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1、(10)授权公告号 CN 102525896 B (45)授权公告日 2013.08.28 CN 102525896 B *CN102525896B* (21)申请号 201210001734.2 (22)申请日 2012.01.05 201110005199.3 2011.01.12 CN A61K 9/08(2006.01) A61K 9/12(2006.01) A61K 31/439(2006.01) A61P 11/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (73)专利权人 北京人福军威医药技术开发有限 公司 地址 102600 北京市大兴区生物医药产业基 地天荣。
2、街 11 号 (72)发明人 高永良 魏丽 韩勤 (74)专利代理机构 北京市惠诚律师事务所 11353 代理人 雷志刚 潘士霖 (54) 发明名称 氢溴酸高乌甲素的药物组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种氢溴酸高乌甲素的药物组 合物， 其是氢溴酸高乌甲素的水溶液， 并且其 pH 值为 3.5 6.0。本发明的药物组合物可用于治 疗急、 慢性咽炎。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 审查员 康鹏程 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 102525896 B CN 10。
3、2525896 B *CN102525896B* 1/1 页 2 1. 一种药物组合物， 其是氢溴酸高乌甲素的水溶液 ； 所述组合物中包含 0.2 5wt% 的 氢溴酸高乌甲素、 0.5 5wt% 的有机酸或其盐、 以及加至 100wt% 的水， 该组合物的 pH 值为 3.5 5.0 ； 所述有机酸或其盐选自枸橼酸、 枸橼酸的碱金属盐。 2. 权利要求 1 的药物组合物， 其中所述组合物中还包含一种或多种 pH 值调节剂。 3. 权利要求 2 的药物组合物， 其中所述 pH 值调节剂选自盐酸、 磷酸、 硝酸、 硫酸、 氢溴 酸、 乙酸、 枸橼酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾。 4. 权利要求 1 。
4、的药物组合物， 其中所述组合物中包含枸橼酸钠。 5. 权利要求 4 的药物组合物， 所述组合物中包含 0.2-5% 的枸橼酸钠。 6. 权利要求 4 的药物组合物， 所述组合物中包含 0.5-2% 的枸橼酸钠。 7. 权利要求 1 的药物组合物， 其中所述组合物中还包含一种或多种药学可接受的辅 料， 其选自防腐剂、 矫味剂或掩味剂。 8. 权利要求 1 的药物组合物， 其中还包含薄荷脑或其包合物。 9. 权利要求 1-8 任一项的药物组合物， 其是喷雾剂的剂型， 其中氢溴酸高乌甲素喷雾 剂每喷药液含氢溴酸高乌甲素 0.05 2mg。 权 利 要 求 书 CN 102525896 B 2 1/6。
5、 页 3 氢溴酸高乌甲素的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种可用于治疗急、 慢性咽炎的氢溴酸高乌甲素的药物组合物。 背景技术 0002 咽炎是一种常见病， 其主要发病原因是受凉、 劳累、 长期受粉尘或有害气体刺激、 鼻窦炎分泌物刺激、 饮酒过度或其它不良生活习惯、 过敏体质或身体抵抗力减低等。 咽炎虽 不是大病、 重病， 但因其发病率高， 患病人数多， 容易被轻视等原因， 往往会影响身体健康和 人们正常的工作、 生活。目前用于治疗急慢性咽炎的药品较多， 但其疗效均不够理想， 还有 的存在使用不便或味觉不佳等因素。 0003 氢溴酸高乌甲素为解热镇痛消炎药， 其药理作用表明氢溴酸高乌。
6、甲素具有抗急、 慢性炎症作用。本发明人期望利用其抗炎作用制备一种治疗急、 慢性咽炎的溶液型口腔用 药物组合物， 例如喷雾制剂， 并且该药物组合物具有良好的稳定性。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种吸收快、 生物利用度高， 使用方便的治疗急、 慢性咽炎的 氢溴酸高乌甲素口腔用药物制剂， 特别是溶液型口腔用药物制剂， 例如喷雾制剂， 并且该药 物组合物具有良好的稳定性。本发明人令人惊奇地发现， 具有本发明所述特定 pH 值的氢溴 酸高乌甲素水溶液， 其具有良好稳定性。本发明基于此发现而得以完成。 0005 为此， 本发明提供了一种药物组合物， 其是氢溴酸高乌甲素的水溶液， 并且其 pH 。
7、值为 3.5 6.0。 0006 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述水溶液的 pH 值为 3.5 5.5。 0007 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述水溶液的 pH 值为 3.5 5.0。 0008 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述水溶液的 pH 值为 4.0 4.5。 0009 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述组合物中包含 0.01 5.0wt的 氢溴酸高乌甲素， 以及加至 100wt的水。在一个实施方案中， 所述组合物中包含 0.02 2.5wt的氢溴酸高乌甲素， 以及加至100wt的水。 在一个实施方案中， 所述组合物中包含 0.05 2.0wt的氢。
8、溴酸高乌甲素， 以及加至 100wt的水。 0010 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述组合物中包含 0.2 5wt的氢溴 酸高乌甲素、 0.5 5wt的有机酸或其盐、 以及加至 100wt的水， 并且该组合物的 pH 值 为 3.5 6.0( 优选 pH 值为 3.5 5.0)。在一个实施方案中， 所述有机酸或其盐选自枸橼 酸、 枸橼酸的碱金属盐、 枸橼酸的碱土金属盐、 酒石酸、 酒石酸的碱金属盐、 酒石酸的碱土金 属盐。在一个实施方案中， 所述有机酸或其盐选自枸橼酸、 枸橼酸钠、 酒石酸、 酒石酸钠。在 一个实施方案中， 所述有机酸或其盐单独地或者与 pH 值调节剂一起使本发明组合。
9、物的 pH 值调节至期望的值。 0011 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述组合物中还包含一种或多种 pH 值 调节剂。在一个实施方案中， 所述 pH 值调节剂选自盐酸、 磷酸、 硝酸、 硫酸、 氢溴酸、 乙酸、 枸 说 明 书 CN 102525896 B 3 2/6 页 4 橼酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾。在一个实施方案中， 所述 pH 值调节剂的量是足以将所述组合物 的 pH 值调节至 3.5 6.0 的量， 优选 3.5 5.5， 优选 3.5 5.0， 优选 4.0 4.5。在一个 实施方案中， 所述 pH 值调节剂单独地或者与有机酸或其盐一起使本发明组合物的 pH 值调 节至。
10、期望的值。 0012 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述组合物中还包含一种或多种药学可 接受的辅料， 包括但不限于防腐剂、 矫味剂或掩味剂。 0013 在一个实施方案中， 所述防腐剂选自 ： 苯甲酸或苯甲酸钠、 季铵盐类 ( 如苯扎氯 铵、 苯扎溴铵 )、 对羟基苯甲酸酯类 ( 如甲酯、 乙酯、 丙酯或它们的混合物 )、 醇类 ( 三氯叔丁 醇、 苯甲醇 )、 山梨酸类 ( 山梨酸、 山梨酸钾 )， 但不限于此。在一个实施方案中， 所述防腐剂 的含量占组合物总量的 0.01 0.5。 0014 在一个实施方案中， 所述矫味剂或掩味剂选自 ： 蔗糖、 乳糖、 麦芽糖、 甜菊苷、 三氯 蔗。
11、糖、 阿巴斯甜、 蛋白糖、 糖精、 甜蜜素、 安赛蜜、 木糖醇、 山梨糖醇、 甘露醇、 薄荷脑、 甘油、 聚 维酮、 聚乙二醇、 枸橼酸、 苹果酸、 香精， 但不限于此。 在一个实施方案中， 所述矫味剂或掩味 剂的含量占组合物总量的 1 10。 0015 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述药物组合物是喷雾剂的剂型。 0016 在一个实施方案中， 本发明的氢溴酸高乌甲素喷雾剂药物含量为 0.05 2.0， 在一个实施方案中， 本发明的氢溴酸高乌甲素喷雾剂每喷药液含氢溴酸高乌甲素 0.05 2mg。 0017 在一个实施方案中， 本发明的氢溴酸高乌甲素喷雾剂以喷雾剂药液重量计， 氢溴 酸高。
12、乌甲素含量为 0.05 2.0， 矫味剂的含量为 1 10， 防腐剂的含量为 0.01 0.5。 0018 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述药物组合物是喷雾剂的剂型， 并且 每喷量为 20 200L。 0019 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述组合物中还包含薄荷脑或其包合物 ( 例如环糊精包合物， 例如实施例 1 所述西地薄荷脑 )。 0020 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 所述组合物中包含枸橼酸钠。在一个实 施方案中， 所述组合物中包含 0.2-5 ( 优选 0.5-2 ) 的枸橼酸钠。 0021 在一个实施方案中， 本发明组合物采用喷雾制剂的形式， 其是由氢溴酸。
13、高乌甲素 与水以及任选的药学上可接受的辅料混合配制成药液， 装入带有定量喷雾泵的包装瓶内， 服药时揿压喷雾泵向口腔内喷雾给药。 0022 在一个实施方案中， 本发明组合物采用喷雾制剂的形式， 可以使某些病人克服吞 咽障碍而顺利完成口服用药。 0023 在本发明的任一方面， 其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相 互组合， 只要它们不会相互矛盾， 当然在相互之间组合时， 必要的话可对相应特征作适当修 饰。 0024 下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。 0025 本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时， 以本。
14、发明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和 说 明 书 CN 102525896 B 4 3/6 页 5 短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以本发明所表 述的含义为准。 0026 如本文所述的， 术语 “药物组合物” ， 其还可以是指组合物， 可用于在受试者中实现 治疗、 预防、 减轻和 / 或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。 0027 在本发明中， 如未另外说明，是重量 / 重量百分数。 0028 本发明的药物组合物可用于治疗急、 慢性咽炎， 并且具有良好的稳。
15、定性。 具体实施方式 0029 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明的范围并不限 于下述实施例。 本领域的专业人员能够理解， 在不背离本发明的精神和范围的前提下， 可以 对本发明进行各种变化和修饰。 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性 和 / 或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知 的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 0030 A、 制备实施例部分 0031 实施例 1、 氢溴酸高乌甲素喷雾剂的制备 0032 称取对羟基苯甲酸甲酯 0.03g， 置 100mL 容量瓶中， 加注射用水适量， 温水浴加热 使溶解，。
16、 冷却至室温， 再加入氢溴酸高乌甲素 1.0g， 枸橼酸 2g， 甜菊苷 0.5mg， 西地薄荷脑 2.0g， 振摇使溶解， 加注射水近刻度， 摇匀， 用 0.1M 氢氧化钠 ( 或必要时配合用 0.1M 盐酸 ) 调节至pH值4.0， 再加注射用水至刻度， 摇匀， 用0.45m微孔滤膜过滤， 即得氢溴酸高乌甲 素喷雾剂药液， 随后灌装于单剂量或多剂量喷雾装置中， 包装备用。 0033 所述西地薄荷脑由 HP- 环糊精 ( 以下步骤中称为 -CD) 与薄荷脑的重量比 125 20 的比率制备的， 其详细制备步骤如下 ： 0034 (1)称取-环糊精125克， 置于1000ml三口瓶中， 加纯化。
17、水500ml， 于50-90水 浴加热， 搅拌使其全部溶解 ； 0035 (2) 将薄荷脑研碎后， 直接加入上述 - 环糊精饱和液中， 保温反应 30 分钟， 自然 降温， 静置 24 小时 ； 0036 (3) 用布氏漏斗抽滤至干， 并用纯化水洗涤三次， 在 40-80下鼓风干燥， 即得。 0037 实施例 2、 氢溴酸高乌甲素喷雾剂的制备 0038 称取对羟基苯甲酸丙酯 0.05g， 置 100mL 容量瓶中， 加丙二醇 20g， 再加注射用水 适量， 温水浴加热使溶解， 冷却至室温， 再加入氢溴酸高乌甲素 1.0g， 枸橼酸 1g， 甜菊苷 0.5mg， 西地薄荷脑 ( 制备参见实施例 。
18、1)2.0g， 振摇使溶解， 加注射水近刻度， 摇匀， 用 0.1M 氢氧化钠 ( 或必要时配合用 0.1M 盐酸 ) 调节至 pH 值 4.5， 再加注射用水至刻度， 摇匀， 用 0.45m 微孔滤膜过滤， 即得氢溴酸高乌甲素喷雾剂药液， 随后灌装于单剂量或多剂量喷雾 装置中， 包装备用。 0039 实施例 3、 氢溴酸高乌甲素水溶液的制备 0040 取氢溴酸高乌甲素 0.2g， 枸橼酸钠 4g， 酒石酸 1g， 加水至约 90ml， 使溶解， 用 0.1M 盐酸 ( 或必要时配合用 0.1M 氢氧化钠 ) 调节至 pH 值 3.5， 再加注射用水至 100ml， 摇匀， 即 得。 0041。
19、 实施例 4、 氢溴酸高乌甲素水溶液的制备 说 明 书 CN 102525896 B 5 4/6 页 6 0042 取氢溴酸高乌甲素 5g， 枸橼酸 0.5g， 加水至约 90ml， 使溶解， 用 0.1M 盐酸或 0.1M 氢氧化钠调节至 pH 值 5.0， 再加注射用水至 100ml， 摇匀， 即得。 0043 实施例 5、 氢溴酸高乌甲素水溶液的制备 0044 取氢溴酸高乌甲素 2.5g， 枸橼酸 2g， 酒石酸钠 0.5g， 加水至约 90ml， 使溶解， 用 0.1M 盐酸或 0.1M 氢氧化钠调节至 pH 值 5.5， 再加注射用水至 100ml， 摇匀， 即得。 0045 B、 。
20、实验例部分 0046 实验例 1、 氢溴酸高乌甲素水溶液的稳定性 0047 分别配制一系列具有不同 pH 值的 1氢溴酸高乌甲素水溶液， 每份溶液中含有 1枸橼酸钠， 并用 0.1M 盐酸溶液和 / 或 0.1M 氢氧化钠溶液调节到预定的 pH 值。 0048 各份溶液的 pH 值分别如下 2.0、 2.5、 3.0、 3.5、 4.0、 4.5、 5.0、 5.5、 6.0、 6.5、 7.0。 0049 将具有不同 pH 值的各溶液密封于棕色安瓿瓶中， 置于 50恒温箱中放置 3 个月， 在 0、 1、 3 个月取样， 参照文献 ( 李军， 徐本明， 郎跃武等 .HPLC 法测定注射用氢氯。
21、酸高乌甲 素的含量及其他生物碱 J. 药物分析杂志 2006， 26(10) ： 1497-1499， 其全部内容通过引用 并入本文)记载的方法， 测定各样品中氢氯酸高乌甲素的含量， 以0月值为100， 计算不同 pH 值的溶液在 1 月、 3 月时相对于 0 月时剩余的氢氯酸高乌甲素的含量 ( )， 即剩余相对 含量 ( )。例如某溶液在 1 月时的剩余相对含量 ( ) 由下式计算 ： 0050 0051 具有不同 pH 值的溶液在 1 月、 3 月时相对于 0 月时剩余的氢氯酸高乌甲素的含量 ( ) 见表 1。 0052 表 1、 具有不同 pH 值的氢溴酸高乌甲素水溶液的稳定性结果 00。
22、53 溶液 pH 值 1 月 3 月 2.0 96.1 93.1 2.5 96.3 93.7 3.0 96.7 94.2 3.5 98.6 96.5 4.0 99.8 97.4 4.5 99.6 97.5 5.0 98.5 96.8 5.5 96.4 94.9 说 明 书 CN 102525896 B 6 5/6 页 7 6.0 94.3 92.1 6.5 93.6 90.2 7.0 92.8 - 0054 0055 此外， 本发明还发现， 以上 pH 值分别为 3.5、 4.0、 4.5 和 5.0 的溶液在 40恒温箱 中放置6个月后剩余相对含量均在92.2-95.8之间， 而pH值低于3。
23、.0的试样以及pH值高 于 5.5 的试样， 在 40恒温箱中放置 6 个月后剩余相对含量均低于 90， 例如 pH2.5 的试 样以及 pH6 的试样在 40恒温箱中放置 6 个月后剩余相对含量分别为 83.4和 86.7。 0056 另外， 分别配制一系列具有不同 pH 值的 1氢溴酸高乌甲素水溶液， 每份溶液中 含有 1磷酸二氢钠， 并用 0.1M 盐酸溶液和 / 或 0.1M 氢氧化钠溶液调节到预定的 pH 值 ； 各份溶液的 pH 值分别如下 2.0、 2.5、 3.0、 3.5、 4.0、 4.5、 5.0、 5.5、 6.0、 6.5、 7.0 ； 如上述方法 在 50恒温箱中放。
24、置 3 个月， 在 0、 3 个月取样， 测定 3 月时相对于 0 月时剩余的氢氯酸高 乌甲素的含量 ( )， 结果各种 pH 值的样品中， 剩余相对含量 ( ) 均在 92以下， 例如 pH 3.0、 4.0、 和 5.0 的样品 3 月剩余相对含量 ( ) 分别为 88.7、 83.8、 89.1。发明人在 另外的比较试验中， 上述 1磷酸二氢钠换成 1乙酸钠， 3 月稳定性结果与用磷酸二氢钠 时的结果接近。 0057 实验例 2、 抗炎实验 0058 取本发明实施例 1、 空白对照组、 阳性对照组进行抗炎实验 0059 对小鼠耳廓二甲苯致炎的影响 0060 ICR 品系小鼠 50 只， 。
25、雌雄各半， 体重 18 22g， 随机分为 5 组， 每组 10 只。一组为 空白对照， 给等量生理盐水 ； 一组为阳性对照， 予醋酸泼尼松片 5mg/kg ； 其他三组给予实施 例 1 氢溴酸高乌甲素喷雾剂高 (5mg/kg)、 中 (2.5mg/kg)、 低 (1mg/kg) 三剂量。灌胃给药， 1 次 /d， 连续 3d。末次给药 1h 后， 各组小鼠右耳涂抹二甲苯 0.05mL/ 只， 左耳作对照， 15min 后处死动物， 用直径 8mm 的打孔器将双耳同部位等面积切下， 分别称重， 以左、 右耳质量之 差为肿胀度 (mg)， 并计算肿胀抑制率 ( )， 比较各肿胀度的差异。结果阳性。
26、对照组的抑制 率为 39.4， 实施例 1 试样高、 中、 低三个剂量组的抑制率分别为 41.4、 33.9、 28.7。 另外在平行的试验中用实施例 2、 4 所得组合物分别进行试验， 结果与实施例 1 所得结果接 近。阳性对照组和各试药组与对照组的肿胀度 (mg) 比较， p 0.05 或 p 0.01。 0061 对大鼠蛋清足跖肿胀的影响 0062 SD 大鼠 50 只， 雌雄各半， 体重 120 180g， 随机分为 5 组， 每组 10 只。一组空白 对照组， 给等容量生理盐水 ； 一组为阳性对照组， 醋酸泼尼松片 0.005g/kg ； 其他三组给予 实施例 1 氢溴酸高乌甲素喷雾。
27、剂高 (5mg/kg)、 中 (2.5mg/kg)、 低 (1mg/kg) 三剂量。灌胃给 药， 1 次 /d， 连续 3d.。末次给药 1h 后， 各组动物右后足跖皮下注射 100蛋清 0.05mL/ 只， 分别测定致炎前和致炎后 1、 2、 4、 6h 右后足跖容积。以致炎前后容积之差作为肿胀度， 并计 算肿胀抑制率 ( )， 比较各组肿胀度的差异。结果阳性对照组的抑制率为 47.7， 实施例 1 试样高、 中、 低三个剂量组的抑制率分别为 45.4、 39.2、 32.6。阳性对照组和各剂量 说 明 书 CN 102525896 B 7 6/6 页 8 试药组与对照组的肿胀度比较， p 。
28、0.05 或 p 0.01。 0063 对大鼠棉球肉芽肿的影响 0064 ICR 品系小鼠 50 只， 雌雄各半， 体重 18 22g， 随机分为 5 组， 每组 10 只。一组为 空白对照， 给等量生理盐水 ； 一组为阳性对照， 予醋酸泼尼松片 0.005g/kg ； 其他三组给予 实施例 1 氢溴酸高乌甲素喷雾剂高 (5mg/kg)、 中 (2.5mg/kg)、 低 (1mg/kg) 三剂量。给药前 各组大鼠乙醚给药， 无菌条件下分别于左右大腿根部皮下植入 50mg 灭菌棉球， 术后当日开 始灌胃给药， 1次/d， 连续7d。 第8天处死大鼠， 将棉球连同周围结缔组织一起取出， 剔除脂 肪组织， 放入烘箱 70烘干， 称重。将称得的质量减去棉球原质量即得肉芽肿质量， 作为肿 胀度 (mg)， 并计算肿胀抑制率 ( )， 比较各组肿胀度的差异。结果阳性对照组的抑制率为 44.1， 实施例 1 试样高、 中、 低三个剂量组的抑制率分别为 45.9、 38.6、 31.6。阳性 对照组和各剂量试药组与对照组的肿胀度比较， p 0.05 或 p 0.01。 0065 从本实施例氢溴酸高乌甲素喷雾剂对小鼠耳廓二甲苯致炎的影响、 对大鼠蛋清足 跖肿胀的影响、 和对大鼠棉球肉芽肿的影响的结果可见， 本发明的喷雾剂具有良好的生物 学活性。 说 明 书 CN 102525896 B 8 。