螺吲哚满酮衍生物.pdf

本发明提供通式(Ia)和(Ib)的化合物，其中X，Y，R1，R2，R3和R4如本文所述。所述化合物显示抗癌活性。

1.  下式的化合物，
或
其中
X选自以下组成的组：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，
Y是氢，
R₁，R₂，R₃和R₄选自以下组成的组：氢，低级烷基和低级烷氧基，取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，条件是R₁/R₂或R₃/R₄中的一个是氢并且另一个不是氢，
及其药用盐和酯。

2.  下式的化合物

其中
X是卤素，
Y是氢，
R₂是氢，
R₄是氢，并且
R₁，和R₃选自以下组成的组：氢，低级烷基和低级烷氧基，取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，条件是R₁/R₃中的一个是具有或不具有另外的取代的间-卤素取代的苯基，
及其药用盐和酯。

3.  权利要求2的化合物，其中
X是氟，氯或溴，
Y是氢，
R₂是氢，
R₄是氢，并且
R₁/R₃中的一个是具有或不具有另外的取代的间-卤素取代的苯基，并且R₁/R₃中的另一个选自以下组成的组：低级烷基和取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基。

4.  权利要求1的化合物，其选自以下组成的组：
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(4-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-溴苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2R，6S)-6’-氯-2-(3-噻吩基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-苯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮。

5.  权利要求1的化合物，其选自以下组成的组：
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
内消旋-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-亚硫酰基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮。

6.  权利要求1的化合物，其选自以下组成的组：
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基丙基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-丙烯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1，1-二甲基-丙基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(叔丁基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮。

7.  药物制剂，其包含下式的化合物
或
其中
X选自以下组成的组：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，
Y是氢，
R₁，R₂，R₃和R₄选自以下组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，条件是R₁/R₂或R₃/R₄中的一个是氢并且另一个不是氢，
及其药用盐和酯，
以及药用赋形剂。

8.  根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备药物中的应用。

9.  根据权利要求8的应用，其中所述药物用于治疗或控制细胞增殖病症，所述细胞增殖病症包括肿瘤学病症。

10.  根据权利要求9的应用，其中所述肿瘤学病症是实体瘤，所述实体瘤包括乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。

11.  如上所述的本发明。

螺吲哚满酮衍生物
本发明涉及螺吲哚满酮衍生物，其用作mdm2相互作用的拮抗剂和因此可用作有效和选择性的抗癌剂。本发明的化合物是以下通式的化合物：
和
其中X，Y，R₁，R₂，R₃和R₄如本文所述，
及其药用盐和酯。
p53是在抵抗癌症发展的保护作用方面发挥关键作用的一种肿瘤阻抑蛋白。它保卫细胞完整性并且通过诱导生长停滞或程序性细胞死亡来防止遭永久损伤的细胞克隆增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组基因的转录因子，所述基因参与调节细胞周期和程序性细胞死亡。p53是有效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平上受MDM2紧密调节。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2可以结合p53和抑制它反式激活p53-调节基因的能力。另外，MDM2介导p53的依赖遍在蛋白的降解。p53可以激活MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路确保MDM2和p53两者在正常增殖细胞中被保持在低水平。MDM2还是E2F的辅因子，E2F在细胞周期调节中发挥关键作用。
MDM2与p53(E2F)的比率在许多癌症中调节异常。例如，已经显示在p16INK4/p19ARF基因座中频繁出现的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制肿瘤细胞中MDM2-p53相互作用应当导致p53的累积，细胞周期停滞和/或程序性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一药剂或组合以广泛多样的其它抗肿瘤疗法可以提供一种癌症治疗新方法。不同大分子工具用于抑制MDM2-p53相互作用的用途(例如，抗体，反义寡核苷酸，肽)已经显示该策略的可行性。MDM2还通过与p53的保守结合区结合E2F和激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，提示MDM2拮抗剂可能在p53突变细胞中具有作用。
如上文所述，本发明涉及下列通式的化合物：
和
其中
X选自以下组成的组：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，
Y是氢，
R₁，R₂，R₃和R₄选自以下组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，条件是R₁/R₂或R₃/R₄中的一个是氢并且另一个不是氢，
及其药用盐和酯。
优选的是式Ia的化合物，其中
X是卤素，
Y是氢，
R₂是氢，
R₄是氢，并且
R₁和R₃选自以下组成的组：氢，低级烷基和低级烷氧基，取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，条件是R₁/R₃中的一个是具有或不具有另外的取代的、间-卤素取代的苯基。
另外优选的是式Ia的化合物，其中
X是氟，氯或溴，
Y是氢，
R₂是氢，
R₄是氢，并且
R₁/R₃之一是具有或不具有另外的取代的间-卤素取代的苯基，并且R₁/R₃中的另一个选自以下组成的组：低级烷基，低级链烯基，芳基，取代的芳基。
在本文本发明化合物的所有实施方案中，芳基的取代基优选是卤素(特别是Cl，F和Br)，氰基(CN)，低级烷基和低级烷氧基。
特别优选选自以下组成的组的化合物：
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(4-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-溴苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2R，6S)-6’-氯-2-(3-噻吩基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-苯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
内消旋-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-亚硫酰基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基丙基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-丙烯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1，1-二甲基-丙基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(叔丁基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮和
外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮。
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1至约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子和在某些实施方案中1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。
如本文所用，“环烷基”意欲是指任何稳定的仅由3-12个碳原子组成的单环或多环体系，其中的任何环是饱和的，和术语“环烯基”意欲是指任何稳定的由3-12个碳原子组成的单环或多环体系，其中至少一个环是部分不饱和的。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基(adamantly)，环辛基，二环烷基，包括二环辛烷如[2.2.2]二环辛烷或[3.3.0]二环辛烷，二环壬烷如[4.3.0]二环壬烷，和二环癸烷如[4.4.0]二环癸烷(萘烷)，或螺化合物。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。
如本文所用，术语“链烯基或低级链烯基”是指含有一个双键和具有2-6个、优选2-4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。该“链烯基”的实例有乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
本文所用的术语“炔基或低级炔基”是指含有一个三键和具有2-6个、优选2-4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。该“炔基”的实例有乙炔基，1-丙炔基，2-甲基-1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-乙基-1-丁炔基，3-甲基-2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，4-甲基-3-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
用于定义中的术语“卤素”是指氟，氯，溴，或碘，优选氟和氯。
“芳基”是指单价、单环或二环芳族碳环烃基，优选6-10元芳环体系。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。对于芳基的取代基优选卤素(特别是Cl，F和Br)，氰基(CN)，低级烷基和低级烷氧基。
“杂芳基＂是指含有至多两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四唑基。
在芳基或杂芳基是二环的情形中，应当理解一个环可以是芳基而另一个是杂芳基和两个都是被取代或未取代的。
“杂环”是指饱和或不饱和的5-8元、单或二环非芳族烃，其中1-3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子替代。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基和通过实施例的化合物举例说明的那些基团。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“烷氧基(alkoxy)，烷氧基(alkoxyl)或低级烷氧基”是指与氧原子连接的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。另外包括在烷氧基含义内的有：多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基和通过实施例的化合物举例说明的那些基团。
在说明书和权利要求书中，当指示时，各种基团可以被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：低级烷基，低级链烯基，低级炔基，二氧-低级链烯基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF₃，NH₂，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)₂，氨基羰基，羧基，NO₂，低级烷氧基，硫代-低级烷氧基，低级烷基磺酰基(sufonyl)，氨基磺酰基，低级烷基羰基，低级烷基羰基氧基，低级烷氧基羰基，低级烷基-羰基-NH，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，低级烷氧基-羰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，NH₂-低级烷氧基，N(H，低级烷基)-低级烷氧基，N(低级烷基)₂-低级烷氧基，苄氧基-低级烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选地被卤素、羟基、NH₂、N(H，低级烷基)或N(低级烷基)₂取代的低级烷基。烷基，芳基，杂芳基和杂环的优选取代基有卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。
“药用”，如药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的和对于施用具体化合物的受试者基本上非毒性的。
“药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，它们保留本发明化合物的生物学功效和性质并且由适当的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等。碱加成盐的实例包括衍生于以下的那些：铵，钾，钠和季铵氢氧化物，如例如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用来获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。参见例如H.Ansel等，药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)(第6版，1995)，第196和1456-1457页。
“药用酯”是指常规酯化的具有羧基的式I化合物，该酯保留式I化合物的生物学功效和性质并且在体内(在生物体内)裂解为相应的活性羧酸。
具有至少一个不对称碳原子的式Ia和Ib的化合物以及它们的盐可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。各种异构体可以通过已知的分离方法(例如，色谱法)分离。
本文公开的和由上式Ia和Ib涵盖的化合物可以显示互变异构现象或结构异构现象。意欲本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，或这些形式的混合物，并且不限于在上式Ia和Ib中描述的任何一种互变异构或结构异构形式。
本发明的化合物有效用于治疗或控制细胞增殖病症，特别是肿瘤学病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制所述实体瘤，如例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
按照本发明的化合物的治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗受试者的生存的化合物的量。治疗有效量的测定属于本领域技术范围内。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将按照每个具体病例的个体要求进行调整，所述要求包括施用的特定化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适合的，但是当需要时可以超过上限。该日剂量可以作为单一剂量或以分剂量进行施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注提供。
本发明的制剂包括适合于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。该制剂可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。可以与载体物质组合以生成单剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主以及具体给药方式而变化。
可以与载体物质组合以生成单剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的式I化合物的量。通常，在100％中，该量的范围为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
用于制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分联合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀和紧密结合和然后如果需要将产品成形来制备该制剂。
适于口服给药的本发明的制剂可以是胶囊、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为有效成分。本发明化合物也可以作为栓剂、舐剂或糊剂给药。
“有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试者生存的量。
“IC₅₀”是指具体化合物抑制50％的特定测量活性所需的浓度。IC₅₀可以尤其如随后所述进行测量。
本发明提供合成螺吲哚满酮的方法。本发明的化合物可以通过本领域已知的方法制备。用于合成这些化合物的适当方法在实施例中提供。通常，本发明的化合物可以根据以下提供的合成反应路线制备。
下列合成反应路线提供两种用于制备本发明化合物(即，式Ia的化合物)的通用方法。在方法A中，如反应路线1中所述，通过与甲硅烷基烯醇醚V的Diels-Alder反应，接着用碱处理中间体VIa和VIb，将式IV的吲哚酮(indolone)转化为式Ia和Ib的化合物。
反应路线1

在方法B中，如反应路线2所示，通过与格氏试剂的1，4-加成反应，将式Ib的化合物转化为式Ia的化合物。
反应路线2

通过在酸催化剂的存在下用微波加热，将式Ia的化合物转化为式Ib的化合物(反应路线3)。
反应路线3

提供下列实施例和参考文献以帮助理解本发明，本发明的真正范围在后附权利要求中阐述。
实施例1
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-氯苯基)-甲叉(methylidene)]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.290.2 C₁₅H₉Cl₂NO
向6-氯羟吲哚(16.2g，92mmol)(Crescent)和3-氯-苯甲醛(12.9g，92mmol)(Aldrich)在甲醇(109mL)中的混合物滴加吡咯烷(6.55g，92mmol)(Aldrich)。然后将混合物在70℃加热3小时。在冷却至4℃后，过滤混合物，收集获得的沉淀，干燥，提供E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率25.2g，94.4％)。
实施例2
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(4-氯苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.290.2 C₁₅H₉Cl₂NO
以类似于实施例1所述的方法的方式，将6-氯羟吲哚(5.1g，29.8mmol)(Avocado)与4-氯-苯甲醛(4.3g，29.8mmol)(Aldrich)在异丙醇中反应，以获得E/Z-6-氯-3-(4-氯-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率7.4g，85.4％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例3
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-氯-2-氟苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.308.1 C₁₅H₈Cl₂FNO
以类似于实施例1所述的方法的方式，将6-氯羟吲哚(5.20g，31.2mmol)(Crescent)和3-氯-4-氟-苯甲醛(5.0g，31.2mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-(3-氯-4-氟-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率8.89g，92.5％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例4
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-氟-6-甲基苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.287.7 C₁₆H₁₁ClFNO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.17g，25mmol)(Avocado)和3-氟-6-甲基-苯甲醛(3.45g，25mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-(3-氟-6-甲基-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为黄色固体(产率6.44g，89.8％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例5
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3，5-二氟苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.291.7 C₁₅H₈ClF₂NO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(1.05g，6.27mmol)(Avocado)和3，5-二氟-苯甲醛(0.89g，6.27mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-(3，5-二氟-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率1.2g，66.7％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例6
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-氰基-苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.280.7 C₁₆H₉ClN₂O
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Avocado)和3-氰基-苯甲醛(3.3g，24.7mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-E/Z-6-氯-3-(3-氰基-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率5.4g，77.9％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例7
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-溴苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.334.6 C₁₅H₉BrClNO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Avocado)和3-溴-苯甲醛(4.64g，24.7mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-E/Z-6-氯-3-(3-溴-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率7.7g，93.9％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例8
制备中间体E/Z-6-氯-3-(1-吡啶-2-基-甲叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.256.7 C₁₄H₉ClN₂O
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Avocado)和吡啶-2-甲醛(2.96g，24.7mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-吡啶-2-基甲叉-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率6.0g，94.6％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例9
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-甲氧基苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.285.7 C₁₆H₁₂ClNO₂
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Apollo)和3-甲氧基-苯甲醛(3.36g，24.7mmol)(Avocado)在异丙醇中获得E/Z-E/Z-6-氯-3-(3-甲氧基-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率4.9g，69.4％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例10
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-氟苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.273.7 C₁₅H₉ClFNO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Avocado)和3-氟-苯甲醛(3.0g，24.7mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-E/Z-6-氯-3-(3-氟-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为黄色固体(产率5.7g，85.1％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例11
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(2-甲基苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.269.7 C₁₆H₁₂ClNO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Avocado)和2-甲基-苯甲醛(2.96g，24.7mmol)(Avocado)在异丙醇中获得E/Z-E/Z-6-氯-3-(2-甲基-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率5.7g，85.6％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例12
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3-三氟甲基苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.323.7 C₁₆H₉ClF₃NO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Crescent)和3-三氟甲基-苯甲醛(3.4mL，24.7mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-(3-三氟甲基-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率6.13g，76.7％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例13
制备中间体E/Z-6-氯-3(2-甲基-烯丙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.219.15 C₁₂H₁₀ClNO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(2.06g，12.3mmol)(Apollo)和2-甲基-丙烯醛(1.32g，12.3mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3(2-甲基-烯丙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为黄色固体(产率0.16g，5.9％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例14
制备中间体E/Z-6-氯-3-[1-(3，5-二氯苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.324.6 C₁₅H₈Cl₃NO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(2.06g，12.3mmol)(Avocado)和3，5-二氯-苯甲醛(2.2g，12.3mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-[1-(3，5-二氯苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率3.0g，75.2％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例15
制备中间体E/Z-6-氯-3E/Z-6-氯-3-[1-(3-甲基苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.269.7 C₁₆H₁₂ClNO
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(4.12g，24.7mmol)(Avocado)和3-甲基-苯甲醛(2.96g，24.7mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-[1-(3-甲基苯基)-甲叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率5.4g，73.3％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例16
制备中间体E/Z-6-氯-3-(1-吡啶(pyridi)-3-基甲叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.256.7 C₁₄H₉ClN₂O
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(2.06g，12.3mmol)(Apollo)和吡啶-3-甲醛(1.31g，12.3mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-(1-吡啶-3-基甲叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率2.4g，75.9％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例17
制备中间体E/Z-6-氯-3-(1-噻吩-3-基-甲叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.261.7 C₁₃H₈ClNOS
以类似于实施例1所述的方法的方式，6-氯羟吲哚(2.06g，12.3mmol)(Apollo)和噻吩基甲醛(1.38g，12.3mmol)(Aldrich)在异丙醇中获得E/Z-6-氯-3-(1-噻吩-3-基-甲叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产率2.7g，83.9％)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例18
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(反应路线1)

向E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.43g，15.0mmol)在密封管中的甲苯(50mL)中的悬浮液中加入(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(3.44g，20.0mmol)。使得反应混合物在140℃搅拌24小时。通过浓缩去除溶剂。将残余物溶解在MeOH(50mL)中，用4N NaOH(5mL)室温处理2小时。然后用AcOEt稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。在浓缩后，通过快速色谱柱(flash column)(在Hex中5％-30％AcOEt)纯化残余物，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.46g，18.6％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)⁺]：358.0396.实测值：358.0395；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(1.11g 20.7％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)⁺]：358.0396.实测值：358.0394；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(2.33g，39.8％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₇ClN₃O₂+H[(M+H)⁺]：390.0658.实测值：390.0656.
实施例19
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(4-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(4-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(4-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(4-氯-苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.36g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.19g，1.0mmol)在甲苯中反应，以获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(4-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.03g，8.6％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)⁺]：358.0396.实测值：358.0395；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(4-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.09g 23.0％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)⁺]：358.0396.实测值：358.0395；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(4-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.15g，37.2％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₇ClN₃O₂+H[(M+H)⁺]：390.0658.实测值：390.0654.
实施例20
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.90g，5.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.95g，5.0mmol)在甲苯中反应，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.15g，4.2％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₂FCl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：376.0302.实测值：376.0299；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(1.02g28.5％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₂FCl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：376.0302.实测值：376.0304；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(1.65g，42.3％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₆FCl₂NO₃+H[(M+H)⁺]：408.0564.实测值：408.0561.
实施例21
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(3-氰基苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.28g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，以获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.02g，5.7％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)+]：349.0739.实测值：349.0736；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.10g28.6％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)+]：349.0739.实测值：349.0738；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氰基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.17g，44.7％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₁H₁₇ClN₂O₃+H[(M+H)⁺]：381.1001.实测值：381.1000.
实施例22
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-溴苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-溴苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-溴苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(3-溴苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.33g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-溴苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.02g，5.0％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃BrClNO₂+H[(M+H)+]：401.9891.实测值：401.9889；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-溴苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.11g 27.5％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃BrClNO₂+H[(M+H)⁺]：401.9891.实测值：401.9888；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-溴苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.15g，34.9％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₇BrClNO₃+H[(M+H)⁺]：434.0153.实测值：434.0152.
实施例23
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(2-吡啶基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(吡啶-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.257g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，以获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(吡啶-2-基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.013g，3.9％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₈H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)⁺]：325.0739.实测值：325.0736.
实施例24
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-甲氧基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-甲氧基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮。

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(3-甲氧苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.29g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中在140℃反应60小时，以获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-甲氧基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.020g，5.6％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₆ClNO₃+H[(M+H)⁺]：354.0892.实测值：354.0891；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-甲氧基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.086g 24.2％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₆ClNO₃+H[(M+H)⁺]：354.0892.实测值：354.0889.
实施例25
制备外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氟苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

向E/Z-6-氯-3-(3-氟苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.27g，1.0mmol)在密封管中的甲苯(50mL)中的悬浮液加入试剂(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)，使得反应混合物在140℃搅拌24小时。将该溶液冷却至室温，打开管，加入催化量的p-TSA。将反应混合物回流过夜。在溶剂蒸发后，将残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用饱和NaHCO3(20mL)和盐水洗涤，并干燥。在浓缩后，通过快速色谱柱(在Hex中5％-40％ AcOEt)纯化残余物，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氟苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.17g，50.0％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃ClFNO₂+H[(M+H)+]：342.0692.实测值：342.0691.
实施例26
制备外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(2-甲基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(2-甲基苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.27g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，获得外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(2-甲基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.016g4.6％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₆ClNO₂+H[(M+H)⁺]：338.0943.实测值：338.0941；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.038g，10.2％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₁H₂₀ClNO₃+H[(M+H)⁺]：370.1205.实测值：370.1205.
实施例27
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(3.5-二氯苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.32g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.01g，2.5％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₂Cl₃NO₂+H[(M+H)⁺]：392.007.实测值：392.006；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.091g，23.3％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₂Cl₃NO₂+H[(M+H)⁺]：392.007.实测值：392.006；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷(phexane)-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.176g，41.9％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₆Cl₃NO₃+H[(M+H)⁺]：424.0269.实测值：424.0269.
实施例28
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(3-甲基苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.27g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.016g，4.6％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₆ClNO₂+H[(M+H)⁺]：338.0943.实测值：338.0943；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.101g，29.8％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₁₆ClNO₂+H[(M+H)⁺]：338.0943.实测值：338.0943；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-甲基苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.117g，31.6％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₀H₂0ClNO₃+H[(M+H)⁺]：370.1205.实测值：370.1206.
实施例29
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-吡啶基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-吡啶基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.26g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(吡啶-3基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.010g，3.2％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₈H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)⁺]：325.0739.实测值：325.0739；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-甲基苯基(henyl))螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.015g，4.6％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₈H₁₃ClN₂O₂+H[(M+H)⁺]：325.0739.实测值：325.0738.
实施例30
制备外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(噻吩-3-基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(噻吩-3-基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(噻吩-3-基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例16所述的方法的方式，将E/Z-6-氯-3-(3-甲基苄叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.26g，1.0mmol)与(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙氧基)-三甲基-硅烷(0.21g，1.2mmol)在甲苯中反应，获得外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(噻吩-3-基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.024g，7.3％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₇H₁₂ClNO₂S+H[(M+H)⁺]：330.0350.实测值：330.0351；外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(噻吩-3-基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.109g，32.9％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₇H₁₂ClNO₂S+H[(M+H)⁺]：330.0350.实测值：330.0351；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(噻吩-3-基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.145g，40.3％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₈H₁₆ClNO₃S+H[(M+H)⁺]：362.0612.实测值：362.0613.
实施例31
由外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮制备外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(反应路线2)

向外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(1.28g)在甲苯(10mL)中的悬浮液加入试剂p-TSA，用CEM微波(3x密封管)使得反应混合物在120℃搅拌10分钟。在冷却至室温后，通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤固体并干燥，获得外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(1.18g，100％)，为带黄色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₁₉H₁₃Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：358.0396.实测值：358.0394
实施例32
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-苯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(反应路线3)

在装备有隔板和搅拌棒的烧瓶中，将CuCl(17.6mg，0.18mmol)和Ph₃P(76.1mg，0.21mmol)的混合物悬浮在THF(2mL)中。在氩气下室温搅拌30分钟后，以一次性加入外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(100mg，0.28mmol)。在另外搅拌10分钟后，在0℃在5分钟期间内将苯基溴化镁(3.0M，在乙醚中，0.28mL，0.84mmol)滴加到获得的混合物中。在0℃至-10℃在氩气下搅拌1小时后，使得反应混合物在冰浴下搅拌过夜。然后将饱和NH4Cl加入反应混合物。分离有机相。TLC/MS(AcOEt/Hex＝1/2)显示目标产物的两种异构体的混合物，并且没有SM。然后通过快速色谱柱分离混合物，获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-苯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(85.6mg，79.0％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₅H₁₉Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：436.0866.实测值：436.0864.
实施例33
制备外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与5-氟-2-甲基苯基溴化镁(0.5M，在THF中，0.84mL，0.42mmol)在THF中反应，获得外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(24.9mg，37.8％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₆H₂0Cl₂FNO₂+H[(M+H)⁺]：468.0928.实测值：468.0928.
实施例34
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与3-甲氧基苯基溴化镁(1.0M，在THF中，0.70mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(40.4mg，61.9％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₆H₂₁Cl₂NO₃+H[(M+H)⁺]：466.0971.实测值：466.0971.
实施例35
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与3-氟苯基溴化镁(1.0M，在THF中，0.70mL，0.70mmol)在THF中反应，获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(41.6mg，65.5％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₅H₁₈Cl₂FNO₂+H[(M+H)⁺]：454.0772.实测值：454.0773.
实施例36
制备外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与2-甲基苯基溴化镁(2.0M，在乙醚中，0.35mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(28.6mg，45.3％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₆H₂₁Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：450.1022.实测值：450.1021.
实施例37
制备外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与3-氯-5-氟苯基溴化镁(0.5M，在THF中，1.40mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(45.6mg，66.6％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₅H₁₇Cl₃FNO₂+H[(M+H)⁺]：488.0382.实测值：488.0380.
实施例38
制备内消旋-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与3-氯苯基溴化镁(0.5M，在THF中，1.40mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得内消旋-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(46.2mg，70.1％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₅H₁₈Cl₃NO₂+H[(M+H)⁺]：470.0476.实测值：470.0476.
实施例39
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与3-甲基苯基溴化镁(1.0M，在THF中，0.70mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(43.8mg，69.4％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₆H₂₁Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：450.1022.实测值：450.1019
实施例40
制备外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-亚硫酰基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与3-噻吩基镁化碘(0.3M，在THF中，2.33mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(噻吩-3-基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(8.6mg，13.9％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₃H₁₇Cl₂NO₂S+H[(M+H)⁺]：442.0430.实测值：442.0429.
实施例41
制备外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮和外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(100mg，0.28mmol)与乙基溴化镁(1.0M，在THF中，0.3mL，0.30mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(8.2mg，7.6％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₁H₁₉Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：388.0866.实测值：388.0866.
和外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(11.4mg，10.5％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₁H₁₉Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：388.0866.实测值：388.0865.
实施例42
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与乙烯基溴化镁(1.0M，在THF中，0.70mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(9.8mg，18.1％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₁H₁₇Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：386.0709.实测值：386.0712：和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(14.5mg，26.9％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₁H₁₇Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：386.0709.实测值：386.0707.
实施例43
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(100mg，0.28mmol)与异丙基溴化镁(1.0M，在THF中，0.56mL，0.56mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(18.3mg，16.9％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₂H₂₁Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：402.1022.实测值：402.1021，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(15.6mg，14.4％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₂H₂₁Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：402.1022.实测值：402.1021.
实施例44
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基丙基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与仲丁基溴化镁(16％在THF，0.70mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基丙基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(15.6mg，31.2％)，为非对映异构体混合物，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₃H₂₃Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：416.1179.实测值：416.1179.
实施例45
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-丙烯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与1-甲基-丙烯基溴化镁(0.5M，在THF中，1.40mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-丙烯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(15.2mg，30.0％)，为单一异构体，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₃H₂₁Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：414.1022.实测值：414.1022.
实施例46
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与异-丙烯基溴化镁(0.5M，在THF中，1.40mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(28.6mg，56.4％)，为单一异构体，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₂H₁₉Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：400.0866.实测值：400.0866.
实施例47
制备外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1，1-二甲基-丙基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与1，1-二甲基丙基氯化镁(1.0M，在THF中，0.70mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1，1-二甲基-丙基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(18.2mg，30.3％)，为单一异构体，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₄H₂₅Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：430.1335.实测值：430.1333.
实施例48
制备外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(叔丁基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与叔丁基丙基氯化镁(1.0M，在THF中，0.70mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1，1-二甲基-丙基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(15.5mg，26.6％)，为单一异构体，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₃H₂₃Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：416.1179.实测值：416.1178.
实施例49
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与环戊基溴化镁(2.0M，在乙醚中，0.35mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(19.6mg，32.7％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₄H₂₃Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：428.1179.实测值：428.1180，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环戊基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(6.2mg，10.3％)，为白色无定形物。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₄H₂₃Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：428.1179.实测值：428.1178.
实施例50
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮

以类似于实施例xx所述的方法的方式，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(50mg，0.14mmol)与环丙基溴化镁(0.5M，在THF中，1.4mL，0.70mmol)在THF中反应，以获得外消旋-(1S，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(19.8mg，35.4％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₂H₁₉Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：400.0866.实测值：400.0865，和外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(17.1mg，30.5％)，为白色固体。HRMS(ES⁺)m/z理论值C₂₂H₁₉Cl₂NO₂+H[(M+H)⁺]：400.0866.实测值：400.0866.
实施例51
体外活性测定
通过HTRF(均相时间分辨荧光)测定来测量所述化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，其中重组GST-标记的MDM2与类似p53的MDM2-相互作用区域的肽(Lane等)结合。通过铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链霉抗生物素-缀合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移)来记录GST-MDM2蛋白和p53-肽(在它的N-末端生物素化)的结合。
试验在黑色平底384-孔平板(Costar)中进行，总体积为40uL，含有：90nM生物素化肽，160ng/mL GST-MDM2，20nM链霉抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液，如下：将在反应缓冲液中的10uL GST-MDM2(640ng/mL工作溶液)加入每个孔。向每个孔加入10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中，1:5稀释)，振荡混合。向每个孔加入在反应缓冲液中的20uL生物素化p53肽(180nM工作溶液)，在振荡器上混合。在37℃温育1小时。加入在含有0.2％ BSA的TBS缓冲液中的20uL链霉抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链霉抗生物素-APC工作溶液)，室温振荡30分钟，使用能够用于时间分辨荧光的(TRF-capable)平板读数器在665和615nm下(Victor 5，Perkin ElmerWallac)读数。如果没有指定，所述试剂购自Sigma化学公司(Sigma Chemical Co.)。
显示本发明的生物学活性的IC₅₀小于约10uM，如下文下表中所示：