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1、10申请公布号CN104072412A43申请公布日20141001CN104072412A21申请号201410322741122申请日20140708C07D213/82200601C07C303/44200601C07C309/04200601A61K31/444200601A61P35/0020060171申请人上海宣创生物科技有限公司地址200072上海市嘉定区福海路1011号3幢A区1309室72发明人于迎渌陈金瑶弋东旭74专利代理机构北京捷诚信通专利事务所普通合伙11221代理人王卫东54发明名称烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用57摘要本发明公开了一种烟酰胺类衍生。
2、物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用，其中烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱在25919、1188、15537、16603、17899、1944、2016、20719、21241、222、2254、23401、23779、25141、26119、27198、27642处具有衍射峰，其中2值的误差范围为02。本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图。
3、2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图2页10申请公布号CN104072412ACN104072412A1/1页21烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱在25919、1188、15537、16603、17899、1944、2016、20719、21241、222、2254、23401、23779、25141、26119、27198、27642处具有衍射峰，其中2值的误差范围为02。2如权利要求1所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。3如权利要求1或2所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特。
4、征在于，含水量为2545。4制备如权利要求3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤将500MG烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入20ML的甲醇溶液中，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。5如权利要求书3所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。权利要求书CN104072412A1/3页3烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用技术领域0001本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用。背景技术。
5、0002烟酰胺类衍生物APTINIB，分子式C25H27N5O4S，化学名称为N41氰基环戊基苯基24吡啶甲基氨基3吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中国发明专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的制备方法及应用。0003众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。发明内容0004本发明所要解决的问题是如何研发烟酰胺类。
6、衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。0005为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其XRPD图谱在25919、1188、15537、16603、17899、1944、2016、20719、21241、222、2254、23401、23779、25141、26119、27198、27642处具有衍射峰，其中2值的误差范围为02。0006在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。0007在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型中，含水量为2545。0008本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲。
7、磺酸盐B晶型的方法，包括以下步骤将500MG烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入20ML的甲醇溶液中，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。0009本发明还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。0010本发明，提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性，且在高温、高湿环境下不稳定，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。附图说明0011图1为本。
8、发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱；说明书CN104072412A2/3页40012图2为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；0013图3为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；0014图4为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。具体实施方式0015下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。0016本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其XRPDX射线粉末衍射图谱如附图1所示，具体表征如下00172THETA2DI59191491831731188744354681。
9、5537569857166035334932178994951510019444562447201644016120719428357721241417945722240009582254394143823401379842323779373872925141353924261193408934说明书CN104072412A3/3页52719832761912764232245470018D是晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃为单位，I是强度。0019由图1可知，本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱在25919、1188、15537、16603、17899、1944、20。
10、16、20719、21241、222、2254、23401、23779、25141、26119、27198、27642处具有衍射峰，其中2值的误差范围为02。0020本发明提供的上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的制备方法如下0021实施例1。0022将500MG烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入20ML的甲醇溶液中，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。0023本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，采用自动水分仪检测，其含水量为2545。0024本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有较好的光照稳定性，高温稳定。
11、性、高湿稳定性，具体实验结果如下00251高温稳定性考察。0026将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于60的密闭烘箱内，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高温具有良好的高温稳定性。00272高湿稳定性。0028将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于925湿度条件下的密闭容器中，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在高湿环境下具有良好的高湿稳定性。00293光照稳定性。0030将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于透明的密闭容器中，。
12、并处于4500LUX光照强度下，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性。0031本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型可以应用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。0032本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。说明书CN104072412A1/2页6图1图2说明书附图CN104072412A2/2页7图3图4说明书附图CN104072412A。