药液检测， 调节 pH 值为 4.8 5.8 及测定溶液含量 ； 所述的包合分子选自白芨多糖、 - 环糊精、 尿素、 - 环糊精 衍生物的一种 ； 检验合格后， 粗滤除炭， 用 0.22um 微孔滤膜除菌过滤， 无菌药液灌装于玻璃瓶中， 冷冻 干燥、 压盖、 贴标签、 包装得硫酸奈替米星冻干粉针成品 ； 所述的冷冻干燥工艺为 ： 将制品 温度降至 35 4。
5、5预冻 2 小时， 回升至 10 20再冻 1 小时 ； 在冷凝器温度降 至 50稳定后， 隔板温度升至 15， 低温升华干燥 8 10 小时 ； 将隔板温度设定为 30， 制品温度维持在 26 28， 真空保温再干燥 5 7 小时。 权 利 要 求 书 CN 102525963 B 1/7 页 3 一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于一种药物制剂， 具体涉及一种利用包合技术制备抗生素类注射用硫酸 奈替米星冻干粉针及其制备方法。 背景技术 0002 硫酸奈替米星Netilmicin Sulfate,NTM是1994年引进的新一代半合成氨基糖苷 类抗生素， 通过抑。
6、制敏感微生物的正常蛋白质合成来起作用。 主要用于大肠杆菌、 克雷伯杆 菌、 变形杆菌、 肠杆菌属等革兰阴性菌所致呼吸道、 消化道、 泌尿生殖系、 皮肤和软组织、 骨 和关节、 腹腔等部位感染， 其主要特点是对耐药菌及 - 内酰胺耐药菌作用强， 成为临床有 氨基糖苷类应用指征的首选药物。 硫酸奈替米星口服不易吸收， 肌肉注射吸收迅速完全， 该 药主要剂型为注射液。 但由于奈替米星的水溶液对热不稳定， 易出现变色和含量下降， 必须 加入较多的抗氧剂， 不利于临床使用。 0003 中国专利 CN101461783B 公开了一种 “可静脉注射的硫酸奈替米星纳米胶束制剂 及其制备方法” 。 该专利纳米胶。
7、束将硫酸奈替米星包裹于疏水核中， 以纳米胶束冻干制剂的 方式静脉給药， 虽然增加了制剂的稳定性， 但是在制备过程中添加的辅料用量过大， 给注射 用药带来了安全隐患。另一方面， 该专利制备方法较为复杂， 制备成本高， 溶液比例不合乎 要求， 如实施例 2 中加入的总物质量达到 4310g， 需要的溶剂量过大， 依据其加入的物质总 量计算， 是无法溶解冻干的。根据冻干原理， 此方法在工业化生产中也是不能够得到目标 产品的， 不适合于大规模的工业化生产， 同时胶束本身属于胶团状物质， 属于大分子物质， 不利于药物的有效利用。国家食品药品监督管理局 2008 年 1 月 10 日出台了国食药监注 20。
8、087 号文件， 其中规定注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少， 就是针对市场上大量 添加辅料引发的不良反应事件而出台的相关文件。 发明内容 0004 本发明的目的在于克服现有技术的不足而提供一种辅料用量小， 制备工艺简单、 制备成本低， 并无抗氧化剂加入的可大规模工业化生产的一种硫酸奈替米星冻干粉针。 0005 本发明的另一个目的是提供一种利用包合技术制备硫酸奈替米星冻干粉针的方 法。 0006 本发明的目的是这样实现的 ： 一种硫酸奈替米星冻干粉针， 其特征在于包括硫酸 奈替米星和附加剂通过包含如下步骤的方法制成 ： 将附加剂加水配成溶液， 充分混匀后加 入硫酸奈替米星搅拌溶解得硫酸奈替米。
9、星混悬液， 将硫酸奈替米星混悬液过滤、 分装、 冷冻 干燥得硫酸奈替米星冻干粉针， 其中所述的附加剂为包合分子和 pH 调节剂， 其中硫酸奈替 米星 100g、 包合分子 75-120g、 pH 调节剂 0.5-1.0g 调 pH 值为 4.8-5.8 ； 所述的包合分子选 自白芨多糖、 - 环糊精、 尿素、 硫脲、 - 环糊精衍生物、 去氧胆酸和淀粉 ； 所述的调节剂选 自碳酸钠、 碳酸氢钠、 氨水、 硫酸和磷酸。 0007 一种硫酸奈替米星冻干粉针的制备方法， 其特征在于包含如下步骤 ： 说 明 书 CN 102525963 B 2/7 页 4 0008 将包合分子加注射用水配成 40 5。
10、0% 的溶液， 加入硫酸奈替米星搅拌溶解加 注射用水至全量， 搅拌均匀得硫酸奈替米星混悬液， 加入溶液总体积 0.10.3% 的药用炭搅 拌， 吸附30分钟以上， 溶液温度控制在33以下， 取药液检测， 调节pH值为4.8-5.8及测定 溶液含量 ； 0009 检验合格后， 粗滤除炭， 用 0.22um 微孔滤膜除菌过滤， 无菌药液灌装于玻璃瓶 中， 冷冻干燥、 压盖、 贴标签、 包装得硫酸奈替米星冻干粉针成品。 0010 所述冷冻干燥工艺包括如下步骤 ： 0011 预冻。将制品温度降至 35 45预冻 2 小时， 回升至 10 20再冻 1 小时 ； 0012 升华干燥。在冷凝器温度降至 5。
11、0稳定后， 隔板温度升至 15， 低温升华 干燥 8-10 小时 ； 0013 再干燥。将隔板温度设定为 30， 制品温度维持在 26 28， 真空保温再干 燥 5-7 小时。 0014 与现有技术相比， 本发明的有益效果为 ： 0015 1、 本发明在整个冻干工艺过程中无太多的辅料添加， 在保证制剂成分单一的同 时， 更加防止了各种由于辅料添加引起的不良反应。 为了提高药物的稳定性， 本发明采用近 年来制剂领域最先进的包合技术， 大大增加了药物的溶解度， 调节了释放速率， 提高了药物 的生物利用度， 降低了药物的刺激性与毒副作用。 0016 2、 本发明中使用的白芨多糖具有其他包合分子不具有。
12、的抗氧化作用， 特别针对易 氧化的硫酸奈替米星而设计。白芨多糖 （BSPS） 是由甘露糖和葡萄糖聚合而成的， 可以形成 螺旋结构， 具有形成包合内容药物的效应， 同时， 白芨多糖具有无毒、 抗氧化和稳定的特性， 在应用过程中具有安全有效， 无毒副作用的特点。同时其特有的结构在冻干过程中能够替 代冻干骨架， 减少辅料加入。 经多次反复的试验发现， 白芨多糖的包合效果对于硫酸奈替米 星的易氧化缺点具有针对性的解决。 0017 3、 本发明在生产工艺上进行改进， 特别是冻干时间和冻干温度， 严格控制冻干曲 线， 采取了反复冻融的冻干方式， 不仅提高了药物稳定性， 也保证了药物的单一性， 减少了 不良。
13、反应的发生， 药品成小分子状态， 提高了生物利用度。同时， 本发明制备方法是通过反 复工业化生产试验得到的结果， 适合于大面积的工业化生产， 相对于现有冻干方式， 缩短了 冻干时间， 节约了冻干成本和能源， 减少了废物排放。 具体实施方式 0018 本发明申请人经过反复研究和试验， 意外的发现白芨多糖作为包合分子材料， 这 其中还包括制备方法中配液和冷冻干燥工艺的选择， 不仅使制剂在冻干过程中无需太多的 辅料添加， 保证制剂成分单一的同时， 还大大提高了药物的稳定性， 增加了药物的溶解度， 调节了释放速率， 提高了药物的生物利用度， 降低了药物的刺激性与毒副作用。 0019 下面用实施例进一步。
14、描述本发明， 但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本 发明。 0020 实施例 1 ： 0021 配方 ： 硫酸奈替米星 100g 说 明 书 CN 102525963 B 3/7 页 5 0022 白芨多糖 75g 0023 碳酸钠 0.5g 0024 制 成 1000 瓶 0025 制备方法 ： 0026 （1） 准备 ： 常规处理配液所用管道、 容器具后， 以注射用水洗涤清洁 ； 西林瓶、 胶塞 先粗洗后漂洗， 然后烘干、 灭菌、 冷却备用。 0027 （2） 配液 ： 先称取处方量的白芨多糖， 加注射用水 800ml 配成 40% 的溶液， 加入硫 酸奈替米星并加入注射用水 1200。
15、ml 至全量搅拌使之溶解。 0028 （3） 脱色 ： 加入溶液总体积 0.1的药用炭， 室温下搅拌吸附 30 分钟以上得硫酸奈 替米星混悬液， 取样， 测定药液的 pH 值， 加入碳酸钠调节 pH 为 4.8， 测定含量为 49.2mg/ml。 0029 （4） 过滤分装 ： 所配药液 pH 值和含量合格后， 经 0.22微孔滤膜精滤除菌， 得硫 酸奈替米星澄清溶液， 药液滤至无菌储液瓶内， 检查药液澄清度和可见异物合格后， 分装半 加塞。 0030 （5） 冷冻干燥。将制品温度降至 35预冻 2 小时， 回升至 10再冻 1 小时 ； 在冷凝器温度降至50稳定后， 隔板温度升至15， 低温。
16、升华干燥8小时 ； 将隔板温度 设定为 30， 制品温度维持在 26， 真空保温再干燥 5 小时。 0031 （6） 压塞、 轧盖、 包装、 检验、 入库。 0032 实施例 2 ： 0033 配方 ： 硫酸奈替米星 100g 0034 - 环糊精 85g 0035 碳酸氢钠 0.6g 0036 制 成 1000 瓶 0037 制备方法 ： 0038 （1） 准备 ： 常规处理配液所用管道、 容器具后， 以注射用水洗涤清洁 ； 西林瓶、 胶塞 先粗洗后漂洗， 然后烘干、 灭菌、 冷却备用。 0039 （2） 配液 ： 先称取处方量的 - 环糊精， 加注射用水 800ml 配成 40% 的溶液，。
17、 加入 硫酸奈替米星并加入注射用水 1200ml 至全量搅拌使之溶解。 0040 （3） 脱色 ： 加入溶液总体积 0.1的药用炭， 室温下搅拌吸附 30 分钟以上得硫酸奈 替米星混悬液， 取样， 测定药液的 pH 值， 加入碳酸氢钠调节 pH 为 5.0， 测定含量为 48.7mg/ ml。 0041 （4） 过滤分装 ： 所配药液 pH 值和含量合格后， 经 0.22微孔滤膜精滤除菌， 得硫 酸奈替米星澄清溶液， 药液滤至无菌储液瓶内， 检查药液澄清度和可见异物合格后， 分装半 加塞。 0042 （5） 冷冻干燥。将制品温度降至 35预冻 2 小时， 回升至 10再冻 1 小时 ； 在冷凝。
18、器温度降至 50稳定后， 隔板温度升至 15， 低温升华干燥 10 小时 ； 将隔板温 度设定 30， 制品温度维持在 26， 真空保温再干燥 6 小时。 说 明 书 CN 102525963 B 4/7 页 6 0043 （6） 压塞、 轧盖、 包装、 检验、 入库。 0044 实施例 3 ： 0045 配方 ： 硫酸奈替米星 100g 0046 尿素 90g 0047 氨水 0.8g 0048 制 成 1000 瓶 0049 制备方法 ： 0050 （1） 准备 ： 常规处理配液所用管道、 容器具后， 以注射用水洗涤清洁 ； 西林瓶、 胶塞 先粗洗后漂洗， 然后烘干、 灭菌、 冷却备用。 。
19、0051 （2） 配液 ： 先称取处方量的尿素， 加注射用水 900ml 配成 45% 的溶液， 加入硫酸奈 替米星并加入注射用水 1100ml 至全量搅拌使之溶解。 0052 （3） 脱色 ： 加入溶液总体积 0.3的药用炭， 室温下搅拌吸附 30 分钟以上得硫酸奈 替米星混悬液， 取样， 测定药液的 pH 值， 加入氨水调节 pH 为 5.3， 测定含量为 49.2mg/ml。 0053 （4） 过滤分装 ： 所配药液 pH 值和含量合格后， 经 0.22微孔滤膜精滤除菌， 得硫 酸奈替米星澄清溶液， 药液滤至无菌储液瓶内， 检查药液澄清度和可见异物合格后， 分装半 加塞。 0054 （5。
20、） 冷冻干燥。将制品温度降至 45预冻 2 小时， 回升至 15再冻 1 小时 ； 在冷凝器温度降至 50稳定后， 隔板温度升至 15， 低温升华干燥 10 小时 ； 将隔板温 度设定 30， 制品温度维持在 28， 真空保温再干燥 5 小时。 0055 （6） 压塞、 轧盖、 包装、 检验、 入库。 0056 实施例 4 ： 0057 配方 ： 硫酸奈替米星 100g 0058 白芨多糖 100g 0059 硫酸 0.9g 0060 制 成 1000 瓶 0061 制备方法 ： 0062 （1） 准备 ： 常规处理配液所用管道、 容器具后， 以注射用水洗涤清洁 ； 西林瓶、 胶塞 先粗洗后漂。
21、洗， 然后烘干、 灭菌、 冷却备用。 0063 （2） 配液 ： 先称取处方量的白芨多糖， 加注射用水 1000ml 配成 50% 的溶液， 加入硫 酸奈替米星并加入注射用水 1000ml 至全量搅拌使之溶解。 0064 （3） 脱色 ： 加入溶液总体积 0.2的药用炭， 室温下搅拌吸附 30 分钟以上得硫酸奈 替米星混悬液， 取样， 测定药液的 pH 值， 加入硫酸调节 pH 为 5.5， 测定含量为 50.1mg/ml。 0065 （4） 过滤分装 ： 所配药液 pH 值和含量合格后， 经 0.22微孔滤膜精滤除菌， 得硫酸 奈替米星澄清溶液， 药液滤至无菌储液瓶内， 检查药液澄清度和可见。
22、异物合格后， 分装半加塞。 0066 （5） 冷冻干燥。将制品温度降至 40预冻 2 小时， 回升至 20再冻 1 小时 ； 在冷凝器温度降至50稳定后， 隔板温度升至15， 低温升华干燥9小时 ； 将隔板温度 说 明 书 CN 102525963 B 5/7 页 7 设定 30， 制品温度维持在 27， 真空保温再干燥 6 小时。 0067 （6） 压塞、 轧盖、 包装、 检验、 入库。 0068 实施例 5 ： 0069 配方 ： 硫酸奈替米星 100g 0070 - 环糊精衍生物 120g 0071 磷酸 1.0g 0072 制 成 1000 瓶 0073 制备方法 ： 0074 （1）。
23、 准备 ： 常规处理配液所用管道、 容器具后， 以注射用水洗涤清洁 ； 西林瓶、 胶塞 先粗洗后漂洗， 然后烘干、 灭菌、 冷却备用。 0075 （2） 配液 ： 先称取处方量的 - 环糊精衍生物， 加注射用水 1000ml 配成 50% 的溶 液， 加入硫酸奈替米星并加入注射用水 1000ml 至全量搅拌使之溶解。 0076 （3） 脱色 ： 加入溶液总体积 0.2的药用炭， 室温下搅拌吸附 30 分钟以上得硫酸奈 替米星混悬液， 取样， 测定药液的 pH 值， 加入磷酸调节 pH 为 5.8， 测定含量为 49.9mg/ml。 0077 （4） 过滤分装 ： 所配药液 pH 值和含量合格后。
24、， 经 0.22微孔滤膜精滤除菌， 得硫 酸奈替米星澄清溶液， 药液滤至无菌储液瓶内， 检查药液澄清度和可见异物合格后， 分装半 加塞。 0078 （5） 冷冻干燥。将制品温度降至 40预冻 2 小时， 回升至 20再冻 1 小时 ； 在冷凝器温度降至 50稳定后， 隔板温度升至 15， 低温升华干燥 10 小时 ； 将隔板温 度设定 30， 制品温度维持在 27， 真空保温再干燥 5 小时。 0079 （6） 压塞、 轧盖、 包装、 检验、 入库。 0080 表一 ： 实施例处方考察结果 0081 0082 综上所述， 实施例的各项指标均较好， 结合辅料成本和生产工时， 实施例 4 为最佳 。
25、配方。 0083 质量稳定性考察。将以上实施例 4 制备的样品和上市其他粉针制品放于温度 25、 相对湿度 60 10的条件下进行长期 18 个月的试验考察 ； 放于温度 40、 相对湿 度 75 10的条件下进行加速 6 个月的试验考察， 试验结果如下表 ： 0084 表二 ： 长期试验结果 0085 说 明 书 CN 102525963 B 6/7 页 8 ， 0086 表三 ： 加速试验结果 0087 说 明 书 CN 102525963 B 7/7 页 9 0088 以上结果表明实施例样品在温度 25、 相对湿度 60 10的条件下进行长期 18 个月的试验考察和温度 40、 相对湿度 75 10的条件下进行加速 6 个月的试验考 察， 性状、 PH 值、 澄清度、 有关物质、 含量检测均无明显变化， 各项指标均符合标准要求， 产品 质量稳定。 0089 安全性试验。 细菌内毒素考察 依照中国药典2010年版二部附录 E检查， 每1mg 奈替米星中含有内毒素的量均小于 1.2EU。符合药典标准。 说 明 书 CN 102525963 B 。