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1、10申请公布号CN104116738A43申请公布日20141029CN104116738A21申请号201410286316122申请日200202180104072420010219GB0124957220011017GB02806844020020218A61K31/439200601A61K31/436200601A61K45/00200601A61P35/00200601A61P35/0420060171申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人H莱恩T奥赖利JM伍德74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人安佩东黄革生54发明名称癌症的治疗57摘要本发明涉及癌症的治疗。
2、。具体地讲，本发明涉及雷帕霉素衍生物，其任选地与化疗剂联合，在对实体瘤的治疗中有令人感兴趣的效果。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书14页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书14页10申请公布号CN104116738ACN104116738A1/2页21式I化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途其中R1为CH3或C36炔基，R2为H或CH2CH2OH，且X为O、H,H或H,OH其条件是，当X为O且R1为CH3时，R2不为H。2根据权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗实体瘤侵入或与该肿瘤生长有关之症状的药物组合物中的用途。
3、。3雷帕霉素或雷帕霉素衍生物在制备用于抑制或控制血管生成失调的药物组合物中的用途。4一种用于治疗实体瘤的药物组合物，其含有权利要求1中定义的式I化合物和一种或多种可药用稀释剂或载体。5一种用于抑制或控制血管生成失调的药物组合物，其含有雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和一种或多种可药用稀释剂或载体。6一种药物联合形式，其含有A权利要求1中定义的式I化合物和B合用药物，该合用药物为一种化疗剂。7根据权利要求6所述的药物联合形式，其中的化疗剂选自I芳香酶抑制药，II抗雌激素药、抗雄激素药或戈那瑞林激动剂，III拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂,IV微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢药物或铂配合物，V靶。
4、向/减小蛋白或脂类激酶活性或者蛋白和脂类磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或可诱导细胞分化过程的化合物，VI缓激肽1受体或血管紧张素II拮抗剂,VII环加氧酶抑制剂、二磷酸酯化合物、组蛋白脱酰酶抑制剂、肝素酶抑制剂、生物学应答修饰剂、遍在蛋白化抑制剂或能阻断抗细胞凋亡途径的抑制剂，VIIIRAS致癌同种型抑制剂，IX端粒末端转移酶抑制剂，和X蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋氨酸氨基肽酶抑制剂，或蛋白体抑制剂。8药物联合形式，含有A雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和B合用药物，该合用药物为选权利要求书CN104116738A2/2页3自权利要求7中所述的I和V至X段中所列出的化疗剂。9一种在。
5、需要治疗的患者中治疗实体瘤的方法，包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物，并可任选地同时或相继给予化疗剂。10一种在需要治疗的患者中抑制或控制血管生成失调的方法，包括给予所述患者治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，并可任选地同时或相继给予化疗剂。权利要求书CN104116738A1/14页4癌症的治疗0001本申请为2002年2月18日提交的申请号为PCT/EP2002/001714、发明名称为“癌症的治疗”的国际申请的分案申请，该申请于2003年9月19日进入中国国家阶段，申请号为028068440。技术领域0002本发明涉及新用途，尤其涉及雷帕霉素及其衍生物的新用途。
6、。背景技术0003雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的已知的大环内酯类抗菌素。适宜的雷帕霉素衍生物包括例如式I化合物00040005其中0006R1为CH3或C36炔基，0007R2为H或CH2CH2OH，且0008X为O、H,H或H,OH0009其条件是，当X为O且R1为CH3时，R2不为H。0010式I化合物在例如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807中已经公开，这些文献在此引入作为参考。可按照这些文献中公开的或与之相似的方法制备式I化合物。0011优选的化合物是32脱氧雷帕霉素、16戊2炔基氧基32脱氧雷帕霉素、16戊2炔基氧基32S二氢雷帕霉素、16戊2炔基氧基32S。
7、二氢40O2羟乙基雷帕霉素，更优选如WO94/09010实施例8中公开的40O2羟乙基雷帕霉素以下称之为化合物A。0012根据所观察到的活性，例如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807中描述的与MACROPHILIN12也称之为FK506结合蛋白或FKBP12结合的活性，已发现式I化合物可用作免疫抑制剂用于例如治疗急性同种移植物排斥。目前已经发现式I化合物具有有效的抗增殖性质，使得它们可用于癌化疗，特别是实体瘤、尤其是晚期实体瘤的癌化疗。但仍需要扩充治疗实体瘤的癌症治疗手段，尤其是当用抗癌化合物治疗不能减轻或稳定疾病时。说明书CN104116738A2/14页5发明内。
8、容0013根据本发明的具体发现，本发明提供了001411一种在需要治疗的患者中治疗实体瘤的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。001512一种在需要治疗的患者中抑制实体瘤生长的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。001613一种在需要治疗的患者中诱导肿瘤消退如肿瘤体积减小的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。001714一种在需要治疗的患者中治疗实体瘤侵入或与该肿瘤生长有关之症状的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。001815一种在需要治疗的患者中预防肿瘤转移扩散或者预防或抑制微转移灶生长的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。0019“实体瘤。
9、”指除淋巴癌之外的肿瘤和/或转移灶无论在何处，例如脑或其它中枢神经系统肿瘤如脑膜瘤、脑瘤、脊髓瘤、颅神经瘤和中枢神经系统其它部分的肿瘤，如恶性胶质瘤或髓胚细胞瘤；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤例如心脏、纵隔和胸膜、以及胸廓内其它器官的肿瘤、血管瘤和与血管组织有关的肿瘤；排泄系统肿瘤例如肾、肾盂、输尿管、膀胱、其它和未特别指出的泌尿器官；胃肠道肿瘤例如食道、胃、小肠、结肠、结肠直肠、直肠乙状结肠结合点、直肠、肛门、肛管，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺及其它消化器官的肿瘤；头和颈；口腔嘴唇、舌头、牙龈、口腔底部、腭和口腔的其它部分、腮腺和唾液腺其它部分、扁桃体、。
10、口咽、鼻咽、梨形窦、咽下部和嘴唇、口腔及咽的其它部位；生殖系统肿瘤例如外阴、阴道、子宫颈、子宫体、子宫、卵巢和女性生殖器官的其它部位、胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和男性生殖器官的其它部位；呼吸道肿瘤例如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌；骨骼系统肿瘤例如四肢的骨和关节软骨、骨关节软骨和其它部位；皮肤肿瘤例如皮肤恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、间皮瘤、KAPOSIS肉瘤；和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结。
11、瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。0020在以上和以下提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或恶性肿瘤时，还单独或同时暗指原发器官或组织和/或其它任一部位的转移瘤，不管肿瘤和/或转移瘤是在何处。0021在一系列其它特定或可供选择的实施方案中，本发明还提供了002216一种在需要治疗的患者中治疗与血管生成失调有关的疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。002317一种在需要治疗的患者中抑制或控制血管生成失调的方法，包括给予所述患者治疗有效量的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。002418一。
12、种在需要治疗的患者中提高化疗剂的活性或克服对化疗剂抗药性的方法，包括在施用所述化疗剂的同时和之后给予所述患者治疗有效量的雷帕霉素或其衍生物，例说明书CN104116738A3/14页6如CCI779、ABT578或式I化合物。002519根据18所述的方法，其中的化疗剂是针对宿主细胞或涉及肿瘤形成和/或转移灶形成过程的、或者被肿瘤细胞用于增殖、生存、分化或产生抗药性的信号转导途径的抑制剂。0026110如上所述的方法，其中雷帕霉素或其衍生物例如CCI779、ABT578或式I化合物间断性地给药。0027CCI779是雷帕霉素衍生物，例如403羟基2羟基甲基2甲基丙醇酯雷帕霉素或可药用盐，其公开。
13、于例如美国专利US5,362,718中。ABT578是还包含烯还原的40取代的雷帕霉素衍生物。0028与血管生成失调有关的疾病实例非限制性地包括如肿瘤疾病，例如实体瘤。血管生成被认为是那些生长超过一定直径如12MM的肿瘤的必要条件。0029在一系列其它特定或可供选择的实施方案中，本发明还提供了003021用于上述11至15中定义的任一方法的式I化合物。003122用于上述16至110中或下述7中定义的任一方法的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。003231用于制备如上述11至15中定义的任一方法中使用的药物组合物的式I化合物。003332用于制备上述16至110或。
14、下述7中定义的任一方法中使用的药物组合物的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。003441一种用于上述11至15中定义的任一方法的药物组合物，含有式I化合物和一种或多种可药用稀释剂或载体。003542一种用于上述16至110和下述7中定义的任一方法的药物组合物，含有雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和一种或多种可药用稀释剂或载体。003651一种药物组合物，含有A第一种药物，其为雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和B辅助药物，其为化疗药，例如以下所定义的。003752一种药物组合物，含有。
15、一定量的可产生协同治疗效果的A第一种药物，其为雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和B辅助药物，其为选自以下IV或V段中定义的化合物的化疗药。00386一种如上定义的方法，包括共同给药，例如同时或依次给药治疗有效量的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和合用药物，所述的合用药物为化疗药，如以下所指出的。00397一种治疗移植后淋巴增生疾病或淋巴癌的方法，例如在需要治疗的患者中治疗肿瘤侵入或与肿瘤生长有关之症状的方法，包括向所述患者共同给药，例如同时或依次给药雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。
16、如化合物A，和合用药物，所述的合用药物为化疗药，如以下所指出的。0040“淋巴癌”是指例如血液和淋巴系统肿瘤例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、与AIDS有关的淋巴瘤、恶性免疫增生病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞瘤、淋巴白血病、骨髓白血病、急性或慢性淋巴细胞白血病、单核细胞白血病、其它指定细胞类型的白血说明书CN104116738A4/14页7病、未特别指出细胞类型的白血病、其它和未特别指出的淋巴、造血及有关组织的恶性肿瘤例如弥散性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤。0041“化疗药”尤其是指除雷帕霉素或其衍生物之外的任一化疗药。它包括但不限于0042I芳香酶抑制药，0043II。
17、抗雌激素药、抗雄激素药特别是患前列腺癌时或戈那瑞林激动剂，0044III拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂,0045IV微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢药物或铂配合物，0046V靶向/减小蛋白或脂类激酶活性或者蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或可诱导细胞分化过程的化合物，0047VI缓激肽1受体或血管紧张素II拮抗剂,0048VII环加氧酶抑制剂、二磷酸酯化合物、组蛋白脱酰酶抑制剂、肝素酶HEPARINASE抑制剂防止硫酸乙酰肝素降解如PI88、生物学应答修饰剂，优选淋巴因子或干扰素，例如干扰素、遍在蛋白化抑制剂或能阻断抗细胞凋亡途径的抑制剂。0049VIIIRAS致癌。
18、同种型抑制剂，例如HRAS、KRAS或NRAS，或法尼基转移酶抑制剂，例如L744,832或DK8G557,0050IX端粒末端转移酶抑制剂，例如TELOMESTATIN，0051X蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋氨酸氨基肽酶抑制剂，例如BENGAMIDE或其衍生物，或蛋白体抑制剂，例如PS341。0052这里使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及能抑制雌激素生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不局限于甾类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非甾类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡啶基苯乙哌啶酮、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。
19、。依西美坦可以如市售形式如商标为AROMASINTM的形式给药。福美坦可以如市售形式如商标为LENTARONTM的形式给药。法倔唑可以如市售形式如商标为AFEMATM的形式给药。阿那曲唑可以如市售形式如商标为ARIMIDEXTM的形式给药。来曲唑可以如市售形式如商标为FEMARATM或FEMARTM的形式给药。氨鲁米特可以如市售形式如商标为ORIMETENTM的形式给药。本发明中含芳香酶抑制药化疗剂的联合给药对治疗激素受体阳性肿瘤如乳瘤特别有效。0053这里使用的术语“抗雌激素药”涉及能在雌激素受体水平拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不局限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫。
20、昔芬可以如市售形式如商标NOLVADEXTM的形式给药。盐酸雷洛昔芬可以如市售形式如商标为EVISTATM的形式给药。氟维司群可按US4,659,516中公开的内容制得或以如市售形式如商标为FASLODEXTM的形式给药。本发明中含有抗雌激素药化疗剂的联合给药对治疗雌激素受体阳性肿瘤如乳瘤特别有效。0054这里使用的术语“抗雄激素药”涉及能抑制雄性激素生物学效应的任一物质，包括但不局限于比卡鲁胺CASODEXTM，其可按照US4,636,505中公开的内容配制。0055这里使用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不局限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中公开，可以如。
21、市售形式如商标为ZOLADEXTM的形式给药。阿巴瑞克可按照US5,843,901中公开的内容配制。0056这里使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、说明书CN104116738A5/14页89硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU166148WO99/17804中的化合物A1。伊立替康可以例如市售形式如商标为CAMPTOSARTM的形式给药。托泊替康可以如市售形式如商标为HYCAMTINTM的形式给药。0057这里使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不局限于蒽环霉素类如阿霉素包括脂质体剂型，例如CAELYXTM、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星NEMOR。
22、UBICIN、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼脂素PODOPHYLLOTOXINES依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商标为ETOPOPHOSTM的形式给药。替尼泊苷以如市售形式如商标为VM26BRISTOLTM的形式给药。阿霉素以如市售形式如商标为ADRIBLASTINTM的形式给药。表柔比星以如市售形式如商标为FARMORUBICINTM的形式给药。伊达比星以如市售形式如商标为ZAVEDOSTM的形式给药。米托蒽醌以如市售形式如商标为NOVANTRONTM的形式给药。0058这里使用的术语“微管活化药”涉及微管稳定药和微管去稳定药，包括但不局限于紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛，长春生。
23、物碱如长春花碱，特别是硫酸长春花碱、长春新碱，特别是硫酸长春新碱、和长春瑞滨、DISCODERMOLIDE和埃博霉素及其衍生物，如埃博霉素B或其衍生物。紫杉醇以如市售形式如商标为TAXOLTM的形式给药。多西他赛以如市售形式如商标为TAXOTERETM的形式给药。硫酸长春花碱以例如市售形式如商标为VINBLASTINRPTM的形式给药。硫酸长春新碱以例如市售形式如商标为FARMISTINTM的形式给药。DISCODERMOLIDE可如US5,010,099公开的内容中得到。0059这里使用的术语“烷化剂”包括但不局限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲BCNU或GLIADELTM。环。
24、磷酰胺以例如市售形式如商标为CYCLOSTINTM的形式给药。异环磷酰胺以例如市售形式如商标为HOLOXANTM的形式给药。0060术语“抗肿瘤抗代谢药物”包括但不局限于5氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙。卡培他滨以例如市售形式如商标为XELODATM的形式给药。吉西他滨以例如市售形式如商标为GEMZARTM的形式给药。0061这里使用的术语“铂配合物”包括但不局限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂以例如市售形式如商标为CARBOPLATTM的形式给药。奥沙利铂以例如市售形式如商标为ELOXATINTM的形式给药。0062这里使用的术语“靶向/减小蛋白或脂类激酶活性或者蛋白或脂类磷酸。
25、酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物”包括但不局限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂激酶抑制剂，例如能靶向、减小或抑制以下酶活性的化合物酪氨酸激酶受体的表皮生长因子家族EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4作为同或异二聚物、酪氨酸激酶受体的血管内皮生长因子家族VEGFR、血小板源性生长因子受体PDGFR、成纤维细胞生长因子受体FGFR、胰岛素样生长因子受体1IGF1R、TRK酪氨酸激酶受体家族、AXL酪氨酸激酶受体家族、RET酪氨酸激酶受体、KIT/SCFR酪氨酸激酶受体、CABL家族成员及其基因融合物例如BCRABL、蛋白激酶CPKC和丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族。
26、成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI3激酶家族成员或与PI3激酶有关的激酶家族成员、和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族CDK成员和有其它例如与蛋白或脂类激酶抑制无关的活性机理的抗血管生成化合物。0063靶向、减小或抑制VEGFR活性的化合物尤其是能抑制VEGF酪氨酸激酶受体、抑说明书CN104116738A6/14页9制VEGF受体或与VEGF结合的化合物、蛋白质或抗体，和特别是那些WO98/35958中、或如WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中一般和具体公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体，。
27、例如14氯苯氨基44吡啶基甲基酞嗪或可药用盐，如琥珀酸盐；那些如MPREWETT等人在CANCERRESEARCH59199952095218中、FYUAN等人在PROCNATLACADSCIUSA,VOL93,PP1476514770,DEC1996中、ZZHU等人在CANCERRES58,1998,32093214中和JMORDENTI等人在TOXICOLOGICPATHOLOGY,VOL27,NO1,PP1421,1999中描述的化合物；WO00/37502和WO94/10202中的化合物；MSOREILLY等人在CELL79,1994,315328中描述的ANGIOSTATINTM；M。
28、SOREILLY等人在CELL88,1997,277285中描述的ENDOSTATINTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如RHUMAB。0064抗体指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多种类抗体、和抗体碎片，只要该抗体碎片能表现出希望的生物学活性。0065靶向、减小或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是能抑制EGF酪氨酸激酶受体家族成员如EGF受体、ERBB2、ERBB3和ERBB4或结合EGF或EGF有关配体的化合物、蛋白质或抗体，和特别是那些WO97/02266中一般和具体公开的。
29、化合物、蛋白质或单克隆抗体，如实施例39的化合物，或者在EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983中和尤其在WO96/30347如已知化合物CP358774、WO96/33980如已知化合物ZD1839和WO95/03283如化合物ZM105180中公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体；例如曲妥单抗HERPETINR、西妥昔单抗、IRESSA、OSI774、CI1033、EKB569、GW2016、E11、E2。
30、4、E25、E62、E64、E211、E63或E763。0066靶向、减小或抑制PDGFR活性的化合物尤其是能抑制PDGF受体的化合物，例如N苯基2嘧啶胺衍生物，如伊马替尼。0067靶向、减小或抑制CABI家族成员及其基因融合产物活性的化合物例如是N苯基2嘧啶胺衍生物，如伊马替尼；PD180970；AG957或NSC680410。0068靶向、减小或抑制蛋白激酶C、RAF、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成员或PI3激酶或与PI3激酶有关家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族CDK成员活性的化合物，尤其是那些EP0296110中公开的星孢素衍生物如米哚妥林；其它化合物的实施例包括例。
31、如UCN01、沙芬戈、BAY439006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；ISIS3521；或LY333531/LY379196。0069其它抗血管生成化合物例如是萨力多胺THALOMID和TNP470。0070靶向、减小或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物例如是磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25如冈田酸或其衍生物的抑制剂。0071能诱导细胞变异过程的化合物例如是视黄酸、或生育酚或、或生育三烯酚。0072这里使用的术语环加氧酶抑制剂包括但不局限于例如塞来考昔CELEBREXR、罗非考昔VIOXXR、ETORICOXIB、伐地考昔或5烷基2。
32、氨基氨基苯基乙酸如5甲基22氯6氟苯氨基苯基乙酸。0073这里使用的术语“组蛋白脱酰酶抑制剂”包括但不局限于MS27275、SAHA、说明书CN104116738A7/14页10PYROXAMIDE、FR901228或丙戊酸。0074这里使用的术语“二磷酸酯化合物”包括但不局限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”以例如市售形式如商标为DIDRONELTM的形式给药。“氯膦酸”以例如市售形式如商标为BONEFOSTM的形式给药。“替鲁膦酸”以例如市售形式如商标为SKELIDTM的形式给药。“帕米膦酸”以例如市售形式如商标为AREDIATM的。
33、形式给药。“阿仑膦酸”以例如市售形式如商标为FOSAMAXTM的形式给药。“伊班膦酸”以例如市售形式如商标为BONDRANATTM的形式给药。“利塞膦酸”以例如市售形式如商标为ACTONELTM的形式给药。“唑来膦酸”以例如市售形式如商标为ZOMETATM的形式给药。0075这里使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不局限于胶原模拟肽和非模拟肽抑制剂、四环素衍生物例如异羟肟酸模拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可接受类似物马立马司他、普啉司他、BMS279251、BAY129566、TAA211或AAJ996。0076当给出引用的专利申请或科学出版物时，与化合物有关的主题引入本申请作为参考。同样。
34、包括其中公开的可药用盐、相应的外消旋体、非对映异构体、对映体、互变异构体以及上述公开化合物的相应的结晶变型如果存在的话，例如溶剂化物、水合物和多晶型。在本发明的组合物中作为活性成分的化合物可按照引用文献中描述的方法制备和给药。含两种以上上述各活性成分的联合形式也在本发明的范围内，即，本发明范围内的药物联合形式可以包含三种或更多种活性成分。此外第一种药物和合用药物是不同的组分。0077可用动物试验和临床试验例如以下描述的方法证明式I化合物在治疗以上指出的实体瘤中的用途。具体实施方式0078A体外试验0079A1与其它药物联合的抗增殖活性0080将细胞系，例如化合物A抗性A549细胞系IC50在低。
35、NM范围内与对照化合物A抗性KB31和HCT116细胞系IC50在M范围内加入96孔培养板100L介质中1,500细胞/孔，孵育24小时。接着，在另外的试管中每个化合物以IC50的8倍浓度开始单独或成对联合地制备各化合物式I化合物或已知化疗剂的双倍系列稀释液，将稀释液加入孔中。将细胞再孵育3天。第四天用亚甲蓝染色，检测结合染料的量与可结合染料的存活细胞数成正比。随后用CALCUSYN程序测定IC50，该程序提供了相互作用的量度标准，即所谓的非唯一联合指数CI，其中CI1相互作用几乎是相加的；08509轻微协同作用；10000PM。另外，在同一浓度范围内，化合物A对BFGF刺激的正常人皮肤成纤维。
36、细胞NHDF的增殖没有明显影响。这些结果表明化合物A可抑制HUVEC的增殖，特别对抗VEGF诱导的增殖有效，而VEGF是关键的促血管生成因子。0085B体内试验0086在下述测定中，抗肿瘤活性用T/C指治疗动物肿瘤体积增加的平均值除以对照动物肿瘤体积增加的平均值再乘以100和消退肿瘤体积减去最初肿瘤体积后除以最初肿瘤体积再乘以100表示。0087B1在A549人肺肿瘤异种皮移植中的活性0088将A549肿瘤的碎片大约25MG；来源于细胞系CCL185,ATCC,ROCKVILLEMD,USA皮下植入BALB/C裸鼠的左侧腹。植入肿瘤后第7或12天开始治疗。待测化合物分别在第7/12天到第38/。
37、55天每天口服给药一次。在本测定中，当每日给药剂量为01MG/KG至25MG/KG时，式I化合物表现出对肿瘤生长的剂量依赖性抑制；例如在一个典型试验中，将化合物A以25MG/KG剂量给药可引起持续消退41；剂量为05MG/KG时引起短期消退第17天时为38，最终T/C为16，剂量为01MG/KG时减缓了肿瘤生长，最终T/C为43对照动物T/C为100。0089B2在KB31人表皮肿瘤异种皮移植中的活性0090将KB31肿瘤碎片大约25MG；来源于从ROSWELLPARKMEMORIALINSTITUTEBUFFALO,NY,USA得到的细胞系皮下植入BALB/C裸鼠的左侧腹。植入肿瘤后第7或1。
38、0天开始治疗。待测化合物分别在第7/10天到第25/35天每天口服给药一次。抗肿瘤活性用上述T/C表示。在本测定中，当每日给药剂量为05MG/KG至25MG/KG时，式I化合物抑制肿瘤生长；例如在一个典型试验中，将化合物A以25MG/KG/天的剂量给药时，最终T/C值为25，对照动物T/C为100。0091B3对CA20948鼠胰腺肿瘤的活性0092给雄性LEWIS鼠左侧腹皮下注射来源于供体鼠的CA20948肿瘤细胞混悬液建立肿瘤。在接种第4天开始治疗。待测化合物在接种后第4天至第915天每天每星期6天口服给药一次。抗肿瘤活性用上述T/C表示。在本测定中，每日给药剂量为05MG/说明书CN10。
39、4116738A119/14页12KG至25MG/KG时，式I化合物抑制肿瘤生长；例如在一个典型试验中，化合物A以每日剂量25MG/KG口服给药时，最终T/C值为23。在同一试验中，将化合物A间断性给药5MG/KG,每星期两次，最终T/C值为32。在这些测定中，与赋形剂对照相比，化合物A明显并持续地减慢了CA20948胰腺肿瘤的生长速度对照动物T/C为100。0093将式I化合物例如化合物A按照上述方法在其它肿瘤模型中进行了测试。例如，当对人NCIH596肺肿瘤模型和人MEXF989黑色素瘤模型分别以25MG/KG或5MG/KG化合物A的每日剂量给药时，最终T/C分别为18和9；当对同位移植小。
40、鼠B16/BL6黑色素瘤模型以5MG/KG的剂量给药时，最终的T/C分别为20原发肿瘤和36子宫颈淋巴结转移瘤，当对人AR42J胰腺肿瘤模型给药时为24；当对多重耐药性MDR人KB8511表皮细胞肿瘤模型以25MG/KG的剂量给药时，最终T/C为28。当将式I化合物例如化合物A间断性地例如每个星期连续两天或每星期两次对植入人AR42J胰腺肿瘤的小鼠给药时，也能得到良好的抗肿瘤效果。0094B4与阿霉素联合给药0095植入了人KB31表皮样瘤的小鼠用阿霉素5MG/KG每周静注一次、式I化合物如化合物A25MG/KG口服每天一次或两者联合给药治疗21天。然后在联合组中继续用式I化合物单独治疗，以确。
41、定式I化合物是否能抑制可对常规药物应答的肿瘤生长。抗肿瘤活性用上述T/C或消退来表示。例如，与单独使用相比化合物A,T/C为32；阿霉素,44消退，化合物A与阿霉素联合产生了较强的抗肿瘤效应74消退。加入化合物A治疗没有加重因阿霉素引起的体重减轻。停用联合组中的阿霉素，继续用化合物A治疗抑制了肿瘤的生长，阿霉素单独治疗组的肿瘤体积明显大于联合组的肿瘤体积。经过14天治疗后，联合给药更进一步表现出比单独使用阿霉素治疗3/8肿瘤更快的治愈速度8/8肿瘤。0096B5与顺铂联合给药0097植入了人NCIH596肺肿瘤的小鼠用顺铂25MG/KG静注每周一次、式I化合物如化合物A25MG/KG口服给药每。
42、天一次或两者联合给药治疗21天。抗肿瘤活性用上述T/C或消退来表示。与单独使用相比化合物A,T/C为26；顺铂,T/C为26，化合物A与顺铂的联合给药产生了较强的抗肿瘤效应5消退。联合给药没有恶化患者的耐受性。0098B6抗血管生成活性0099将B16/BL6细胞5X104皮下注入C57BL/6鼠的耳内。7天后，开始用雷帕霉素或其衍生物如化合物A或赋形剂进行治疗。每天治疗，两星期后采集原发肿瘤和子宫颈淋巴结来测量血管密度。临杀死小鼠前，静脉注射核染色染料HOECHST33342,20MG/KG可以看到肿瘤内灌注血管的内皮。将肿瘤和转移瘤快速冷冻，切片用有表面荧光源的光学显微镜检测。通过荧光H3。
43、3342标记的内皮细胞来测定整个肿瘤切片的血管数量和尺寸。血管分为10M尺寸范围的组。用直方图频率分析评价血管尺寸的分布。与对照相比，口服剂量为5MG/KG的雷帕霉素或其衍生物同时减小了原发肿瘤如化合物A的T/C为50和转移瘤如化合物A的T/C为40中的血管密度。雷帕霉素或其衍生物如化合物A还改变了转移瘤中血管尺寸的分布。0100B7与抗血管生成药联合给药说明书CN104116738A1210/14页130101将B16/BL6细胞5X104皮下注入C57BL/6小鼠的耳内。7天后，开始用雷帕霉素或其衍生物如化合物A、VEGF酪氨酸激酶受体抑制剂如14氯苯氨基44吡啶基甲基酞嗪或其盐如琥珀酸盐。
44、、或者两者联合给药进行治疗，分别检测对原发肿瘤和子宫颈淋巴结转移瘤生长和重量的影响。每天单独给药抗血管生成药100MG/KG,口服或者雷帕霉素或其衍生物如化合物A1MG/KG,口服能减小原发肿瘤的尺寸最终T/C分别为65和74，而这两种药的联合有协同作用T/C为12。单独用雷帕霉素或其衍生物如化合物A和抗血管生成药治疗减小了子宫颈淋巴结涉及局部转移瘤的重量T/C分别为75和34，联合给药进一步减小了淋巴结重量T/C为13。与对照相比，本治疗明显增加了体重。对于原发肿瘤，可能的相互作用的分析表明化合物A与抗血管生成药之间有协同作用，抗血管生成药/对照066；化合物A/对照077；化合物A与抗血管。
45、生成药/对照0135。化合物A与抗血管生成药/对照20MM。0111评价的主要变量安全性副作用、标准血清生物化学和血液学、待测化合物的血液水平、淋巴P70S6激酶活性、通过FDGPET测定肿瘤摄取葡萄糖的变化。0112第二部分0113主要目的当式I化合物如化合物A以第一部分中确定的最佳剂量每周给药一次时，研究其对患有晚期实体瘤的患者的效果，以肿瘤应答表示。说明书CN104116738A1311/14页140114次要目的评价所述化合物在该剂量下的安全性。0115方案20名患有发展中、晚期IIIV实体瘤的患者，标准治疗无效，以第一部分中推荐的剂量接受所述化合物的治疗。每周通过物理和实验室检查调查。
46、患者的一般临床状态。通过放射学检查每两个月评价一次肿瘤负荷的变化。患者最初接受2个月的治疗。此后只要他们的疾病没有发展和药物是可令人满意地忍受的，继续治疗。0116评价的主要变量安全性副作用、标准血清生物化学和血液学、计算机断层扫描CT或磁共振成像MRI测得的肿瘤体积。0117C2联合治疗0118适当的临床学研究例如是，对患有晚期实体瘤的患者进行公开标记、非随机的剂量增加研究。该研究特别证明了本发明的组合物中活性成分之间的协同作用。对增殖疾病的有益效果可直接通过这些研究的结果或者本领域普通技术人员已知的研究方案中的变化来确定。这样的研究特别适合用于比较活性成分单独治疗和本发明组合物的治疗效果。。
47、优选地，增加药物A的剂量至最大忍受剂量，合用药物B以固定剂量给药。或者，药物A以固定剂量给药，合用药物B的剂量增加。每个患者或者每天或者间断性地接受药物A。可通过这样的研究，例如在12、18或24个星期后每6个星期一次的肿瘤放射学评价来检测治疗效果。0119或者，可采用安慰剂对照组、双盲研究来证实本文中所提到的本发明联合形式的有益效果。0120当单独使用式I化合物时，实施本发明中方法所需要的剂量随着例如所用化合物、宿主、给药方式和治疗病情的严重程度而变化。优选每日剂量范围为0125MG，作为单剂量或分开剂量给药。适于患者的每日口服剂量为例如01至25MG。化合物A可以任一常规途径给药，特别是肠。
48、内给药如口服给药例如以片剂、胶囊、饮用溶液的形式、经鼻、经肺吸入或者非胃肠道给药例如以注射液或注射混悬液的形式。适合口服给药的单位剂量形式含约005至125MG，通常为025至10MG化合物A，和一种或多种可药用的稀释剂或载体。0121本发明的联合形式也可与手术治疗、轻微长时间升高整个体温和/或照射治疗联合。0122施用本发明的药物组合物不仅产生了例如协同治疗效果例如减慢、停止或逆转肿瘤的形成或延长肿瘤的响应期这样的有益效果，而且还产生了其它令人惊讶的有益效果，例如与仅使用本发明组合物中所使用的药物活性成分之一的单独治疗相比，特别是在治疗用其它用作抗癌药的化疗剂无效的肿瘤时，副作用减少、生活质。
49、量提高或者死亡率和发病率降低。特别地，当合用药物B与第一种药物A联合使用时，观察到其在肿瘤组织和肿瘤细胞中的摄取量增加。0123另一方面的有益效果是可使用较小剂量的本发明组合物中的活性成分，例如剂量不仅可以更小而且使用频率可以更低，或者当控制肿瘤形成的增长时可用于减小副作用的发生率。这与被治疗患者的希望和需要是一致的。0124根据本发明的一个实施方案，一种优选的药物组合物含有0125A式I化合物如化合物A，和0126B一种或多种作为合用药物的、如上述II、III或IV段中指出的化合物，说明书CN104116738A1412/14页15例如卡铂、顺铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨或阿霉素。0127特别优选含式I化合物如化合物A和卡铂、顺铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨或阿霉素的协同组合物。0128其它优选的药物组合物是，例如如下组合物，其含有0129A雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或化合物A，和0130B一种或多种作为合用药物的、如上述I和V至X段中指出的化合物，优选一种或多种如上述V段中指出的化合物。0131优选例如雷帕霉素或其衍生物如CCI779、ABT578或化合物A与能靶向、减小或抑制如上公开的VEGFR、EGFR家族、PDGFR、。