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1、10申请公布号CN104098461A43申请公布日20141015CN104098461A21申请号201310127262X22申请日20130412C07C59/01200601C07C51/48720060171申请人江阴技源药业有限公司地址214446江苏省江阴市经济开发区石庄园区锦绣路2号申请人技源科技（中国）有限公司72发明人龙玲汤永春74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人陈静54发明名称一种羟基甲基丁酸的纯化方法57摘要本发明涉及一种羟基甲基丁酸的纯化方法，包括先将羟基甲基丁酸粗品与碱进行中和反应获得羟基甲基丁酸盐、冷却结晶，再将之溶解酸化，从中萃取获得高纯。
2、度羟基甲基丁酸。本发明的方法无需严格的高温、高真空等条件，设备要求低、过程控制容易且获得的产品纯度高。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页10申请公布号CN104098461ACN104098461A1/1页21一种羟基甲基丁酸的纯化方法，其特征在于，所述方法包括1将羟基甲基丁酸粗品与碱进行中和反应，结晶，离心干燥获得含羟基甲基丁酸盐结晶产物；2在1产物中加入无机酸进行溶解酸化，从溶解酸化产物中萃取羟基甲基丁酸，获得高纯度羟基甲基酸。2如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述的中和反应包括将羟基甲基丁酸粗品溶解。
3、，在2060下加入碱，至PH达到68，加入硅藻土，在4075保温，过滤收获滤液，慢慢冷却至1020，获得羟基甲基丁酸盐结晶。3如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的羟基甲基丁酸粗品溶解于水性溶剂；较佳地，所述的水性溶剂选自水或乙醇。4如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的溶解酸化包括将含羟基甲基丁酸盐的产物加入15倍重量的纯水，于040下滴加无机酸，直至PH135停止滴加酸。5如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱是低溶解性的金属盐；较佳地，所述的碱选自氢氧化钙，氢氧化镁。6如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸，硫酸，硝酸，磷酸。7如权利要求1所述的。
4、方法，其特征在于，步骤2中，用有机溶剂从溶解酸化产物中萃取羟基甲基丁酸，获得有机溶剂萃取液，之后去除有机溶剂，获得高纯度羟基甲基丁酸。8如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是与水不互溶的溶剂；选自醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸丁酯，正丁醇，甲基乙基酮，甲基异丁酮，二氯甲烷，二氯乙烷。9如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3中，通过真空蒸馏的方法去除有机溶剂。10如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1之前，还包括A将二丙酮醇与次氯酸盐反应生成含羟基甲基丁酸盐的产物；B将A的含羟基甲基丁酸盐的产物与无机酸反应，获得羟基甲基丁酸粗品。权利要求书CN104098461A1/7页3一种羟。
5、基甲基丁酸的纯化方法技术领域0001本发明属于化工合成领域；更具体地，本发明涉及一种羟基甲基丁酸的纯化方法。背景技术0002羟基甲基丁酸HYDROXYMETHYLBUTYRATE，HMB，分子式C5H10O3是必需氨基酸亮氨酸的中间代谢产物。亮氨酸是支链氨基酸，属必需氨基酸，在体内不能产生，对人体健康十分重要，人类必须依靠饮食来保证亮氨酸的摄取，HMB是亮氨酸的中间代谢产物。食物中含有HMB，人体自身亦可产生少量的HMB。0003目前在保健品市场销售的是HMB钙盐的单水化合物，常为羟基甲基丁酸钙。尽管它在人体的代谢机制尚未明确，但已被建议用于对抗阻力训练中的肌肉蛋白质分解，在助于最大限度地促进。
6、肌肉体积的增长。有研究者提出假说HMB可能就是运动应激状态下肌细胞膜的必需组成成分；或者其可能调节某些对肌肉生长起重要作用的酶活性。包括家禽、牛、猪在内的动物实验显示补充HMB可增加瘦体重、降低体脂。0004现有技术中，合成HMB并不困难，然而获得高纯度的HMB则有一定的困难。目前，主要采用精馏法或反复萃取洗涤法来进行HMB提纯。0005HMB酸在高温下易生成杂质而影响纯度。不能在常压下精馏，要在减压下精馏，在40MMHG柱下，沸点约120，且精馏时间不能长，设备上要求较高，高温，高真空，耐酸腐蚀，耐氯离子腐蚀，无论是设备的精度，结构，还是材质均难达到工艺的要求。精馏后除了产品外，尚有前馏分和。
7、釜底残液，如果没有利用前馏分和釜残的途径，成本上也不一定划算。因此，精馏法存在设备要求高、成本高、易于产生副产物等问题。0006反复萃取洗涤法是利用HMB酸和杂质在不同PH下，在水和有机溶剂中分配比的不同，通过多次萃取，反萃取，将HMB酸纯化。但是，本方法想达到98以上困难，产品色泽差，没有精馏法和成盐结晶法高。0007因此，本领域亟需开发改进的HMB酸纯化方法，以简化程序、降低成本、提高产品质量。发明内容0008本发明的目的在于提供一种羟基甲基丁酸的纯化方法。0009在本发明的第一方面，提供一种羟基甲基丁酸的纯化方法，所述方法包括00101将羟基甲基丁酸粗品与碱进行中和反应，结晶，离心干燥获。
8、得含羟基甲基丁酸盐结晶产物；00112在1产物中加入无机酸进行溶解酸化，从溶解酸化产物中萃取羟基甲基丁酸，获得高纯度羟基甲基丁酸。0012在一个优选例中，步骤1中，所述的中和反应包括将羟基甲基说明书CN104098461A2/7页4丁酸粗品溶解，在2060较佳地3060下加入碱，至PH达到68，加入硅藻土，在4075较佳地4575保温，过滤收获滤液，慢慢冷却至1020，获得羟基甲基丁酸盐结晶。0013在另一优选例中，所述的羟基甲基丁酸粗品溶解于水性溶剂；较佳地，所述的水性溶剂选自但不限于水或乙醇。0014在另一优选例中，步骤2中，所述的溶解酸化包括将含羟基甲基丁酸盐的产物加入15倍较佳地13倍。
9、重量的纯水，于040较佳地1040下滴加无机酸，直至PH135停止滴加酸。0015在另一优选例中，所述的碱是能和HMB酸形成低溶解性盐较佳地，所述的低溶解性盐是溶解度低于50，如低于40，低于30，低于20，低于10的碱如二价金属碱；较佳地，所述的碱选自但不限于氢氧化钙，氢氧化镁对应获得的羟基甲基丁酸盐如羟基甲基丁酸钙、羟基甲基丁酸镁。0016在另一优选例中，所述的无机酸选自但不限于盐酸，硫酸，硝酸，磷酸。0017在另一优选例中，步骤2中，用有机溶剂从溶解酸化产物中萃取羟基甲基丁酸，获得有机溶剂萃取液，之后去除有机溶剂，获得高纯度羟基甲基丁酸。0018在另一优选例中，所述的有机溶剂是与水不互溶。
10、的溶剂；选自但不限于醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸丁酯，正丁醇，甲基乙基酮，甲基异丁酮，二氯甲烷，二氯乙烷。0019在另一优选例中，萃取方法为有机溶剂分25次萃取，每次加入有机溶剂后，充分搅拌，静置分层后收集有机相。0020在另一优选例中，步骤3中，通过真空蒸馏的方法去除有机溶剂。0021在另一优选例中，所述的有机溶剂是乙酸乙酯，通过真空蒸馏的方法去除有机溶剂，所述的蒸馏的条件是蒸馏温度为70，后期真空度在009MPA以上，当真空度达到009MPA以上，温度达到6070，且无气泡产生，蒸馏结束。0022在另一优选例中，步骤1之前，还包括0023A将二丙酮醇与次氯酸盐反应生成含羟基甲基丁酸盐的产物；0。
11、024B将A的含羟基甲基丁酸盐的产物与无机酸反应，获得羟基甲基丁酸粗品。0025本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。具体实施方式0026本发明人经过反复而深入的研究，意外地找到一种理想的纯化羟基甲基丁酸HMB的方法。所述的方法包括先将羟基甲基丁酸粗品与碱中和反应获得羟基甲基丁酸盐、冷却结晶，再将之溶解酸化，从中萃取获得高纯度羟基甲基丁酸。所述方法无需严格的高温、高真空等条件，设备要求低、过程控制容易且获得的产品纯度高。0027制备羟基甲基丁酸粗品，目前主要采用以下化学反应首先将二丙酮醇与次氯酸钠反应生成含羟基甲基丁酸钠的水溶液；再将含羟基甲基丁说明书CN10。
12、4098461A3/7页5酸钠的产物与酸反应，获得羟基甲基丁酸粗品水溶液，用有机溶剂多次萃取水溶液，合并有机相，真空脱溶剂得羟基甲基丁酸粗品。0028本发明中，将羟基甲基丁酸粗品和碱反应，产生羟基甲基丁酸盐，冷却结晶，再将之溶解酸化，从中萃取获得高纯度羟基甲基丁酸，其纯度好、操作条件温和。0029在本发明的优选方式中，在进行脱溶除去有机溶剂时，采取减压蒸馏的方法，控制蒸馏温度不高于70的情况下，真空度由低到高，既降低溶剂损耗，又将有机溶剂如乙酸乙酯尽量蒸干尽。0030本发明所述方法无需严格的高温、高真空等条件，设备要求低、过程控制容易且获得的产品纯度高，本发明的产品质量如下外观无色至浅黄色透明。
13、粘稠液体，纯度高于98。0031本发明所应用的原料均是本领域已经商业化的材料。本发明对于羟基甲基丁酸粗品的制备没有特殊的限制，可采用本领域已有的原料、操作条件。只要在获得羟基甲基丁酸粗品后，按照本发明提供的思路进行后续的纯化操作，均应理解为包含在本发明的保护范围内。0032下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。0033除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记。
14、载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。0034实施例1、高纯HMB酸的生产前段HMB酸粗品生产00351、原辅料0036前段HMB酸粗品生产所用的原料和辅料如表1。0037表1003800392、操作过程及工艺参数004021氧化合成本反应为强放热反应0041用泵打次氯酸钠至反应釜，慢慢加入二丙酮醇DIA，控制加入速度，使釜内物料在整个反应过程中控制在1020，直到加入DIA时温度明显下跌，说明不再发生反应，已达反应终点，停止加DIA。说明书CN104098461A4/7页6004222酸化0043将21反应产物抽料到反应釜，控制温度在约20。
15、，加盐酸，调节PH值至235，加酸结束，静置30分钟，通过视镜观察排出底层副产物氯仿。004423蒸水0045然后将22反应产物抽到反应釜，真空浓缩至约蒸水前体积的一半，冷却至60以下放料过滤，过滤掉生成的氯化钠，合并滤液至反应釜。004624萃取0047用乙酸乙酯分三次萃取上述滤液，每次萃取前用盐酸调节PH值至235，每次加乙酸乙酯结束，充分搅拌、静置后分层后，获取乙酸乙酯层。004825脱乙酸乙酯0049将上述萃取后的乙酸乙酯合并抽入反应釜。采用真空蒸馏，将乙酸乙酯蒸出，冷却至60以下，放料，得HMB酸粗品。0050实施例2、高纯HMB酸的生产后段HMB酸精制00511、原辅料0052HM。
16、B酸粗品精制生产所用的原料和辅料如表2。0053表20054原辅料名称质量投料量每批HMB酸粗品自产40KG乙醇食品级200KG氢氧化钙食品级根据PH硅藻土食品级2KG盐酸食品级根据PH乙酸乙酯食品级600KG00552、操作过程及工艺参数005621中和结晶0057反应釜中加入乙醇，将实施例1制备的HMB酸粗品约40KG全部抽入反应釜，搅拌，加热到4060，稳定后加入氢氧化钙调节PH值至6575，再加入硅藻土2KG，在6065保温，过滤到结晶釜，物料慢慢冷却至010保温。005822离心0059将21步骤的反应产物放入已铺好滤布的离心机，离心得到湿品。006023干燥0061离心出的湿品置于。
17、托盘中，放入烘箱，控制温度6080进行干燥，烘干后得HMBCA。如不考虑溶剂损耗，该干燥步骤可省去。006224溶解酸化说明书CN104098461A5/7页70063将23所得的HMBCA称重，加入3倍重量的纯水，于2030温度下，滴加盐酸，搅拌溶解，当PH达到23时，停止加盐酸。006425萃取0065用乙酸乙酯分三次，萃取上述经溶解酸化的料液，每次加乙酸乙酯，于2030充分搅拌、静置分层后收集乙酸乙酯层。006626脱溶剂0067合并三次萃取液，用真空蒸出乙酸乙酯，蒸馏温度控制在4070，后期真空度在009MPA以上，当真空度达到009MPA以上，温度达到6570，且釜内无气泡产生，蒸馏。
18、结束，冷却至50以下放料，得高纯HMB酸。0068测定上述方法获得HMB酸的纯度为996，产品色泽优良。0069实施例3、高纯HMB酸的生产后段HMB酸精制0070应用的原辅料、操作过程及工艺参数如实施例2。不同点仅在于中和结晶采取以下方法0071将HMB酸粗品约40KG抽入反应釜，加入120KG去离子水，于3050下加入氢氧化钙，调节PH6575，加入2KG硅藻土，升温到6570保温10分钟，过滤到反应釜。将物料慢慢冷却至010。0072之后，离心、干燥、溶解酸化、萃取、脱溶的步骤同实施例2。0073测定上述方法获得HMB酸的纯度为998，产品色泽优良。0074实施例4、高纯HMB酸的生产原辅料可用性研究0075采用与实施例2基本类似的材料、操作过程及工艺参数，不同之处列于如下表3中。0076表30077说明书CN104098461A6/7页80078获得最终产品HMB酸含量列于表3中，可见原料的适当替换也可以获得色泽优良、纯度高的产物。0079在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范说明书CN104098461A7/7页9围。说明书CN104098461A。