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1、(10)申请公布号 CN 103901116 A (43)申请公布日 2014.07.02 CN 103901116 A (21)申请号 201210571001.2 (22)申请日 2012.12.26 G01N 30/02(2006.01) (71)申请人 江苏万邦生化医药股份有限公司 地址 221004 江苏省徐州市金山桥开发区杨 山路 6 号 申请人 上海复星医药 （集团） 股份有限公司 (72)发明人 王成 刘跃跃 张山 乔德水 高雪芹 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 顾进 (54) 发明名称 盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 (57) 摘要。
2、 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的 检测分析方法， 通过采用电导检测， 离子色谱法对 盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪进行定量分析。本方 法进行测定， 方法简单， 精密度高， 稳定性好， 重现 性好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103901116 A CN 103901116 A 1/1 页 2 1.盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法,其特征在于: 包括如下步骤， 将盐酸 法舒地尔用溶剂溶解稀释成每 1ml 中含盐酸法舒地。
3、尔 0.1mg 10mg 的溶液以及将高哌嗪 用溶剂溶解稀释成每 1ml 中含高哌嗪 0.01g 10g 的溶液作为供试品溶液， 注入离子 色谱仪， 进样体积为 5100l， 利用电导检测器， 乙腈 - 酸溶液作为流动相， 流动相流速为 0.32.0ml/min， 采用阳离子交换色谱柱， 对盐酸法舒地尔、 高哌嗪以及盐酸法舒地尔中杂 质高哌嗪分别进行定量测定 , 其中所述的流动相中含乙腈的体积比例范围为 5%25%， 酸 溶液的体积比例范围为 75%95%, 所述的酸溶液浓度范围为 210mmol/L。 2. 根据权利要求 1 所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 其特征在于 : 。
4、所述的酸溶液为甲烷磺酸溶液、 盐酸溶液、 硫酸溶液中的一种或其中几种的组合溶液。 3. 根据权利要求 2 所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 其特征在于 : 所述的酸溶液为甲烷磺酸溶液。 4. 根据权利要求 1 所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 其特征在于 : 所述供试品溶液的浓度为 3mg/ml。 5. 根据权利要求 1 所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 其特征在于 : 所述的流动相流速为 1ml/min。 6. 根据权利要求 1 所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 其特征在于 : 所述的流动相中含乙腈的体积比例为 10%。 7. 。
5、根据权利要求 1 所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 其特征在于 : 所述的酸溶液的体积为 90%。 8.根据权利要求1或者7所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法,其特征 在于 : 所述的酸溶液浓度为 5 mmol/L。 9. 根据权利要求 1 所述的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 其特征在于 : 所述的进样体积为 20l。 权 利 要 求 书 CN 103901116 A 2 1/4 页 3 盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 0001 技术领域 0002 本发明涉及一种精细化工产品检测分析方法， 特别是盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪 的检测分析方法。 背景技。
6、术 0003 盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物， 它的分子结构为 5- 异喹啉 磺酰胺衍生物， 为 RHO 激酶抑制物， 通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管， 降低内 皮细胞的张力， 改善脑组织微循环， 不产生和加重脑的盗血， 同时可拮抗炎性因子， 保护神 经抗凋亡， 促进神经再生。本结果表明盐酸法舒地尔对促进神经功能的恢复， 减轻临床症 状， 减少病残率有一定疗效。 因此对于在基层由于受经济条件的制约以及对疾病认识程度， 超早期溶栓治疗不能实现， 但为减少疾病的进一步进展， 在治疗时间窗内重建局部血循环 显得至关重要， 而盐酸法舒地尔具有对缺血性脑血管病的显著神经保护和治疗。
7、作用， 值得 在临床尤其是基层的使用， 减少致残率， 提高生活质量。法舒地尔是目前唯一临床可用的 Rho 激酶抑制剂暨新型细胞内Ca2+ 拮抗剂， 能强效扩血管、 保护缺血脑组织， 临床主要用于 蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛、 脑缺血等的防治。 0004 高哌嗪作为盐酸法舒地尔合成的起始物料， 产品质量控制考虑其会有残留， 结合 生产工艺分析， 高哌嗪在反应过程中会生成高哌嗪的盐酸盐， 又因高哌嗪没有紫外吸收， 且 成盐后也不适合用气相检测， 不易在生产中控制产品的质量。 0005 发明内容 0006 为解决上述问题， 本发明公开了盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法， 操 作简单， 精密。
8、度高， 稳定性好， 重现性好。 0007 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 包括如下步骤， 将盐 酸法舒地尔用溶剂溶解稀释成每 1ml 中含盐酸法舒地尔 0.1mg 10mg 的溶液以及将高哌 嗪用溶剂溶解稀释成每 1ml 中含高哌嗪 0.01g 10g 的溶液作为供试品溶液， 注入离 子色谱仪， 进样体积为 5100l， 利用电导检测器， 乙腈 - 酸溶液作为流动相， 流动相流速 为 0.32.0ml/min， 采用阳离子交换色谱柱， 对盐酸法舒地尔、 高哌嗪以及盐酸法舒地尔中 杂质高哌嗪分别进行定量测定 , 其中所述的流动相中含乙腈的体积比例范围为 5%25%， 酸溶。
9、液的体积比例范围为 75%95%, 所述的酸溶液浓度范围为 210mmol/L。 0008 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的一种改进 , 所述的 酸溶液为甲烷磺酸溶液、 盐酸溶液、 硫酸溶液中的一种或其中几种的组合溶液。 0009 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的又一种改进 , 所述 的酸溶液为甲烷磺酸溶液。 说 明 书 CN 103901116 A 3 2/4 页 4 0010 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的又一种改进 , 所述 供试品溶液的浓度为 3mg/ml。 0011 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的又一。
10、种改进 , 所述 的流动相流速为 1ml/min。 0012 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的又一种改进 , 所述 的流动相中含乙腈的体积比例为 10%。 0013 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的又一种改进 , 所述 的酸溶液的体积为 90%。 0014 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的又一种改进 , 所述 的酸溶液浓度为 5 mmol/L。 0015 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法的又一种改进 , 所述 的进样体积为 20l。 0016 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 稳定性好、 重现性。
11、 好、 操作简单、 精密度高， 方便可行， 准确度高， 对人体和环境造成的危害小， 对盐酸法舒地 尔中杂质高哌嗪进行检测， 填补了高哌嗪成盐后在盐酸法舒地尔中残留无法检测的空白， 提高了盐酸法舒地尔产品质量控制的检测手段。 0017 附图说明 0018 图 1、 本发明各实施例的数据列表。 0019 具体实施方式 0020 下面结合附图和具体实施方式， 进一步阐明本发明， 应理解下述具体实施方式仅 用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 0021 本发明中以配置得到不同浓度的盐酸法舒地尔溶液和高哌嗪溶液来作为对照样， 并以两者的混合溶液来模拟含杂质的盐酸法舒地尔样品溶液来进行测试。 0022。
12、 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法包括如下步骤， 将盐酸 法舒地尔用溶剂溶解稀释成每 1ml 中含盐酸法舒地尔 0.1mg 10mg 的溶液以及将高哌嗪 用溶剂溶解稀释成每 1ml 中含高哌嗪 0.01g 10g 的溶液作为供试品溶液， 注入离子 色谱仪， 进样体积为 5100l， 利用电导检测器， 乙腈 - 酸溶液作为流动相， 流动相流速为 0.32.0ml/min， 采用阳离子交换色谱柱， 对盐酸法舒地尔、 高哌嗪以及盐酸法舒地尔中杂 质高哌嗪分别进行定量测定 , 其中所述的流动相中含乙腈的体积比例范围为 5%25%， 酸 溶液的体积比例范围为 75%95%, 所述的酸溶。
13、液浓度范围为 210mmol/L。 0023 作为一种优选 , 所述的酸溶液为甲烷磺酸溶液、 盐酸溶液、 硫酸溶液中的一种或 其中几种的组合溶液。 0024 作为一种优选 , 所述的酸溶液为甲烷磺酸溶液。 0025 作为一种优选 , 所述供试品溶液的浓度为 3mg/ml。 0026 作为一种优选 , 所述的流动相流速为 1ml/min。 说 明 书 CN 103901116 A 4 3/4 页 5 0027 作为一种优选 , 所述的流动相中含乙腈的体积比例为 10%。 0028 作为一种优选 , 所述的酸溶液的体积为 90%。 0029 作为一种优选 , 所述的酸溶液浓度为 5 mmol/L。。
14、 0030 作为一种优选 , 所述的进样体积为 20l。 实施例 0031 仪器 ： 离子色谱仪， 包括液相泵、 电导检测器、 进样器 试剂 ： 甲烷磺酸 （分析纯） 、 乙腈 （色谱纯） 色谱柱 ： 阳离子交换色谱柱 （羧酸基键合硅胶为填充剂） 如图 1 所示， 以下各实施例的基本实验条件相同。 0032 实施例 1 ： 照离子色谱法 （中国药典 2010 年版二部附录 J） 测定。 0033 色谱条件与系统适用性试验 用羧酸基键合硅胶为填充剂 ； 以 5mmol/L 甲磺酸水 溶液 - 乙腈 （90 10） 为流动相 ； 流速为每分钟 1.0ml ； 电导检测。称取盐酸法舒地尔和 高哌嗪对。
15、照品各适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含盐酸法舒地尔 3mg 和高哌嗪 3g 的混合溶液作为系统适用性试验溶液， 精密量取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 高哌嗪峰与相邻峰的分离度应符合要求。 0034 测定法 取本品约 0.3g， 精密称定， 置 100ml 量瓶中， 加流动相溶解并稀释至刻 度， 摇匀， 作为供试品溶液， 精密量取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图 ； 另精密称取高哌 嗪对照品适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含高哌嗪 3g 的溶液， 作为对照品溶 液， 同法测定。按外标法以峰面积计算， 不得过 0.1%。 0035 实施例 2 ： 照。
16、离子色谱法 （中国药典 2010 年版二部附录 J） 测定。 0036 色谱条件与系统适用性试验 用羧酸基键合硅胶为填充剂 ； 以 5mmol/L 甲磺酸水 溶液 - 乙腈 （75 25） 为流动相 ； 流速为每分钟 0.3ml ； 电导检测。称取盐酸法舒地尔和 高哌嗪对照品各适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含盐酸法舒地尔 3mg 和高哌嗪 3g 的混合溶液作为系统适用性试验溶液， 精密量取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 高哌嗪峰与相邻峰的分离度应符合要求。 0037 测定法 取本品约 0.3g， 精密称定， 置 100ml 量瓶中， 加流动相溶解并稀释至刻 度， 摇匀。
17、， 作为供试品溶液， 精密量取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图 ； 另精密称取高哌 嗪对照品适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含高哌嗪 3g 的溶液， 作为对照品溶 液， 同法测定。按外标法以峰面积计算， 不得过 0.1%。 0038 实施例 3 ： 照离子色谱法 （中国药典 2010 年版二部附录 J） 测定。 0039 色谱条件与系统适用性试验 用羧酸基键合硅胶为填充剂 ； 以 5mmol/L 甲磺酸水 溶液 - 乙腈 （95 5） 为流动相 ； 流速为每分钟 2ml ； 电导检测。称取盐酸法舒地尔和高哌 嗪对照品各适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含盐酸法舒。
18、地尔 3mg 和高哌嗪 3g 的混合溶液作为系统适用性试验溶液， 精密量取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 高哌 嗪峰与相邻峰的分离度应符合要求。 说 明 书 CN 103901116 A 5 4/4 页 6 0040 测定法 取本品约 0.3g， 精密称定， 置 100ml 量瓶中， 加流动相溶解并稀释至刻 度， 摇匀， 作为供试品溶液， 精密量取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图 ； 另精密称取高哌 嗪对照品适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含高哌嗪 3g 的溶液， 作为对照品溶 液， 同法测定。按外标法以峰面积计算， 不得过 0.1%。 0041 实施例 4 ： 。
19、照离子色谱法 （中国药典 2010 年版二部附录 J） 测定。 0042 色谱条件与系统适用性试验 用羧酸基键合硅胶为填充剂 ； 以 2mmol/L 甲磺酸水 溶液 - 乙腈 （90 10） 为流动相 ； 流速为每分钟 1.0ml ； 电导检测。称取盐酸法舒地尔和高 哌嗪对照品各适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含盐酸法舒地尔 10mg 和高哌嗪 10g 的混合溶液作为系统适用性试验溶液， 精密量取 5l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 高哌嗪峰与相邻峰的分离度应符合要求。 0043 测定法 取本品约 3g， 精密称定， 置 100ml 量瓶中， 加流动相溶解并稀释至刻度， 摇匀，。
20、 作为供试品溶液， 精密量取 5l 注入液相色谱仪， 记录色谱图 ； 另精密称取高哌嗪对 照品适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含高哌嗪 10g 的溶液， 作为对照品溶液， 同法测定。按外标法以峰面积计算， 不得过 0.1%。 0044 实施例 5 ： 照离子色谱法 （中国药典 2010 年版二部附录 J） 测定。 0045 色谱条件与系统适用性试验 用羧酸基键合硅胶为填充剂 ； 以 10mmol/L 甲磺酸 水溶液 - 乙腈 （90 10） 为流动相 ； 流速为每分钟 1.0ml ； 电导检测。称取盐酸法舒地尔和 高哌嗪对照品各适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含盐酸。
21、法舒地尔 0.1mg 和高哌 嗪 0.01g 的混合溶液作为系统适用性试验溶液， 精密量取 100l 注入液相色谱仪， 记录 色谱图， 高哌嗪峰与相邻峰的分离度应符合要求。 0046 测定法 取本品约 0.01g， 精密称定， 置 100ml 量瓶中， 加流动相溶解并稀释至刻 度， 摇匀， 作为供试品溶液， 精密量取 100l 注入液相色谱仪， 记录色谱图 ； 另精密称取高 哌嗪对照品适量， 用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含高哌嗪0.01g的溶液， 作为对照 品溶液， 同法测定。按外标法以峰面积计算， 不得过 0.1%。 0047 本发明公开的盐酸法舒地尔中杂质高哌嗪的检测分析方法 , 稳。
22、定性好、 重现性 好、 操作简单、 精密度高， 方便可行， 准确度高， 对人体和环境造成的危害小， 对盐酸法舒地 尔中杂质高哌嗪进行检测， 填补了高哌嗪成盐后在盐酸法舒地尔中残留无法检测的空白， 提高了盐酸法舒地尔产品质量控制的检测手段。 0048 本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段， 还包括 由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式， 应当指 出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干 改进和润饰， 这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103901116 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103901116 A 7 。