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1、10申请公布号CN104098605A43申请公布日20141015CN104098605A21申请号201410368318522申请日20140730C07F9/656120060171申请人福建广生堂药业股份有限公司地址355300福建省宁德市柘荣县东源乡富源工业区72发明人林桂坤吴文强马志强苏葳张燕华74专利代理机构北京华科联合专利事务所普通合伙11130代理人王为孟旭54发明名称一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法57摘要本发明提供了一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法。本发明所述方法是以原料中间体R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤经三甲基溴硅烷催化水解而得到替诺福韦。而原料中间体。
2、R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤乃是经由腺嘌呤、R环氧丙烷在碱性条件下开环缩合得到R92羟丙基腺嘌呤，再以叔丁醇锂催化，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯醚化得到。本发明的独特方法在于R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤经三甲基溴硅烷催化水解后得到的混合产物中加入适当比例的纯化水，在适当的温度及降温速率下，适当的搅拌速度下，自发析晶获得替诺福韦，该条件下所得的替诺福韦产品具有收率高，室温下操作不易溶解，颗粒大易于过滤收集，生产时间短，能耗低等特点。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页10申请公布号CN104098605ACN10。
3、4098605A1/1页21一种替诺福韦的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤步骤1、R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤在乙腈溶液中和三甲基溴硅烷反应；步骤2、反应完成后过滤，滤液浓缩；步骤3、浓缩完成后加入水，静置分层，收集下层液体，调节PH值30；步骤4、采用梯度降温，先降温到20析晶4H，再次降温到10析晶4H，再次降温到0析晶8H，过程缓慢搅拌；步骤5、产品过滤，干燥即得。2根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤3所述加水是加入纯化水，加入水的重量为投入R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤重量的610倍。3根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤3所述加水是加入纯化水，加。
4、入水的重量为投入R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤重量的8倍。4根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4所述的梯度降温采取从室温开始梯度降温的方式，第一阶段温度范围1025，时间为28H，第二阶段温度范围015，时间为28H，第三阶段温度范围105，时间为512H。5根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4所述的梯度降温采取从室温开始梯度降温的方式，第一阶段温度20，时间为4H；第二阶段温度10，时间为4H；第三阶段温度0，时间为8H。6根据权利要求1的制备方法，其特征在于，析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率50200R/MIN，搅拌频率为每隔1小时搅拌5分钟，静置55分钟。7根据权利要。
5、求1的制备方法，其特征在于，析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率100R/MIN。8根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下投料20KGR92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤，160L乙腈，60溶解，滴加60KG三甲基溴硅烷，80回流反应，反应完成后过滤，滤液浓缩，浓缩完成后加入160L水，静置分层，收集下层液体，加入50氢氧化钠调节PH值30，采用梯度降温，先降温到20析晶4H，再次降温到10析晶4H，再次降温到0析晶8H，过程缓慢搅拌，搅拌速度100R/MIN，每隔1小时搅拌5分钟，产品抽滤，烘干，称量，得到替诺福韦1050KG。权利要求书CN104098605A1/8页3一种适合于工业化生产的替诺。
6、福韦制备方法技术领域0001本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种抗病毒药物9R2二异丙氧基酰氧基甲氧基膦酰基甲氧基丙基腺嘌呤富马酸盐中间体的合成。背景技术0002富马酸替诺福韦酯，【中文别名】R92磷酸甲氧基丙基腺嘌呤二异丙氧羰基氧甲基酯富马酸盐，【化学名】R26氨基9H嘌呤9基1甲基乙氧基甲基膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦PMPA的前药，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒HIV感染。结构式如下00030004中国专利CN1244200报道了一种富马酸替诺福韦酯的合成工艺通过催化氢化把S缩水甘油还原为R1,2丙二醇，然后与碳酸二乙酯反应，得到R1,2亚。
7、丙基碳酸酯。使该碳酸酯与腺嘌呤和催化量的一种碱例如氢氧化钠反应，得到R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤，该产物不需分离，与烷氧基锂烷基含有1,2,3,4,5,或6个碳原子，例如正己氧基锂，正戊氧基锂，正丁氧基锂，异丁氧基锂，叔丁氧基锂，正丙氧基锂，异丙氧基锂，乙氧基锂，甲氧基锂和对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯通过使亚膦酸二乙酯和多聚甲醛反应，然后原位将产物对甲苯磺酸化而制备反应。用三甲基溴硅烷使所得的R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤脱脂，得到粗的替诺福韦，然后通过调节PH从水中沉淀来纯化，得到替诺福韦。合成路线如下0005说明书CN104098605A2/8页40006上述工艺路线中的R92二乙基。
8、膦酰甲氧基丙基腺嘌呤水解步骤在实际生产过程中主要存以下几个问题上述通过调节PH值从水中沉淀来纯化得到替诺福韦的方法，加入的水的量过少仅为中间体原料R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤的3倍左右，这使得反应液极其黏稠，妨碍了替诺福韦的析晶，得到的替诺福韦的晶体过细且量少，造成过滤非常困难，对过滤设备要求苛刻；再者，操作温度稍高5就会出现沉淀重新溶解于反应混合溶液的现象，严重影响工业化大生产过程的收率，同时对过滤过程要求低温操作，无形中增加了工艺成本；此外，其析晶过程是在3550下调节PH到大约0913，同时保持温度在大约45，向混合物中加入PMPA晶种，再把PH调节到大约2630，同时保持温度在大约。
9、3550，在慢速到不飞溅内容物的中速搅拌下，用大约320小时把溶液冷却到大约35下产物开始沉淀。实际生产应用中发现上述方法在加热温度下耗时过长且无必要性，在45条件下投入晶种也往往无法引发析晶，而在之后降温至35下替诺福韦产物也常常未能正常析出，生产中的可重现性差。0007为改进上述反应过程中存在的问题，本发明人进行了反应条件的优化，在反应体说明书CN104098605A3/8页5系中加入适当比例的水量，析晶过程采用从室温开始梯度降温的方法使得替诺福韦从水相体系中自发析晶，直接得到颗粒粗大的、易于过滤的产物晶体。发明内容0008本发明提供一种替诺福韦的制备方法，所述方法包括以下步骤0009步骤。
10、1、R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤在乙腈溶液中和三甲基溴硅烷反应；0010步骤2、反应完成后过滤，滤液浓缩。0011步骤3、浓缩完成后加入水，静置分层，收集下层液体，调节PH值30。0012步骤4、采用梯度降温，先降温到20析晶4H，再次降温到10析晶4H，再次降温到0析晶8H，过程缓慢搅拌搅拌速度100R/MIN，每隔1小时搅拌5分钟。0013步骤5、产品过滤，干燥即得。0014其中步骤3所述加水是加入纯化水，加入水的重量为投入R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤重量的610倍，优选8倍，0015其中步骤4所述的梯度降温采取从室温开始梯度降温的方式，第一阶段温度范围1025，优选20，时间为2。
11、8H，优选4H；第二阶段温度范围015，优选10，时间为28H，优选4H；第三阶段温度范围105，优选0，时间为512H，优选8H。0016析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率50200R/MIN有助于晶体长大，优选100R/MIN。搅拌频率为每隔1小时搅拌5分钟，静置55分钟。0017本发明的上述操作解决了以下问题0018加入的水量过少容易造成替诺福韦过滤的困难，加入的水量过多，容易造成替诺福韦不易从水中析出，且产品收率会显著下降，因此本发明经过筛选发现加入水量为610倍，优选8倍效果最佳。0019筛选过程如下0020加入水量筛选析晶条件梯度降温，204H，104H，08H；搅拌速率100R/MIN0。
12、021说明书CN104098605A4/8页60022由上表可知，当投水量小于6倍时，析晶母液过于黏稠，限制了产物的析晶，过小的晶粒难以收集而被滤过，总体收率很低。随着加水量的加大，析晶母液的黏度逐渐下降，有利于分子间的热运动和碰撞析晶，同时有利于晶体长大，便于过滤收集。当水量增大为投入R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤重量的8倍时，收率达到最大，同时易于收集。而当投水量继续加大，母液被过度稀释，妨碍了析晶的过程，收率开始下降。0023梯度降温条件筛选如下析晶条件加水量8倍；搅拌速率100R/MIN0024说明书CN104098605A5/8页70025由上表可知，采用中国专利CN1244200。
13、的方法在35下析晶，引发时间极长，收率非常低或不析晶，证明在高于室温的条件下析晶并非最优条件。采取直接降温至10的方法，引发时间也非常长，且收率受到显著影响，可能的原因是由于过低的温度增大了液体黏度，束缚了分子间的热运动碰撞结合，从而使得析晶过程受阻。采取分段降温的实验表明，较高的温度起始有助于析晶的引发，而若要收率达到最大，则需要较低的温度。综合考虑能耗、生产周期等因素后，最终选定梯度降温，204H，104H，08H为最优条件。0026本发明析晶过程搅拌速率筛选析晶条件梯度降温，204H，104H，08H；加水量8倍0027说明书CN104098605A6/8页80028由上表可知，当搅拌速。
14、率过低时，析晶体系内部的热扩散过程受阻，降温不够充分或不够均匀，使得析晶过程中偏慢且晶粒生长不足而偏小，影响了收率。当搅拌速率达到100R/MIN时，具有理想的晶体粒径、收率和引发时间，随着搅拌速率继续加快，在搅拌桨的物理剪切力作用下，析晶引发机会增多，但晶粒却变得细小不易长大，最终妨碍过滤收集，使得收率下降。0029本发明最优选的方法制备和现有技术中实施例1的对比效果实验如下0030说明书CN104098605A7/8页90031本发明析晶过程，析晶条件温和，得到的固体颗粒较粗，容易过滤，易于工业化大规模生产。相比于现有的技术，本发明具有反应条件温和，设备要求简单，收率高，能耗低，重现性好，。
15、易于操作适合工业化生产的优点。0032本发明的方法，无需投入晶种即可自发析晶，同时，舍弃了高温阶段的不必要操作，节省了能耗。另外，以此工艺得到的替诺福韦晶体在1535温度范围内，在反应液水相体系中非常稳定，一旦析出就不再会复溶回体系，这样就为常温下的后处理操作带来了便利，方便了工业化生产，提高了收率。具体实施方式0033替诺福韦的制备0034反应式0035说明书CN104098605A8/8页100036实施例10037投料20KGR92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤，160L乙腈。60溶解，滴加60KG三甲基溴硅烷，80回流反应。反应完成后过滤，滤液浓缩。浓缩完成后加入160L水加入水的量R92。
16、二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤81，静置分层，收集下层液体。加入50氢氧化钠调节PH值30，采用梯度降温，先降温到20析晶4H，再次降温到10析晶4H，再次降温到0析晶8H，过程缓慢搅拌搅拌速度100R/MIN，每隔1小时搅拌5分钟。产品抽滤，烘干，称量，得到替诺福韦1050KG。0038实施例20039投料20KGR92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤，160L乙腈。60溶解，滴加6000KG三甲基溴硅烷，80回流反应。反应完成后过滤，滤液浓缩。浓缩完成后加入120L水加入水的量R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤61，静置分层，收集下层液体。加入50氢氧化钠调节PH值25，采用梯度降温，先降温到20析晶。
17、4H，再次降温到10析晶8H，再次降温到0析晶12H，过程缓慢搅拌搅拌速度200R/MIN，每隔1小时搅拌5分钟。抽滤，烘干，称量，得到替诺福韦973KG。0040实施例30041投料20KGR92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤，160L乙腈。60溶解，滴加6000KG三甲基溴硅烷，80回流反应。反应完成后过滤，滤液浓缩。浓缩完成后加入200L水加入水的量R92二乙基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤101，静置分层，收集下层液体。加入50氢氧化钠调节PH25，采用梯度降温，先降温到10析晶4H，再次降温到4析晶8H，再次降温到5析晶8H，过程缓慢搅拌搅拌速度50R/MIN，每隔1小时搅拌5分钟。抽滤，烘干，称量，得到替诺福韦980KG。说明书CN104098605A10。