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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201520652088.5 (22)申请日 2015.08.26 A61L 27/38(2006.01) A61L 27/26(2006.01) A61L 27/56(2006.01) A61L 27/58(2006.01) A61F 2/04(2013.01) B33Y 10/00(2015.01) B33Y 80/00(2015.01) (73)专利权人 上海市肺科医院 地址 200433 上海市杨浦区政民路 507 号 专利权人 华东理工大学 (72)发明人 李牧 章文俊 张洪波 陈昶 殷瑞雪 郑卉 邢天龙 王龙 (74)专利代理。
2、机构 上海申新律师事务所 31272 代理人 竺路玲 (54) 实用新型名称 一种生物性复合人工气管 (57) 摘要 本实用新型提供了一种生物性复合人工气 管， 由多个单元结构组合而成， 所述单元结构由 1 个轮辐状结构和4个同心圆结构组成， 4个同心圆 结构由外向内依次为硬材料混合物层、 软骨细胞 生物复合材料层、 支气管上皮细胞生物复合材料 层及硬材料混合物层 ； 本实用新型所用材料具有 同时具备柔韧性和一定机械强度， 满足气管作为 胸腔内空腔脏器的物理机械性能 ； 同时， 本实用 新型的人工气管结构多孔疏松， 有利于养份的扩 散和自体血管的长入 ； 同时， 本实用新型的结构 设计按照组织。
3、学规律分布， 加速了修复过程 ； 最 后， 气管支架可在体内降解， 减少了异物残留体内 所带来的并发症， 避免了二次手术取出的风险。 (51)Int.Cl. (ESM)同样的发明创造已同日申请发明专利 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)实用新型专利 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 205054976 U 2016.03.02 CN 205054976 U 1/1 页 2 1.一种生物性复合人工气管， 由多个单元结构组合而成， 其特征在于， 所述单元结构由 1 个轮辐状结构 (1) 和 4 个同心圆结构组成， 4 个同心圆结构由外向内依次为硬材料混合物 层 (2)、 软骨。
4、细胞生物复合材料层 (4)、 支气管上皮细胞生物复合材料层 (3) 及硬材料混合 物层 (2)。 2.根据权利要求1所述的生物性复合人工气管， 其特征在于， 所述轮辐状结构(1)高度 为 1 毫米， 间距为 15， 内径为 30 毫米， 外径为 37 毫米。 3.根据权利要求1所述的生物性复合人工气管， 其特征在于， 所述4个同心圆结构高均 为 1 毫米， 宽均为 0.5 毫米 ； 四个同心圆圆心重合， 半径等差 0.5 毫米。 4.根据权利要求1所述的生物性复合人工气管， 其特征在于， 所述4个同心圆结构最小 圆直径与所述轮辐状结构 (1) 内径相同， 最大圆直径与所述轮辐状结构 (1) 外。
5、径相同。 5.根据权利要求1所述的生物性复合人工气管， 其特征在于， 所述硬材料混合物层(2) 为聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物与聚乙二醇的混合物。 6.根据权利要求 1 所述的生物性复合人工气管， 其特征在于， 生物性复合人工气管由 1-1000 个单元结构构成。 权 利 要 求 书 CN 205054976 U 2 1/4 页 3 一种生物性复合人工气管 技术领域 0001 本实用新型涉及医疗器械领域， 尤其涉及一种生物性复合人工气管。 背景技术 0002 气管的恶性肿瘤、 良性占位性病变或者气管狭窄、 外伤， 行长段气管切除 ( 成人大 于全长的 50， 儿童大于 30 ) 后， 切缘不能直。
6、接进行吻合， 需要气管替代物的植入， 才可 进行吻合， 恢复气管的呼吸通气功能。而据 Neville 等提出理想的气管替代材料需要具备 以下几种特质 ： (1) 封密的管腔结构 ； (2) 质地柔韧 ； (3) 良好的生物相容性 ； (4) 低炎性反 应 ； (5) 低免疫性 ； (6) 有助于生长气管上皮细胞的管内壁。随着科研人员在气管重建上的 研究的深入， 气管重建替代物的选择越来越多， 逐渐成熟。 因此同种异体气管移植和组织工 程气管一直以来是气管外科的研究热点。 0003 同种异体气管移植包含了气管粘膜上皮和气管软骨的移植。研究表明， 气管粘膜 上皮细胞具有较高MHCI和MHCII抗原。
7、， 气管粘膜细胞外基质的完整可以促进移植段气管的 再血管化和再细胞化， 所以在去除气管上皮细胞抗原性的同时， 最大限度的保留细胞外基 质的完整性， 有望在降低气管免疫原性的同时， 增加气管移植的成功概率。 同种异体原位气 管移植所面临的最大难题之一是免疫排斥所致的移植物失功， 其中上皮细胞是免疫攻击的 靶目标和重要环节。 提高受体上皮的覆盖率和实现再上皮化作为减低上皮组织诱发的免疫 排斥反应的技术手段， 成为近年来研究的热点。国内外应用鼠气管原位和异位移植模型的 多项实验表明， 一旦异体移植气管能够完成再上皮化， 具有受体表型的上皮组织， 该段气管 组织便将能够维持管腔的持久通畅， 受体便能得。
8、到长久存活。 0004 理想的气管支架应该最大限度地降低移植气管的免疫原性， 并且尽可能的保留细 胞外基质。 组织工程气管正好满足了这些基本条件， 并可以不受供体缺乏的影响， 是目前该 领域研究的热点， 可能是解决长段气管损伤后气管外科重建的有效方法。组织工程是在体 外构建具有生命力的活体植入体内。从而达到修复缺损、 重建功能、 提高生活质量之目的。 Vacanti 等应用生物相容性好并有生物降解性能的聚合物作为支架材料， 结合细胞分离和 组织培养技术成功地在裸鼠皮下再中了新的透明软骨。在此基础上， Vacanti 等将从新生 牛肩关节分离出来的软骨细胞种植于2.5cm40cm大小的Polyg。
9、lylactic acid(PGA)无纺 支架网上， 包裹在硅胶管周围植入裸鼠体内， 4 周后大体和组织学观察有新生软骨形成。 0005 然而， 现有的静电纺织技术和同轴收集方法中仍存在有待改进提高的空间。 比如 ： 如何加快制作周期， 现在完整制作一段组织工程气管需要12周左右的时间， 随着管径的 增大， 这种制作周期还将进一步加大。制作产品容易受到环境、 人为因素的影响， 不同批次 的产品存在一定的技术差异。这些问题都将是下一阶段工作的重点。 0006 最近的十年， 增材制造技术， 也就是人们熟悉的 “三维打印技术” 的快速发展， 为生 物医学界带来新的启迪。 它是一种个性化制备复杂支架和。
10、组织工程植入物的多功能快速成 型技术。而生物打印在传统三维打印的基础上， 进一步实现了对于细胞空间分布的精确定 位。 可是， 由于目前设备发展的限制以及气管结构和功能的特殊性， 目前尚无成熟实用的气 说 明 书 CN 205054976 U 3 2/4 页 4 管生物打印方案存在。 实用新型内容 0007 本实用新型为解决现有技术中的上述问题提出了一种空间分布合理、 支架材料配 方优化、 内部结构设计完善的适用于临床的安全可靠的生物性复合人工气管。 0008 本实用新型解决上述技术问题所采取的技术方案为 ： 0009 一种生物性复合人工气管， 由多个单元结构组合而成， 所述单元结构由 1 个轮。
11、辐 状结构和 4 个同心圆结构组成， 4 个同心圆结构由外向内依次为硬材料混合物层、 软骨细胞 生物复合材料层、 支气管上皮细胞生物复合材料层及硬材料混合物层。 0010 为进一步优化本实用新型的技术方案， 本实用新型采取的技术措施还包括 ： 0011 上述轮辐状结构高度为 1 毫米， 间距为 15， 内径为 30 毫米， 外径为 37 毫米。 0012 上述 4 个同心圆结构高均为 1 毫米， 宽均为 0.5 毫米 ； 四个同心圆圆心重合， 半径 等差 0.5 毫米。 0013 上述 4 个同心圆结构最小圆直径与所述轮辐状结构内径相同， 最大圆直径与所述 轮辐状结构外径相同。 0014 上述。
12、硬材料混合物层为聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物与聚乙二醇的混合物。 0015 生物性复合人工气管由 1-1000 个单元结构构成。 0016 本实用新型采用上述技术方案， 与现有技术相比， 具有如下技术效果 ： 0017 本实用新型采用生物相容性好的生物材料配方用于打印人工气管， 并能直接在临 床应用， 避免了对于供体气管的依赖 ； 其次， 本实用新型所用材料具有同时具备柔韧性和一 定机械强度， 满足气管作为胸腔内空腔脏器的物理机械性能 ； 再次， 本实用新型的人工气管 结构多孔疏松， 有利于养份的扩散和自体血管的长入 ； 同时， 本实用新型中的结构设计按照 组织学规律分布 ( 上皮层朝向管腔， 。
13、软骨朝向纵膈 ) 加速了修复过程 ； 最后， 气管支架的材 料可在体内降解， 减少了异物残留体内所带来的并发症， 避免了二次手术取出的风险。 附图说明 0018 图 1 为本实用新型构建的轮辐状结构的俯视图 ； 0019 图 2 为本实用新型构建的轮辐状结构的立体图 ； 0020 图 3 为一个轮辐状结构叠加 4 个同心圆结构即单元结构的示意图 ； 0021 图 4 为同心圆结构的材料分层示意图 ； 0022 图 5 为打印完毕时完整的生物性复合人工气管的结构示意图 ； 具体实施方式 0023 图 1- 图 5 为本实用新型的结构示意图， 其中的附图标记为 ： 轮辐状结构 1、 硬材料 混合物。
14、层 2、 支气管上皮细胞生物复合材料层 3 和软骨细胞生物复合材料层 4。 0024 本实用新型提供了一种生物性复合人工气管， 由多个单元结构组合而成单元结构 由一个轮辐状结构 1 和四个同心圆结构组成， 四个同心圆结构由外向内依次为硬材料混合 物层 2、 软骨细胞生物复合材料层 4、 支气管上皮细胞生物复合材料层 3 及硬材料混合物层 2。 说 明 书 CN 205054976 U 4 3/4 页 5 0025 本实用新型的优化实施例中， 轮辐状结构 1 高度为 1 毫米， 间距为 15， 内径为 30 毫米， 外径为 37 毫米。 0026 本实用新型的优化实施例中， 四个同心圆结构高均为。
15、 1 毫米， 宽均为 0.5 毫米 ； 四 个同心圆圆心重合， 半径等差 0.5 毫米。 0027 本实用新型的优化实施例中， 四个同心圆结构最小圆直径与所述轮辐状结构 1 内 径相同， 最大圆直径与所述轮辐状结构 1 外径相同。 0028 本实用新型的优化实施例中， 硬材料混合物层 2 为聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物与聚 乙二醇的混合物。 0029 本实用新型的优化实施例中， 生物性复合人工气管由 1-1000 个单元结构构成。 0030 本使用新型的生物性复合人工气管的制备包括以下步骤 ： 0031 步骤一， 利用支气管镜， 无菌刷取支气管上皮细胞， 体外培养扩增 ； 提取耳廓软骨 细胞， 。
16、消化、 分散， 体外培养扩增 ； 0032 步骤二， 将胶原和透明质酸与去离子水混合， 经滤菌器过滤除菌， 得到软材料 ； 将 壳聚糖经乙醇熏蒸后， 于紫外灯下照射彻底灭菌， 均匀分散于灭菌培养液中 ； 0033 步骤三， 将所述步骤二中所得的软材料和培养液以 1:1 的体积比相混合， 制成重 悬细胞的软材料混合物 ； 0034 步骤四， 将聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物与聚乙二醇溶于二氯甲烷中， 超声搅拌使分 散均匀后， 置于通风橱内使二氯甲烷自然挥发， 制得硬材料混合物 ； 0035 步骤五， 分别将所述步骤一中扩增培养的支气管上皮细胞和软骨细胞消化、 重悬、 计数并离心， 弃去上清后， 重悬。
17、于所述步骤三的软材料混合物中， 分别制得支气管上皮细胞 生物复合材料和软骨细胞生物复合材料 ； 0036 步骤六， 将所述步骤五中的支气管上皮细胞生物复合材料和软骨细胞生物复合材 料分别置于两只低温墨仓内， 安装直径为0.2毫米的打印针头， 加载于3D打印机上备用 ； 将 所述步骤四中的硬材料混合物置于高温墨仓内， 安装直径为 0.1 毫米的打印机针头， 加载 于 3D 打印机上备用 ； 0037 步骤七， 使用建模软件构建三维立体圆筒状结构 ： 首先构建一圈轮辐状结构 1， 作 为水平稳固支架， 指定打印材料为所述硬材料混合物 ； 然后构建四个同心圆结构， 重叠于所 述轮辐状结构 1 之上，。
18、 四圆由内向外依次指定材料为 ： 硬材料混合物层 2、 支气管上皮细胞 生物复合材料层 3、 软骨细胞生物复合材料层 4 和硬材料混合物层 2 ； 将全部模型结构复制 并累加单元结构， 得到完整人工气管模型 ； 0038 步骤八， 将结构模型导入打印机并进行 3D 打印， 得到生物性复合人工气管。 0039 本实用新型的一种生物性复合人工气管， 采用生物相容性好的生物材料配方用于 打印人工气管， 并能直接在临床应用， 避免了对于供体气管的依赖 ； 其次， 本实用新型所用 材料具有同时具备柔韧性和一定机械强度， 满足气管作为胸腔内空腔脏器的物理机械性 能 ； 再次， 本实用新型的人工气管结构多孔。
19、疏松， 有利于养份的扩散和自体血管的长入 ； 另 外， 本实用新型将由受体自己的气道上皮细胞和软骨细胞扩增得到的种子细胞打印在气管 壁内， 避免了患者对于细胞的排异反应 ； 而且， 种子细胞由终末分化的成熟细胞组成， 避免 了使用干细胞所带来的诱导分化难题和成瘤风险 ； 同时， 本实用新型中的细胞的空间分布 在打印中精确可控， 按照组织学规律分布 ( 上皮朝向管腔， 软骨朝向纵膈 ) 加速了修复过 说 明 书 CN 205054976 U 5 4/4 页 6 程 ； 最后， 气管支架可在体内降解， 减少了异物残留体内所带来的并发症， 避免了二次手术 取出的风险。 0040 以上对本实用新型的具体实施例进行了详细描述， 但其只是作为范例， 本实用新 型并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言， 任何对本实用新型进行 的等同修改和替代也都在本实用新型的范畴之中。因此， 在不脱离本实用新型的精神和范 围下所作的均等变换和修改， 都应涵盖在本实用新型的范围内。 说 明 书 CN 205054976 U 6 1/3 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 205054976 U 7 2/3 页 8 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 205054976 U 8 3/3 页 9 图 5 说 明 书 附 图 CN 205054976 U 9 。