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1、10申请公布号CN104117137A43申请公布日20141029CN104117137A21申请号201410323437922申请日20140708A61M37/0020060171申请人清华大学地址100084北京市海淀区100084信箱82分箱清华大学专利办公室72发明人刘冉74专利代理机构北京鸿元知识产权代理有限公司11327代理人邸更岩54发明名称一种胶囊式中空载药微针阵列及其制备方法57摘要一种胶囊式中空载药微针阵列及其制备方法，属于医疗器械技术领域。本发明含有微针基底以及阵列布置在基底上的针尖；每个针尖内部具有中空结构，中空结构从针尖内部贯穿基底，形成“胶囊”式结构。本发明可。
2、一次完成特定面积和皮肤位置的给药，与相同尺寸的实心微针相比，大大增加了载药量，并可以尽可能保持药物活性，给药操作效率高，方便医患双方，减轻患者痛苦，并且给药均匀，实现药物扩散起效时间同步，从而有效提高了透皮给药的效果。本发明还提供了制备胶囊式中空载药微针阵列的方法。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图3页10申请公布号CN104117137ACN104117137A1/1页21一种胶囊式中空载药微针阵列，该微针阵列含有基底2以及阵列布置在基底上的针尖1；其特征在于每个针尖1内部具有中空结构3，中空结构3从针尖。
3、1内部贯穿基底2，形成“胶囊”式结构；微针阵列的基材采用可降解高分子材料。2如权利要求1所述的一种胶囊式中空载药微针阵列，其特征在于所述的可降解材料采用丝素蛋白、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、半乳糖、甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或透明质酸。3如权利要求1或2所述的一种胶囊式中空载药微针阵列，其特征在于所述的中空结构占针尖整体高度的1/54/5。4如权利要求3所述的一种胶囊式中空载药微针阵列，其特征在于所述的针尖的形状为棱锥形或圆锥形。5一种如权利要求1所述胶囊式中空载药微针阵列的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤1制作微针模板利用微纳米加工工艺、激光切割或者机械雕刻的方法制备硅材。
4、料、金属材料的微针模板；2制作模具将聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按体积比为81至121进行混合，充分搅拌均匀并抽真空；然后，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，至于7085C的烘箱中，12小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷，然后将其从微针模板上撕下，形成带有阵列状的微孔的聚二甲基硅氧烷模具；3再将可降解材料与去离子水按照1520的质量体积比配成溶液，浇注至聚二甲基硅氧烷模具中；4抽真空510分钟，或是使用离心机以2500G3500GG的力度离心30分钟到15小时，使得溶液或胶体充分填充至聚二甲基硅氧烷的孔隙中，然后将模具表层的溶液或胶体去掉，常温静置晾干1030小时，溶解或胶体干燥成膜。
5、贴附在模具表面，将固化得到的膜从模具上分离下来，即得到可降解的胶囊式中空载药微针阵列。6一种如权利要求1所述胶囊式中空载药微针阵列的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤1利用激光切割或者机械雕刻的方法制备金属材料的微针模板和定型模板；2制作模具将聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按体积比为81至121进行混合，充分搅拌均匀并抽真空，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，然后置于烘箱中，于7085的温度下烘烤12小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷，再将固态的聚二甲基硅氧烷从微针模板上撕下，形成带有阵列状微孔的聚二甲基硅氧烷模具；3将可降解材料与去离子水按照1520的质量体积比配成溶液或胶体，浇。
6、注至聚二甲基硅氧烷模具中；4抽真空510分钟，或是使用离心机以2500G3500GG的力度离心30分钟到15小时，使得溶液或胶体充分填充至聚二甲基硅氧烷的孔隙中；通过卡槽将定型模板中的阵列位置与聚二甲基硅氧烷模具内阵列位置对齐，将定型模板扣在聚二甲基硅氧烷模具表面的溶液或者胶体内，并向内压紧；常温静置晾干1030小时；先取出定型模板，再从聚二甲基硅氧烷模具上取下可降解材料固化的部分，即得到可降解的胶囊式中空载药微针阵列。权利要求书CN104117137A1/5页3一种胶囊式中空载药微针阵列及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种透过皮肤传输药物的微针阵列，属于医疗器械技术领域。背景技术000。
7、2皮肤是药物传输的一个理想的部位。与口服给药或外用给药等非侵入性给药方式相比，注射给药有其不可替代的优势。以静脉注射为例，它可以直接将药物输送进血液，随着血液循环抵达病灶，与口服给药利用消化道吸收药物相比，有更快的速度和更高的药物利用率。不仅如此，它还能有效避免口服药物带来的对消化系统的负担和不必要的损害。传统的注射方式之所以会带来痛感，是因为人类皮肤角质层的存在阻隔了药物的透皮渗透，必须通过注射器穿越这道屏障，才能使药物得到有效的吸收。而由于传统注射器的大小限制，必将穿透真皮层引起痛觉神经兴奋，从而给人带来不适感。然而，病人通常因疼痛而不喜欢这种有效且高效的皮下注射方式，特别是老人和幼儿。0。
8、003为了通过皮肤向人体内传输药物，甚至是一些大分子的多肽、蛋白质和DNA，就需要一种可以克服皮肤角质层的阻碍并且可以减轻病人的不适感的给药方式。以往的研究已经总结出了将药物小分子化或是通过一些外界能量，如电流或超声波等，以增强药物渗透能力。0004采用微针技术可以实现无痛给药，通过对微针的尺寸控制，使其能够穿透表皮，越过角质层，而不触碰到真皮层，从而避免了与神经纤维和血液的接触，自然也避免了流血或是疼痛。微针通常以阵列的形式出现；一个微针阵列可以包含数十至数百个微小的突起，高度从25到2000微米不等，底部连接在一个固定的基座上。传统微针的制作过程通常是由微机电工艺技术完成。0005微针阵列。
9、一旦置于皮肤，可以在皮肤上形成多个直径在微米级别的微孔，作为渗透的通路，可以对药物分子、复合物以及微粒进行传输。不同的微针类型所产生的传输方式也不尽相同。常见的微针类型分两大类，实心类和中空类。中空类较容易理解，与传统的注射针头类似；中空类微针的中心有一条孔隙，可供药物由外向皮肤内渗透，并可以实现连续给药的过程，材料一般是金属或硅。而实心类根据传输方式的不同又可以分为三种穿透贴药型、涂层型与降解型。穿透贴药型微针的主要材料是硅或不锈钢，它的传输方式是通过尖端在皮肤上穿刺，形成微孔后取下微针阵列，将药物以凝胶或贴片的形式附着在形成微孔的皮肤处，再通过扩散或辅以其他外部力量进行传输。涂层型微针则一。
10、般用金属或硅制成，传输方式与穿刺型的不同在于药物是以涂层的方式包被在微针表面，然后将微针置入皮肤，是通过涂层的溶解将药物送入。降解型微针的特殊之处则是它的材料，糖类、淀粉链、可降解的酸和酮等物质都可以用于制作降解型微针，而制作的关键在于要将药物与可降解的材料融合在一起，制成硬度及生物相容度都符合规格的针状，通过微针在体内的自动降解，将药物释放到体内。0006从目前临床应用出发，无疑可降解式微针更适用临床应用，主要在于其良好的生物兼容特性；金属或者硅材料的微针，而微结构使它们在使用时不可避免的断落在皮肤中，说明书CN104117137A2/5页4从而对人体造成损伤，这就使这些材料的微针使用风险大。
11、大提高。可降解式微针可以弥补这些问题，更适合于临床应用。但目前可降解微针的制备依赖针体成型生物材料的特性，而且需要将递送的药物与生物材料融合在一起，这样有可能会影响药物特性，并且载药量较低，不能装载活细菌、干细胞等物质。发明内容0007本发明针对现有技术的不足，提供一种胶囊式中空载药微针阵列及其制备方法，使其既可以保持可降解微针阵列功能和性能，结构简单、使用安全、自用方便、成本低廉，而且可以增大载药量，并可以用于干细胞、活细菌等物质的皮下递送。0008为实现上述目的，本发明的技术方案如下0009一种胶囊式中空载药微针阵列，该微针阵列含有基底以及阵列布置在基底上的针尖；其特征在于每个针尖内部具有。
12、中空结构，中空结构从针尖内部贯穿基底，形成“胶囊”式结构；微针阵列的基材采用可降解高分子材料。0010上述技术方案中，所述的可降解材料采用丝素蛋白、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、半乳糖、甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或透明质酸。0011本发明的另一技术特征是所述的中空结构占针尖整体高度的1/54/5。所述的针尖的形状为棱锥形或圆锥形。0012本发明提供的一种胶囊式中空载药微针阵列的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤00131制作微针模板利用微纳米加工工艺、激光切割或者机械雕刻的方法制备硅材料、金属材料的微针模板；00142制作模具将聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按体积比为81至121。
13、进行混合，充分搅拌均匀并抽真空；然后，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，至于7085C的烘箱中，12小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷，然后将其从微针模板上撕下，形成带有阵列状的微孔的聚二甲基硅氧烷模具；00153再将可降解材料与去离子水按照1520的质量体积比配成溶液，浇注至聚二甲基硅氧烷模具中；00164抽真空510分钟，或是使用离心机以2500G3500GG的力度离心30分钟到15小时，使得溶液或胶体充分填充至聚二甲基硅氧烷的孔隙中，然后将模具表层的溶液或胶体去掉，常温静置晾干1030小时，溶解或胶体干燥成膜贴附在模具表面，将固化得到的膜从模具上分离下来，即得到可降解的胶囊式中。
14、空载药微针阵列。0017本发明还提供了所述胶囊式中空载药微针阵列的另一种制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤00181利用激光切割或者机械雕刻的方法制备金属材料的微针模板和定型模板；00192制作模具将聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按体积比为81至121进行混合，充分搅拌均匀并抽真空，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，然后置于烘箱中，于7085的温度下烘烤12小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷，再将固态的聚二甲基硅氧烷从微针模板上撕下，形成带有阵列状微孔的聚二甲基硅氧烷模具；00203将可降解材料与去离子水按照1520的质量体积比配成溶液或胶体，浇注说明书CN104117137A3/。
15、5页5至聚二甲基硅氧烷模具中；00214抽真空510分钟，或是使用离心机以2500G3500GG的力度离心30分钟到15小时，使得溶液或胶体充分填充至聚二甲基硅氧烷的孔隙中；通过卡槽将定型模板中的阵列位置与聚二甲基硅氧烷模具内阵列位置对齐，将定型模板扣在聚二甲基硅氧烷模具表面的溶液或者胶体内，并向内压紧；常温静置晾干1030小时；先取出定型模板，再从聚二甲基硅氧烷模具上取下可降解材料固化的部分，即得到可降解的胶囊式中空载药微针阵列。0022本发明与现有技术相比，具有以下优点及突出性效果本发明的微针阵列采用中空结构，相对于可降解实心微针具有更大的载药量，并且更好保持药物活性；本发明的微针阵列引入。
16、定型模板形成完好的中空结构，从而成为制作中空微针的一种新方法；本发明的可降解中空微针阵列通过胶囊的方式包裹药物，可以用于活细菌和干细胞等具有生物活性的治疗药物的皮下递送，这是目前可降解式微针不能实现的；本发明具有结构简单、体积小、成本低、使用方便、安全可靠等特点。附图说明0023图1为本发明的聚二甲基硅氧烷PDMS模具、微针阵列、定型模板的主视结构示意图。0024图2为胶囊式中空载药微针阵列的结构示意图。0025图3为采用双模法制作胶囊式中空载药微针阵列的流程图。0026图4为胶囊式中空载药微针阵列一种实施例的PDMS模具、微针模板的主视结构示意图。0027图5为胶囊式中空载药微针阵列一种实施。
17、例的微针模板结构示意图。0028图6为胶囊式中空载药微针阵列一种实施例的定型模板结构示意图。0029图中1针尖；2基底；3中空结构；4聚二甲基硅氧烷模具；5定型模板；6卡槽；7微针模板。具体实施方式0030下面将结合附图对本发明的原理、结构和具体实施加以详细说明。0031本发明提供的一种胶囊式中空载药微针阵列，含有基底2以及阵列布置在基底上的针尖1,每个针尖内部具有中空结构3，中空结构从针尖1内部贯穿基底2，形成“胶囊”式结构。微针阵列的基材采用可降解高分子材料，例如可降解高分子材料可采用丝素蛋白、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、半乳糖、甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或透明质酸。0032。
18、本发明的中空结构一般占针尖整体高度的1/54/5；其针尖的形状为棱锥形或圆锥形如图2所示。0033本发明提供的胶囊式中空载药微针阵列的制备方法，该方法具体包括如下步骤00341制作微针模板利用微纳米加工工艺、激光切割或者机械雕刻的方法制备硅材料、金属材料的微针模板；00352制作模具将聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按体积比为81至121进行混合，充分搅拌均匀并抽真空；然后，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，至说明书CN104117137A4/5页6于7085C的烘箱中，12小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷，然后将其从微针模板上撕下，形成带有阵列状的微孔的聚二甲基硅氧烷模具；00363。
19、再将可降解材料与去离子水按照1520的质量体积比配成溶液，浇注至聚二甲基硅氧烷模具中；00374抽真空510分钟，或是使用离心机以2500G3500GG的力度离心30分钟到15小时，使得溶液或胶体充分填充至聚二甲基硅氧烷的孔隙中，然后将模具表层的溶液或胶体去掉，常温静置晾干1030小时，溶解或胶体干燥成膜贴附在模具表面，将固化得到的膜从模具上分离下来，即得到可降解的胶囊式中空载药微针阵列。0038本发明提供的另一种胶囊式中空载药微针阵列的制备方法，该方法包括如下步骤00391利用激光切割或者机械雕刻的方法制备金属材料的微针模板和定型模板；00402制作模具将聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按体积比。
20、为81至121进行混合，充分搅拌均匀并抽真空，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，然后置于烘箱中，于7085的温度下烘烤12小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷，再将固态的聚二甲基硅氧烷从微针模板上撕下，形成带有阵列状微孔的聚二甲基硅氧烷模具；00413将可降解材料与去离子水按照1520的质量体积比配成溶液或胶体，浇注至聚二甲基硅氧烷模具中；00424抽真空510分钟，或是使用离心机以2500G3500GG的力度离心30分钟到15小时，使得溶液或胶体充分填充至聚二甲基硅氧烷的孔隙中；通过卡槽将定型模板中的阵列位置与聚二甲基硅氧烷模具内阵列位置对齐，将定型模板扣在聚二甲基硅氧烷模具表面的溶。
21、液或者胶体内，并向内压紧；常温静置晾干1030小时；先取出定型模板，再从聚二甲基硅氧烷模具上取下可降解材料固化的部分，即得到可降解的胶囊式中空载药微针阵列。0043本发明附图采用33结构的微针阵列，微针阵列的结构与微针阵列的制作方法紧密联系在一起。一般就微针的形状而言，可以适当设定，使其能容易的刺入皮肤、在刺入体内可溶解、而且不引起疼痛或出血，优选四棱锥型。无棱的微针在刺入皮肤时，由于皮肤的弹性，将会从各个方向产生阻力，最终克服阻力进入皮肤内，对皮肤造成撕扯性损伤，而有棱的微针在接触皮肤后，棱处由于压力将对皮肤产生剪切力，沿棱方向剪切开皮肤，减少阻力的同时也避免了对皮肤的剧烈的拉扯，从而减少创。
22、口。0044图1是胶囊式中空载药微针阵列的聚二甲基硅氧烷模具、微针阵列、定型模板的主视结构示意图。三个模块能够根据表面的凹凸结构完美结合在一起。其中，微针模板7与定型模板5的两边具有卡槽6，可用于确定基底的厚度，同时也使微针在制作过程中定位准确。0045图3是采用双模法制作胶囊式中空载药微针阵列的流程图。使用硅材料或是金属材料等其它非可降解材质制作出微针模板和定型模板，利用微针模板制作PDMS模具，再将所选的制作可降解微针的材料配成溶液或是胶体，浇注至PDMS模具中，经过一段时间离心后扣上定型模板，晾干后即得到微针阵列。0046图4是胶囊式中空载药微针阵列的PDMS模具、微针模板的主视断面结构。
23、示意图。保证液态PDMS能够完全包裹微针模板。0047图5是胶囊式中空载药微针阵列的微针模板结构示意图。由金属材料等其它非可说明书CN104117137A5/5页7降解材质经激光切割工艺制作。0048图6是胶囊式中空载药微针阵列的定型模板结构示意图。由金属材料等其它非可降解材质经激光切割工艺制作。0049将本发明中可降解式中空微针与之前的中空微针进行比较，之前中空微针一般采用不可降解材料，针尖的中心有一条孔隙，可供药物由外向皮肤内渗透，可以实现连续给药的过程，可连续使用；而中空微针采用可降解材料，一次性使用，相当于通过皮肤进入人体的药物胶囊。0050由于微针内部空间大，可以存储不同药物，也存储。
24、较大颗粒的药物，同时也能够用于干细胞、活细菌细胞的皮下递送。0051本发明中的可降解中空微针阵列的药物释放方式，可以采用之前的可降解材料与药物混合在一起，将微针阵列刺入皮肤后，可降解的针尖遇到体液后会在一定时间内溶解来释放药物；也可以是将药物储存在微针阵列的中空结构中，由于微针的尺寸在微米级，药物溶液可以通过毛细作用吸附在中空结构内，同时采用密封膜进行密封，将微针阵列刺入皮肤后，可降解的针尖遇到体液后会在一定时间内溶解，从而将储藏在中空结构内的药物释放；也可采用两种方法结合在一起。这些递送释放设计都可以根据不同药物的应用需求来设计，以满足不同的临床用药的需求。0052实施例100531采用激光。
25、切割方法制备不锈钢材料针模板。00542利用微针模板制作PDMS模具。将PDMS预聚物和固化剂按体积比为101进行混合，充分搅拌均匀并抽真空；然后，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，至于80的烘箱中烘15小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷，然后将其从微针模板上撕下，形成带有阵列状的微孔的聚二甲基硅氧烷模具。；00553将质量体积比8的的丝素蛋白溶液浇注至聚二甲基硅氧烷模具中；00564抽真空5分钟，将模具表层的丝素蛋白溶液去掉，常温静置晾干20小时，丝素蛋白溶液干燥成膜贴附在模具表面，将固化得到的膜从模具上分离下来，即得到丝素蛋白中空微针阵列。0057实施例200581采用激光切割方。
26、法制备不锈钢材料针模板和定型模板。00592利用微针模板制作PDMS模具。将PDMS预聚物和固化剂按体积比为101进行混合，充分搅拌均匀并抽真空；然后，将除去气泡的液态聚二甲硅氧烷浇注至微针模板上，至于80的烘箱中烘15小时，即得到固态的PDMS氧烷，然后将其从微针模板上撕下，形成带有阵列状的微孔的PDMS模具。；00603将质量体积比15的的聚乙烯溶液浇注至PDMS模具中；00614抽真空5分钟。通过卡槽将定型模板中的阵列位置与PDMS模具内阵列位置对齐，将定型模板扣在PDMS模具表面的聚乙烯溶液，并向内压紧。常温静置晾干小时。先取出定型模板，再从PDMS模具上取下的聚乙烯固化的部分即成为了聚乙烯材料的中空微针阵列。0062本发明中微针阵列可以递送各种可透皮注射的药物、大分子药物、DNA、疫苗，也可以递送细胞、细菌、特殊材料药物等。说明书CN104117137A1/3页8图1图2说明书附图CN104117137A2/3页9图3图4说明书附图CN104117137A3/3页10图5图6说明书附图CN104117137A10。