《用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA肾上腺素能药物的干粉配制剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA肾上腺素能药物的干粉配制剂.pdf（13页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104080444A43申请公布日20141001CN104080444A21申请号201380006645X22申请日2013012312152392220120125EPA61K9/14200601A61K31/167200601A61K31/57200601A61P11/00200601A61P11/0620060171申请人奇斯药制品公司地址意大利帕尔马72发明人E莫纳里AM坎特雷尔利D科克尼I帕斯夸利74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人焦丽雅54发明名称用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA肾上腺素能药物的干粉配制剂57摘要本发明涉及干。
2、粉配制剂，包含组合的皮质类固醇和BETA2肾上腺素能药，及其制备方法和治疗用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014072586PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0511872013012387PCT国际申请的公布数据WO2013/110632EN2013080151INTCL权利要求书1页说明书11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书11页10申请公布号CN104080444ACN104080444A1/1页21用于干粉吸入器DPI中的干粉配制剂，包含A一定级分的细颗粒，其制备自由90至995重量的生理学上可接受的赋形剂颗粒和0。
3、5至10重量的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有低于20微米的质量中值直径；B一定级分的由生理学上可接受的赋形剂构成的粗颗粒，其具有等于或高于100微米的质量中值直径，其中细颗粒与粗颗粒的比率是199至3070重量；和C作为活性成分的均为微粒化颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物和与之组合的二丙酸倍氯米松BDP；其中I不超过10的所述BDP颗粒具有低于06微米的体积直径，II不超过50的所述颗粒具有15微米至20微米的体积直径；和III至少90的所述颗粒具有低于47微米的体积直径。2根据权利要求1的配制剂，其中DV01是08至10微米，DV05是15至20微米，DV09是25至47微米而定义为。
4、DV,09DV,01/DV,05的颗粒尺寸范围是12至22。3根据权利要求2的配制剂，其中所述BDP颗粒具有13至21的颗粒尺寸范围。4根据权利要求1至3中任一项的配制剂，其中所述BDP颗粒进一步由55至70M2/G的比表面积表征。5根据权利要求4的配制剂，其中所述比表面积是59至68M2/G。6根据前述权利要求中任一项的配制剂，其中细颗粒A和粗颗粒B的比率是298至2080重量。7根据权利要求6的配制剂，其中所述比率是1090重量。8根据前述权利要求中任一项的配制剂，其中细颗粒A的级分具有等于或低于10微米的质量中值直径。9根据前述权利要求中任一项的配制剂，其中粗颗粒B由乳糖一水合物构成。1。
5、0根据前述权利要求中任一项的配制剂，其中粗颗粒B具有等于或大于175微米的质量中值直径。11根据权利要求10的配制剂，其中所述质量直径是212至355微米。12根据权利要求1的配制剂，包含A一定级分的细颗粒，其制备自由98重量的乳糖一水合物颗粒和2重量的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有等于或低于6微米的质量中值直径；B一定级分的粗颗粒，其由具有212至355微米的质量直径的乳糖一水合物构成，而细颗粒与粗颗粒的比率是1090重量；和C作为活性成分的均为微粒化的颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物和与之组合的二丙酸倍氯米松BDP；其中I不超过10的所述BDP颗粒具有低于07微米的体积直径，II不。
6、超过50的所述颗粒具有16微米至19微米的体积直径；和III至少90的所述颗粒具有低于40微米的体积直径。13填充有权利要求1的干粉配制剂的干粉吸入器。14根据权利要求1的配制剂，用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病的用途。15根据权利要求14的配制剂，其中所述疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病COPD。权利要求书CN104080444A1/11页3用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA肾上腺素能药物的干粉配制剂技术领域0001本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入给药的配制剂。0002尤其是，本发明涉及干粉配制剂包含组合的皮质类固醇和BETA2肾上腺素能药，其制备方法和治疗用途。0003发明背景0004。
7、一般通过吸入递送的活性物质包括支气管扩张药比如2肾上腺素能受体激动剂和抗胆碱能药，皮质类固醇，抗过敏药和可以通过吸入有效给予的其它活性成分，从而增加治疗指数和降低活性物质的副作用。0005福莫特罗，即2羟基5RS1羟基2RS对甲氧基甲基苯乙基氨基乙基甲酰苯胺，特别是其富马酸盐此后指为FF，是熟知的2肾上腺素能受体激动剂，目前临床上用于治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病COPD和有关的障碍。0006丙酸倍氯米松BDP是有效的抗炎性类固醇，命名为8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R9氯11羟基10,13,16三甲基3氧代172丙酰氧基乙酰基6,7,8,9,10,11,12,13。
8、,14,15,16,17十二氢3H环戊二烯并A菲17基丙酸酯，以许多品牌名称用于预防和/或治疗炎性呼吸系统障碍。0007目前市场上存在用于加压式定量吸入器PMDIS的配制剂，其含有组合的两种活性成分，均溶于HFA134A和作为共溶剂的乙醇的混合物。其已于文献中引为FF/BDP超细配制剂。0008所述配制剂提供高的肺沉积和均匀分布于整个支气管树，和通过能够递送高级分的具有等于或小于11微米直径颗粒的事实来表征。尤其是，在吸入器启动时，对于两种活性成分其提供约40的可呼吸级分和约12的具有等于或小于11微米的直径的颗粒级分。0009所述配制剂的主要优势涉及进入呼吸树细支气管肺泡远端部分的改善的穿透。
9、，其中炎症已知在哮喘症状自发恶化中起作用并且其中已知2肾上腺素能受体的密度特别高。0010然而尽管广为接受，PMDI配制剂可以具有尤其是在老年人和儿科患者中的一些缺点，大部分原因是他们难以将装置启动与吸气同步。0011干粉吸入器DPIS构成用于将药物给予呼吸道的MDIS的有效备择。0012另一方面，期望用于作为干粉吸入的药物应以微粒化的颗粒形式使用。它们的体积作用能够体现设计配制剂的障碍，所述配制剂在治疗上等价于其中药物以液体微滴形式递送的配制剂。0013WO01/78693公开干粉配制剂，包含组合的作为活性成分的福莫特罗和BDP和作为载体的一定级分的粗颗粒和细赋形剂颗粒和硬脂酸镁构成的级分。。
10、0014在启动时，BDP的可呼吸级分是约40，而福莫特罗的可呼吸级分是约47。0015最近MARIOTTI等人2011年9月2428日于AMSTERDAM举行的EUROPEAN说明书CN104080444A2/11页4RESPIRATORYSOCIETYANNUALCONGRESS提出关于对于两种活性成分具有约70可呼吸级分的FF/BDP干粉配制剂的数据。0016因此，本发明的目的是提供用于DPIS粉末配制剂，包含组合的福莫特罗富马酸盐和BDP，克服上文指出的问题和尤其是提供具有治疗特征的粉末配制剂，所述特征匹配相应的溶液形式的PMDI配制剂的那些。0017所述问题通过本发明配制剂得到解决。发。
11、明概要0018本发明涉及用于干粉吸入器DPI中的干粉配制剂，包含0019A一定级分的细颗粒，其制备自由90至995重量的生理学上可接受的赋形剂颗粒和05至10重量的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有低于20微米的质量中值直径；0020B一定级分的粗颗粒，其由具有等于或高于100微米的质量中值直径的生理学上可接受的赋形剂构成，其中细颗粒与粗颗粒的比率是199至3070重量；和0021C作为活性成分的均为微粒化的颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物和与之组合的丙酸倍氯米松BDP；其中I不超过10的所述BDP颗粒具有低于06微米的直径，II不超过50的所述颗粒具有15微米至20微米的直径；和III至。
12、少90的所述颗粒具有低于47微米的直径。0022在第二方面，本发明涉及制备本发明干粉配制剂的方法，包括将载体颗粒与活性成分混合的步骤。0023在第三方面，本发明涉及填充有上述干粉配制剂的干粉吸入器。0024在第四方面，本发明是指所要求保护的配制剂用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病COPD。0025在第五方面，本发明是指预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病COPD的方法，其包括通过吸入给予有效量的本发明配制剂。0026在第六方面，本发明是指所要求保护的配制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性。
13、肺疾病COPD。0027定义0028术语“生理学上可接受的“意指安全的药理学惰性物质。0029“每日治疗上有效的剂量“意指在吸入器启动时通过吸入给予的活性成分的量。0030所述日剂量可以以吸入器的一次或多次启动射或喷递送。0031术语“细颗粒“意指颗粒具有至多十分之几微米的尺寸。0032术语“微粒化“意指物质具有数微米的尺寸。0033术语“粗“意指颗粒具有一百或数百微米的尺寸。0034通常，颗粒的颗粒尺寸通过激光衍射测量特征的等价球直径，称为体积直径，进行定量。0035颗粒尺寸还能够通过合适的已知设备比如过筛分析仪测量质量直径进行定量。0036体积直径VD由颗粒密度相关于质量直径MD假定颗粒密。
14、度独立于尺寸。0037在本申请中，活性成分的颗粒尺寸表达为体积直径，而赋形剂的颗粒尺寸表达为说明书CN104080444A3/11页5质量直径。0038颗粒具有正态高斯分布，其定义为相应于50颗粒重量的体积或质量直径的体积或质量中值直径VMD或MMD，和任选地分别定义为颗粒的10和90的体积或质量直径。0039定义颗粒尺度分布的又一普通方法是列举三个值I体积中值直径DV,05，其是其中50分布在其以上和50分布在其之下的体积直径；IIDV,09，其中90的体积分布在该值之下；IIIDV,01，其中10的体积分布在该值之下。范围SPAN是基于10，50和90分位数的分布的宽度和根据下式计算。00。
15、400041在气溶胶化时，颗粒尺寸表达为质量空气动力学直径MAD和颗粒尺度分布表达为质量中位数空气动力学直径MMAD。MAD指出颗粒悬浮在空气流中运输的能力。MMAD相应于50颗粒重量的质量空气动力学直径。0042术语“硬丸“是指核心由粗赋形剂颗粒构成的球形或半球形单元。0043术语“球化“是指在处理期间发生的颗粒圆化的过程。0044术语“良好的流动性“是指配制剂在制备过程期间容易操作和能够确保精确且可重现的治疗上有效的剂量的递送。0045流动特征能够通过不同测试比如静止角，CARR指数，HAUSNER比率或通过洞口的流速加以评价。0046在本申请上下文中，流动特性通过测量通过洞口的流速，根据。
16、描述于欧洲药典EURPH73，7TH版的方法加以测试。0047措辞“良好的均匀性“是指配制剂，其中在混合时活性成分分布的均匀性，表达为变化系数CV也称为相对标准偏差RSD，小于25，优选等于或小于15。0048措辞“可呼吸级分“是指会达到患者肺部深处的活性颗粒的百分比指数。0049可呼吸级分，也称为细颗粒级分FPF，根据普通药典，尤其是欧洲药典EURPH73，7TH版中报告的程序，用适宜体外设备加以评价，比如ANDERSEN级联冲击器ACI，多阶段液体撞击滤尘器MLSI或NEXTGENERATION冲击器NGI，优选ACI。0050其通过在细颗粒质量以前为细颗粒剂量与递送剂量间的百分比率计算。。
17、0051递送剂量计算自设备中的累积沉积，而细颗粒质量计算自具有直径50微米的颗粒的沉积。0052术语“预防“意指用于降低疾病发作风险的途径。0053术语“治疗“意指获得有益或希望结果、包括临床结果的途径。有益或希望的临床结果能够包括但不限于一种或多种症状或病况的减轻或改善，疾病程度的降低，疾病状态的稳定化即不恶化，预防疾病发展，疾病进展的延缓或减缓，疾病状态的改善或缓和，和减轻无论部分或完全，无论可检测或不可检测。该术语还能够意指与如果不接受治疗的期望生存相比延长生存。0054术语“包衣“是指通过在所述颗粒周围形成硬脂酸镁薄膜覆盖赋形剂颗粒表面。0055发明详述说明书CN104080444A4。
18、/11页60056本发明涉及用于干粉吸入器DPI的干粉配制剂，包含细颗粒级分A，一定级分的粗颗粒B和作为活性成分的福莫特罗富马酸盐FF二水合物和与之组合的丙酸倍氯米松BDP，具有本文公开的特征。0057级分A和B构成“载体“颗粒。0058已出人意料地发现为了获得治疗上等价于目前市场上的相应PMDI配制剂的FF/BDP干粉配制剂，对两种活性成分均有必要产生较高的可呼吸级分FPF以及较高的具有直径等于或小于11微米的颗粒级分。0059还发现这能够通过严格控制微粒化BDP的颗粒尺寸，和优选其比表面积得以实现。0060出乎意料地，还发现通过将BDP的颗粒尺度分布设定至本文要求保护的值，不仅其可呼吸级分。
19、增加，而且福莫特罗富马酸盐的级分也增加大于60VS约47。0061另外，特征为上述选择的、窄的且明确界定的颗粒尺度分布的微粒化的BDP的使用允许其细颗粒级分FPF在重复给药期间的更佳重现性。0062根据本发明的配制剂也显示活性成分的良好均匀性，在吸入器中在用于药物意图前的良好流动性和适当物理和化学稳定性。0063有利地，细和粗赋形剂颗粒可以由任意生理学上可接受的物质或其组合构成；优选赋形剂是由结晶糖类尤其是乳糖构成的那些；最优选的是由乳糖一水合物构成的那些。0064优选，粗赋形剂颗粒和细赋形剂颗粒都是由乳糖一水合物构成。0065细颗粒级分A必须具有低于20微米，有利地等于或低于15微米，优选等。
20、于或低于10微米，甚至更优选等于或低于6微米的质量中值直径MMD。0066有利地，90的细颗粒A的质量直径低于35微米，更有利地低于25微米，优选低于15微米，甚至更优选低于10微米。0067在级分A中赋形剂颗粒与硬脂酸镁间的比率可以根据活性成分剂量而变化。0068有利地，所述级分由90至995重量的赋形剂和05至10重量的硬脂酸镁，优选95至99的赋形剂和1至5的硬脂酸镁构成。优选比率是98的赋形剂和2的硬脂酸镁。0069有利地，至少90重量的硬脂酸镁颗粒具有不超过35微米的初始质量直径和不超过15微米、优选不超过10微米的MMD。0070有利地，硬脂酸镁可以包衣赋形剂颗粒的表面,使得表面包。
21、衣度为至少5，优选大于10，更优选大于15，甚至更优选等于或大于35。0071在赋形剂颗粒由乳糖构成的情况下，表示赋形剂颗粒的总表面被硬脂酸镁包覆的百分比的表面包衣度可以通过水接触角测量、然后用已知于文献如CASSIEANDBAXTER，COLOMBOI等人的ILFARMACO1984，3910，328341第338页中和报告如下的公式加以确定。0072COS混合物F硬脂酸镁COS硬脂酸镁F乳糖COS乳糖0073其中F硬脂酸镁和F乳糖是硬脂酸镁和乳糖的表面积分数；0074硬脂酸镁是硬脂酸镁的水接触角；0075乳糖是乳糖的水接触角说明书CN104080444A5/11页70076混合物是实验接触。
22、角值。0077出于本发明意图，接触角可以用基本上基于测角测量的方法加以确定。这是指直接观察在所测试的固体基底与液体之间形成的角。因此其非常易于进行，仅受的限制涉及源自操作员间可变性的可能偏差。然而应强调的是，该缺点能够采用完全自动化的程序比如计算机辅助图像分析加以克服。特别有用的方法是固着或静态滴落方法，其一般通过将液滴沉积在压实获得的圆盘形式压缩粉末盘方法的粉末表面而进行。0078硬脂酸镁包衣赋形剂颗粒表面的程度还可以通过熟知的多用途分析技术扫描电子显微镜SEM确定。0079所述显微技术可以配以EDX分析仪电子分散的X射线分析仪，其能够产生对某些类型的原子例如镁原子有选择性的图像。以该方式可。
23、能获得有关硬脂酸镁在赋形剂颗粒表面分布的清楚的数据组。0080SEM可以另选地与IR或拉曼光谱相组合，用于根据已知程序确定包衣程度。0081可以有利地使用的又一分析技术是X射线光电子光谱XPS，由此可以计算包衣程度和赋形剂颗粒周围的硬脂酸镁膜的深度。0082细颗粒级分A可以根据公开于WO01/78693的方法之一制备。优选地，其可以通过共微粒化、更优选用球磨机制备。在某些情况下，发现共研磨至少2小时可以是有利的，尽管应认识到处理时间一般取决于赋形剂颗粒的初始颗粒尺寸和待获得的所希望的尺寸减小。0083在本发明的优选实施方式中，起始自具有小于250微米的质量直径的赋形剂颗粒和具有小于35微米的质。
24、量直径的硬脂酸镁颗粒，用喷磨机，优选在惰性气氛中、例如在氮下共微粒化颗粒。0084例如，可商购的乳糖一水合物比如MEGGLED30或SPHEROLAC100MEGGLE，WASSERBURG，德国能用作初始赋形剂。0085任选地，根据公开于未决申请号WO2011/131663的条件，可以对细颗粒级分A进行调理步骤。0086级分B的粗赋形剂颗粒必须具有至少100微米，优选大于125微米，更优选等于或大于150微米，甚至更优选等于或大于175微米的MMD。0087有利地，全部粗颗粒具有501000微米，优选60至500微米的质量直径。0088在本发明的某些实施方式中，所述粗颗粒的质量直径可能是80。
25、至200微米，优选90至150微米，而在又一实施方式中，质量直径可能是200至400微米，优选210至355微米。0089在本发明的优选实施方式中，粗颗粒的质量直径是210至355微米。0090通常，本领域技术人员会通过过筛用合适的分选器来选择最合适的粗赋形剂颗粒尺寸。0091在粗颗粒的质量直径是200至400微米的情况下，粗赋形剂颗粒优选具有相对高度裂缝的表面，也即，其上存在裂口和谷部和其它凹陷区域，本文总称为裂缝SSURE。“相对高度裂缝的“粗颗粒能够定义为描述于通过援引并入本文的WO01/78695和WO01/78693的裂缝指数或皱褶状态系数，并且它们能够根据其中的描述加以表征。所述粗。
26、颗粒还可以表征为所测的敲实密度或总侵入体积，如WO01/78695中报告，通过援引将其教说明书CN104080444A6/11页8导并入本文。0092所述粗颗粒的敲实密度有利地小于08G/CM3，优选08至05G/CM3。总侵入体积是至少08CM3，优选至少09CM3。0093在细颗粒级分A与粗颗粒级分B之间的比率是199至3070重量，优选298至2080重量。在优选的实施方式中，所述比率是1090至1585重量，甚至更优选1090重量。0094混合粗赋形剂颗粒B和细颗粒A的步骤一般在适宜的搅拌器，例如滚筒搅拌器比如TURBULATM，旋转式搅拌器或即时搅拌器比如DIOSNATM中进行至少5。
27、分钟，优选至少30分钟，更优选至少2小时,。以一般方式，本领域技术人员会调节混合时间和搅拌器的旋转速度以获得均匀的混合物。0095在希望球化的粗赋形剂颗粒以获得根据上述定义的硬丸剂的情况下，混合步骤一般进行至少4小时。0096丙酸倍氯米松BDP的全部的微粒化颗粒的特征是选择的、窄的和明确界定的颗粒尺度分布，使得I不超过10的所述颗粒具有低于06微米，优选等于或低于07微米的直径；II不超过50的所述颗粒具有15微米至20微米，优选16至19微米的直径；和III至少90的所述颗粒具有等于或低于47微米，优选等于或低于40微米，更优选等于或低于38微米的直径。0097特别的BDP尺度分布表征为DV。
28、01是08至10微米，优选085至095微米；DV05是15至20微米，优选16至19微米，DV09是25至47微米，优选30至40微米。0098然而，所述BDP颗粒的颗粒尺度分布的宽度，表达为范围，应是12至22，优选13至21，更优选16至20，按照CHEW等人JPHARMPHARMACEUTSCI2002，5，162168，该范围相应于DV,09DV,01/DV,05。0099有利地，至少99的所述颗粒DV,099具有等于或低于60微米的直径，和基本上全部颗粒具有60至04微米，优选55至045微米的体积直径。0100颗粒活性物的尺寸通过激光衍射测量特征等价球直径称为体积直径得以确定。在。
29、报告的实例中，体积直径已用MALVERN设备测定，然而本领域技术人员可以使用其它等价设备。0101有利地，BDP的微粒化的颗粒也具有55至70M2/G，优选59至68M2/G的比表面积。比表面积通过BRUNAUEREMMETTTELLERBET氮吸附方法根据本领域已知的程序测定。0102福莫特罗富马酸盐二水合物的全部微粒化的颗粒可以具有小于10微米，优选小于6微米的直径。有利地，至少90的颗粒具有低于50微米的体积直径。在特别的实施方式中，颗粒尺度分布为I不超过10的颗粒具有低于08微米的体积直径，II不超过50的颗粒具有低于17微米的体积直径；和III至少90的颗粒具有低于50微米的体积直径。
30、。本发明配制剂中使用的微粒化的福莫特罗富马酸盐二水合物也有利地通过5至75M2/G，优选52至65M2/G，更优选55至58M2/G的比表面积加以表征。0103本发明配制剂中运用的两种微粒化的活性成分均可通过在适宜的研磨机中研磨而制备。优选，它们通过用常规的流体能量研磨机研磨来制备，比如具有不同直径的研磨腔说明书CN104080444A7/11页9的可商购喷磨微粒化器。根据设备类型和批料尺寸，本领域技术人员会适宜地调节研磨参数比如操作压力，进料速率和其它操作条件来实现所希望的颗粒尺寸。0104尤其是，为了实现要求保护的BDP的颗粒尺度分布，高度有利的是运用具有直径300MM的研磨腔的喷磨微粒化。
31、器。0105在优选的实施方式中，本发明涉及用于干粉吸入器DPI的干粉配制剂，包含0106A一定级分的细颗粒，其制备自由98重量的乳糖一水合物颗粒和2重量的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有等于或低于6微米的质量中值直径；0107B一定级分的粗颗粒，其由具有212至355微米的质量直径的乳糖一水合物构成，和细颗粒与粗颗粒的比率是1090重量；和0108C作为活性成分的均为微粒化的颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物和与之组合的丙酸倍氯米松BDP；其中I不超过10的所述BDP颗粒具有低于07微米的直径DV,01，II不超过50的所述颗粒具有16微米至19微米的直径DV,05；和III至少90的所述。
32、颗粒具有低于40微米的直径。0109本发明也涉及用于制备本文公开的干粉配制剂的方法，包括混合细颗粒级分A、粗颗粒级分B与两种微粒化的活性成分的步骤。0110包含细颗粒级分和粗颗粒级分的载体颗粒可以通过在技术人员已知的适宜设备例如TURBULATM搅拌器中混合来制备。两种级分优选在TURBULATM搅拌器中混合，其操作于16RPM的转速，持续30至300分钟，优选150至240分钟的时间段。0111载体颗粒与活性成分颗粒的混合可以这样进行在技术人员已知的适宜设备比如TURBULATM搅拌器中混合各组分，持续足以实现活性成分在最终混合物中的均匀性的时间段，优选30至120分钟，更优选45至100分。
33、钟。0112任选地，在备择实施方式中，首先将活性成分与一部分载体颗粒混合，迫使所得共混物过筛，然后将额外的活性成分和剩余部分的载体颗粒与过筛的混合物共混；和最终将所得混合物过筛通过滤器，并再次混合。0113技术人员会根据粗颗粒的颗粒尺寸选择滤器的网眼尺寸。0114在载体颗粒与活性成分之间的比率取决于所用吸入器装置的类型和需要的剂量。0115有利地，本发明配制剂可以适于以吸入器的一次或多次启动射或喷递送治疗量的两种活性成分。0116例如，配制剂适于递送612G福莫特罗作为富马酸盐二水合物每启动，特别是6G或12G每启动，和50200G丙酸倍氯米松每启动，特别是50，100或200G每启动。011。
34、7每日治疗上有效的剂量可以是福莫特罗的6G至24G和BDP的50G至800G。0118本发明干粉配制剂可以用任意干粉吸入器加以使用。0119干粉吸入器DPIS能够分为两种基本类型I单次给药吸入器，用于给予单次子分割剂量的活性化合物；通常将各单次给药充入胶囊；0120II多剂量吸入器，预加载足以更长治疗周期的量的活性成分。0121所述干粉配制剂特别适于包含储库的多剂量DPIS，单独的治疗剂量能够由其按要求通过装置启动而抽吸，例如WO2004/012801描述的那样。可以使用的其它多剂量装置是说明书CN104080444A8/11页10例如GLAXOSMITHKLINE的DISKUSTM，ASTR。
35、AZENECA的TURBOHALERTM，SCHERING的TWISTHALERTM和INNOVATA的CLICKHALERTM。单剂量装置的上市实例可以提及GLAXOSMITHKLINE的ROTOHALERTM和BOEHRINGERINGELHEIM的HANDIHALERTM。0122在本发明的优选实施方式中，将干粉配制剂充入公开于WO2004/012801的DPI。0123在要避免水分进入配制剂情况下，可以希望将DPI包裹于能够抵抗水分进入的柔性包装中，比如公开于EP1760008的那些。0124本发明配制剂的给药可以指示宽范围的病症包括呼吸系统障碍比如慢性阻塞性肺疾病COPD和全部类型和。
36、严重性的哮喘的预防和/或治疗。0125表征为炎症和存在粘液导致的外周呼吸道梗阻比如慢性梗阻性毛细支气管炎和慢性支气管炎的其它呼吸系统障碍也可以受益于该类配制剂。0126本发明借助下述实施例详细说明。实施例0127实施例1制备不同批次的丙酸倍氯米松的微粒化的颗粒0128将不同批次的丙酸倍氯米松在具有直径300MM的研磨腔的喷磨机微粒化器MC300JETPHARMASA，瑞士中研磨的。0129表征微粒化批次的颗粒尺度分布和比表面积。0130颗粒尺寸通过激光衍射用MALVERN设备确定。考虑的参数是10、50和90的颗粒的微米VD，分别表示为DV,01，DV，05和DV，09，其相应于质量直径，假定。
37、颗粒的尺寸独立于密度。也报告范围DV,09DV,01/DV,05。比表面积SSA通过BET氮吸附用COULTERSA3100设备作为3次测定的均值加以测定。0131有关数据报告于表1。0132表1不同批次的微粒化丙酸倍氯米松的颗粒尺度分布和比表面积SSA01330134实施例2制备细颗粒级分A0135制备约40KG的共微粒化的颗粒。0136通过在氮下操作的喷磨机中研磨，将982重量率的具有小于250微米MEGGLED30，MEGGLE的颗粒尺寸的乳糖一水合物颗粒，和具有小于35微米的颗粒尺寸的硬脂酸镁颗粒共微粒化，获得细颗粒级分A。说明书CN104080444A109/11页110137处理结。
38、束时，所述共微粒化的颗粒具有约6微米的质量中值直径MMD。0138实施例3制备“载体“级分A级分B0139以比率9010重量，将实施例1细颗粒的样品与通过过筛获得的具有212355微米的质量直径的乳糖一水合物的裂缝粗颗粒混合。0140在于16RPM转速操作240分钟时间段TURBULA搅拌器中进行混合。0141此后，将所得颗粒混合物称为“载体“。0142实施例4制备干粉配制剂0143在TURBULA搅拌器中将在实施例3中获得的一部分“载体“与微粒化的福莫特罗富马酸盐二水合物FF于32RPM混合30分钟，迫使所得共混物过筛通过03MM300微米的网眼尺寸。0144在TURBULA搅拌器中，将如实。
39、施例1中获得的微粒化的丙酸倍氯米松BDP批次1或4和“载体“的剩余部分于16RPM共混60分钟，过筛混合物，获得最终的配制剂。0145活性成分与10MG“载体“的比率是6微克FF二水合物理论递送剂量45微克和100微克BDP。0146在将其加载于描述于WO2004/012801的多剂量干粉吸入器中之后，表征粉末配制剂的气雾剂效能。0147气雾剂效能的评价用ANDERSEN级联冲击器ACI，根据欧洲药典6THED2008，PAR2918，第293295页中报告的条件进行。0148在3个剂量的气溶胶化之后，拆开ACI设备，通过用溶剂混合物洗涤回收沉积于该阶段的药物的量，然后通过高效液体色谱法HPL。
40、C定量。计算下述参数I递送剂量，其是从装置递送的于冲击器中回收的药物的量；II细颗粒质量FPM，其是递送的具有等于或低于50微米的颗粒尺寸的药剂的量；III细颗粒级分FPF，其是细颗粒剂量的百分比；IVMMAD。0149结果平均值SD报告于表2。0150表2气雾剂效能0151说明书CN104080444A1110/11页120152AGSD，其是几何标准偏差0153从表2数据，能够认识到的是，对于两种活性成分，用实施例1BDP微粒化批次制备的配制剂显示比目前市场上的相应PMDI配制剂约40更高略大于60的可呼吸级分FPF。0154它们也产生更高的具有等于或小于11微米对两种活性成分大于25的直。
41、径颗粒级分。0155实施例5FF/BDP本发明干粉配制剂与目前市场上的相应PMDI配制剂的治疗等价0156设计研究用来显示经由公开于WO2004/012801的DPI递送的FF/BDP干粉配制剂在治疗上与市场上的相应PMDI配制剂等价。0157研究设计01585向交叉、双盲、双模拟临床研究。0159具有FEV160至90预先确诊的69名哮喘患者被随机化。测试的5种单次给药是24/400GFF/BDP经由DPI或PMDI，6/100GFF/BDP经由DPI或PMDI和安慰剂。0160主要目标0161FEV1AUC012H，其是时间间隔0至12小时的强迫呼气体积的曲线下面积。0162FEV1是1秒。
42、内能够有力呼出的最大量的空气。0163结果0164对于FEV1AUC012H，采用低剂量和高剂量，在各配制剂间展示非劣化说明书CN104080444A1211/11页13NONINFERIORITY。0165两种剂量均比安慰剂显著更佳。两种配制剂均在FEV1AUC012H显示高剂量相对低剂量的优越性，对DPI达到统计学显著。安全和耐受性是良好的和可比拟的。0166实施例6本发明FF/BDP干粉配制剂与目前市场上的相应PMDI配制剂的治疗等价的进一步证据0167研究目的是试验经由公开于WO2004/012801DPI递送的6/100GFF/BDP干粉配制剂此后为FF/BDPDPI相对相同剂量的市。
43、场上的相应PMDI配制剂此后为FF/BDPPMDI和市场上的100GBDPDPI配制剂CLENIL此后BDPDPI的效力。0168研究设计0169在成年哮喘患者中进行III期，8周，多国，多中心，随机化，双盲，三模拟，活性控制的3臂平行组临床试验。0170在1个月的治疗中，给予每日吸入两次的各配制剂。0171主要的目标0172展示，从基线至整个治疗时间段，FF/BDPDPI在平均预给药早晨峰值呼气流PEF方面并不劣于FF/BDPPMDI。0173PEF是人的最大呼气速度，用峰流速计用来监测人呼出空气能力的小型手持装置测量。其测量通过支气管的气流和从而测量呼吸道中的梗阻度。0174次要的目标01。
44、75从基线至整个治疗时间段，评价FF/BDPDPI在平均预给药早晨PEF方面相对BDPDPI的优越性；0176评价FF/BDPDPI对其它肺功能参数和对临床结果测量的效果，和安全和耐受性。0177结果0178FF/BDPDPI相对FF/BDPPMDI在主要效力参数方面的非劣化型已被展示。0179对于预给药早晨PEF和预给药傍晚PEF已获得相同结果。0180每日PEF可变性方面并未观察到各治疗间的显著差异。0181FF/BDPDPI和FF/BDPPMDI相对BDPDPI的优越性也已展示。0182FF/BDPDPI配制剂可在安全和耐受性方面与FF/BDPPMDI比拟。说明书CN104080444A13。