光学纯的 4- 芳基 -2- 羟基 - 丁酸酯的制备方法 技术领域 本发明涉及的是一种化工材料技术领域的制备方法， 特别是一种光学纯的 4- 芳 基 -2- 羟基 - 丁酸酯的制备方法。
背景技术 光学纯的 4- 苯基 -2- 羟基 - 丁酸乙酯是一种重要的医药中间体目前被广泛应用 在医药和新材料领域。其中 (R)-4- 苯基 -2- 羟基 - 丁酸乙酯是制备抗高血压药物 - 普利 类药物的重要中间体。普利类药物是血管紧张素转化酶 (ACE) 的抑制剂， 是一类目前用量 非常大的抗高血压药物， 约占整个高血压药物市场的五分之一。
经对现有技术文献的检索发现， 目前制备 (R)-4- 苯基 -2- 羟基 - 丁酸乙酯的方 法 很 多 (Asymmetric Catalysis on Industrial Scale ： Challenges， Approaches and Solutions ； Wiley-VCH ： Weinheim， 2004.)， 比较有实际价值的方法有以下三种 ：
1) 还原相应的酮， 然后拆分消旋的酯或者羧酸。 对于 4- 苯基 -2- 羟基 - 丁酸， 可采 用酶催化的动力学拆分 ； 与手性胺成盐， 然后重结晶 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1986， 1011 ； EP329156， 1989.)。
2) 使 用 化 学、 微 生 物 或 酶 催 化 的 对 映 选 择 性 还 原 潜 手 性 的 酮 (Adv.Synth. Catal.2001， 343， 264 ； Tetrahedron 2000， 56， 6497 ； Tetrahedron ： Asymmetry 1998， 9， 2725 ； Adv.Synth.Catal.2008， 350， 426.)。
3) 使用苹果酸等天然手性源来制备 (Tetrahedron ： Asymmetry 2001， 12， 1583.)。
在上述方法中， 拆分的方法反应步骤长， 而且至少一半的原料无法利用 ； 不对称还 原的方法虽然效率比较高， 但反应对原料 4- 苯基 -2- 氧代 - 丁酸乙酯纯度要求很高。杂质 的纯在， 不仅大大降低不对称氢化的反应速度和转化数， 而且影响到产物的光学纯度。 由于 4- 苯基 -2- 氧代 - 丁酸乙酯是高沸点液体且稳定性较差， 上在工业生产提纯比较困难， 且费 用较高。
现有技术中有利用 4- 苯基 -2- 羰基 -3- 丁烯酸乙酯为原料进行不对称氢化， 相对 于 4- 苯基 -2- 羰基 - 丁酸乙酯， 丁烯酸乙酯方便提纯， 比较稳定， 该方法解决了丁酸乙酯不 稳定和纯度的问题， 同时丁烯酸乙酯的初始原料 4- 苯基 -2- 羰基 -3- 丁烯酸的合成方法简 便， 成本低廉。但是这一不对称反应需要首先将初始原料 4- 苯基 -2- 羰基 -3- 丁烯酸酯 化， 然后利用手性钌催化剂进行不对称氢化得到手性的丁酸乙酯 (ee ： 94％ )， 为了进一步 提高产物的 ee 值， 将手性产物丁酸乙酯水解成丁酸， 通过重结晶将 ee 值提高到 99％以上， 再次酯化成光学纯的丁酸乙酯， 整个操作过程变得繁琐， 成本增加且总收率降低 (J.Org. Chem.2008， 73， 7209)。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足， 本发明提供一种光学纯的 4- 芳基 -2- 羟 基 - 丁酸酯的制备方法。 本发明反应对映选择性高， 重复性好， 通过简便的重结晶方法将 ee值提高至大于 99％。
本发明从 4- 芳基 -2- 氧代丁酸出发， 使用联芳基轴手性膦配体的钌络合物为催化 剂并添加酸性添加剂， 得 (R)-4- 芳基 -2- 羟基丁酸酯的方法。
本发明是通过以下技术方案实现的 ：
本发明的方法如下 ：
在有机醚类或醇类溶剂中， 4- 芳基 -2- 氧代丁酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合 物和酸性添加剂的共同存在下， 经过不对称催化氢化反应与酯化反应， 制备获得光学纯的 4- 芳基 -2- 羟基丁酸， 经过酯化得到光学纯的 4- 芳基 -2- 羟基丁酸酯 ；
所述的溶剂为四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 二氧六环、 二氧五环、 乙二醇二甲醚、 乙二 醇二乙醚、 乙二醇二丙醚、 乙二醇二丁醚、 二乙二醇二甲醚、 二异丙醚和二正丁醚有机醚类 溶剂的一种 ； 或者为甲醇、 乙醇、 异丙醇和叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种 ； 或者为上述醚 和醇的混合溶剂。
所述的芳基为苯基、 萘基、 取代苯基或取代萘基。
所述的取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、 烷氧基、 卤素、 氨基或巯基等。
所述的添加剂是氢溴酸、 氢碘酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸、 氟硼酸、 硼酸、 三氟醋酸或对甲 苯磺酸等有机磺酸 ； 优选所述的添加剂为氢溴酸。
所述的膦配体 L 为 SunPhos、 SegPhos、 BINAP、 DifluroPhos 等联芳基轴手性膦配 体， 其分子结构式如下 ：
SunPhos SegPhos BINAP DifluroPhos。
优选所述的膦配体 L 为 SunPhos。
所 述 的 催 化 剂 为： RuLCl2、 [RuCl(benzene)(L)]Cl、 [RuBr(benzene)(L)]Br、 + [RuCl(cymene)(L)]Cl、 RuLCl2(DMF)m、 [NH2Me2] [(RuClL)2(μ-Cl3)] ； 优选所述的催化剂为 钌与膦配体的络合物为 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl。
所述的不对称催化氢化反应与酯化反应， 反应式如下所示 ：
所述的反应在 -20℃ -120℃的温度时进行 ； 优选所述的反应温度为 70-90℃。
所述的反应摩尔比为 4- 芳基 -2- 氧代丁酸 / 催化剂为 100/1 至 50000/1 ； 优选所 述的反应摩尔比为 4- 芳基 -2- 氧代丁酸 / 催化剂为 10000/1。
所述的酯基为 C1-C6 的直链烷基或有支链的烷基或取代烷基。
本发明采用商品化的 4- 芳基 -2- 氧代丁酸为反应底物， 相对于 4- 苯基 -2- 氧 代 - 丁酸乙酯或 4- 苯基 -2- 氧代 -3- 丁烯酸乙酯， 这类底物已经工业大规模生产、 成本低
廉且为固体 ( 常温下 )， 理化性能稳定， 容易提纯， 反应对映选择性高， 重复性好 ； 更重要的 是得到的直接手性产物 (R)-4- 芳基 -2- 羟基丁酸， 可通过简便的重结晶方法将 ee 值提高 至大于 99％。本发明是一种可用于工业产业化生产实用的方法。 附图说明
图 1(R)-4- 苯基 -2- 羟基 - 丁酸乙酯是制备抗高血压药物中间体反应式。具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明 ： 本实施例在以本发明技术方案为前 提下进行实施， 给出了详细的实施方式和具体的操作过程， 但本发明的保护范围不限于下 述的实施例。
实施例 1
不对称催化剂 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl 的合成
在 一 个 250mL Schlenk 管 中， 加 入 [Ru(benzene)Cl2]2(100mg， 0.2mmol) 和 配 体 (R)-SunPhos(300mg， 0.44mmol)， 体系通过真空线， 用氮气置换三次， 加入新蒸的脱气 EtOH/ CH2Cl2(30mL/30mL)， 然后在用干冰 / 丙酮浴的冷却下， 脱气三次， 恢复到室温， 加热 50℃反 应 1 小时 . 抽干溶剂， 真空抽 2 小时后， 得到的络合物 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl， PNMR(121MHz， CDCl3) ： 33.4(d， J ＝ 63.8Hz)， 40.5(d， J ＝ 63.8Hz)。
实施例 2
不对称催化剂 [RuBr(benzene)(R)-SunPhos]Br 的合成
在 一 个 250mL Schlenk 管 中， 加 入 [Ru(benzene)Br2]2(136mg， 0.2mmol) 和 配 体 (R)-SunPhos(300mg， 0.44mmol)， 体系通过真空线， 用氮气置换三次， 加入新蒸的脱气 EtOH/ CH2Cl2(20mL/20mL)， 然后在用干冰 / 丙酮浴的冷却下， 脱气三次， 恢复到室温， 加热 50℃反 应 1 小时 . 抽干溶剂， 真空抽 2 小时后， 得到的络合物 [RuBr(benzene)(R)-SunPhos]Br。 31 PNMR(121MHz， CDCl3) ： 33.8(d， J ＝ 64.0Hz)， 40.8(d， J ＝ 64.0Hz)。
实施例 3
不对称催化剂 [RuCl(Cymene)(R)-SunPhos]Cl 的合成
在 一 个 250mL Schlenk 管 中， 加 入 [Ru(Cymene)Cl2]2(130mg， 0.2mmol) 和 配 体 (R)-SunPhos(300mg， 0.44mmol)， 体系通过真空线， 用氮气置换三次， 加入新蒸的脱气 EtOH/ CH2Cl2(30mL/30mL)， 然后在用干冰 / 丙酮浴的冷却下， 脱气三次， 恢复到室温， 加热 50 ℃ 反应 1 小时， 抽干溶剂， 真空抽 2 小时后， 得到的络合物 [RuCl(Cymene)(R)-SunPhos]Cl。 31 PNMR(162MHz， CDCl3) ： 28.4(d， J ＝ 64.2Hz)， 42.8(d， J ＝ 63.8Hz)。
实施例 4
在 一 个 250mL Schlenk 管 中， 加 入 [Ru(benzene)Cl2]2(100mg， 0.2mmol) 和 配 体 (R)-SunPhos(300mg， 0.44mmol)， 体系通过真空线， 用氮气置换三次， 加入新蒸的脱气 EtOH/ CH2Cl2(20mL/20mL)， 然后在用干冰 / 丙酮浴的冷却下， 脱气三次， 恢复到室温， 加热 50℃小 时 . 抽干溶剂， 真空抽 2 小时后， 得到的络合物 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl， 加入二甲 胺盐酸盐 (33mg， 0.4mmol)， 体系通过真空线， 用氮气置换三次， 加入新蒸的脱气二氧六环 (15mL)， 脱气三次， 加热回流 16 小时， 降温到 40℃， 真空抽干溶剂， 得到络合物 [NH2Me2]+[{R3131 uCl[(R)-SunPhos]}2(μ-Cl3)]。 P NMR(162MHz， CDCl3) ： 53.0(d， J ＝ 41.0Hz)， 54.5(d， J＝ 41.0Hz).
实施例 5
4- 芳基 -2- 氧代丁酸的不对称催化氢化制备 (R)-4- 芳基 -2- 羟基 - 丁酸 ( 乙酯 )
在放有磁力搅拌子的高压釜中加入 4- 苯基 -2- 氧代丁酸 (3.56g， 20mmol)， 四氢呋 喃 (100mL)， 加入催化剂 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl(19.1mg， 0.01mmol) 和添加剂 1N HBr(0.12mL)， 密封 ； 注入高纯 H2( 纯度＞ 99.999％ ) 到 10atm， 然后小心地将气体放出到， 重 复三次， 加氢气压力为设定 30atm， 高压釜密闭 ； 放入事先加热到 90℃的油浴中， 磁力搅拌 20 小时， 冷却， 小心放出气体， 打开高压釜， 取出小瓶， 抽干溶剂， 得 (R)-4- 苯基 -2- 羟基丁 1 酸粗品酸的数据 ee ： 93.9％。H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.97-2.05(m， 1H)， 2.14-2.23(m， 1H)， 13 2.80(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 4.27(dd， J ＝ 4.0， 8.0Hz， 1H)， 7.18-7.31(m， 5H). C NMR(100MHz， CDCl3) ： 31.2， 35.9， 69.7， 126.4， 128.7， 128.8， 140.9， 178.0.M.p.118-119℃ .
实施例 6
(R)-4- 苯基 -2- 羟基丁酸的精制
将不对称氢化产物粗品 (R)-4- 苯基 -2- 羟基丁酸 (3.3g， 18mmol) 溶于 50mL 乙醚 中， 用水洗涤 (3x10mL)， 饱和食盐水 10mL 洗一次， 有机相乙醚溶液用 2 克无水硫酸钠干燥， 除掉有机相乙醚， 将产物溶于 10mL 1， 2- 二氯乙烷中重结晶， 得到白色针状晶体 (R)-4- 苯基 -2- 羟基 - 丁酸 (3.0g， 16mmol)， 经过酯化后得到 (R)-4- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯， 收 1 率 90 ％， ee 值 大 于 99 ％。 核 磁 数 据 ： H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.28(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.90-1.99(m， 1H)， 2.10-2.16(m， 1H)， 2.70-2.79(m， 2H)， 2.81(br， 1H)， 4.17-4.20(m， 1H)， 13 4.21(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.20-7.31(m， 5H). C NMR(100MHz， CDCl3) ： 14.0， 30.9， 35.8， 61.5， 69.6， 125.8， 128.2， 128.4， 141.0， 175.1.
实施例 7
4-(4- 甲基 )- 苯基 -2- 氧代丁酸的不对称催化氢化制备 (R)-4-(4- 甲基 )- 苯 基 -2- 羟基丁酸乙酯
操 作 如 实 施 例 5、 6 所 述， 使 用 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl 作 为 催 化 剂， (R)-4-(4- 甲基 )- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯数据 ： 粗品 ee ： 93.5 ％ ； 精制后收率 ： 90 ％ ； ee ： 1 99.0 ％。 核 磁 数 据 ： HNMR(400MHz， CDCl3) ： 1.29(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.87-1.97(m， 1H)， 2.05-2.14(m， 1H)， 2.32(s， 3H)， 2.66-2.78(m， 2H)， 2.84(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 4.15-4.19(m， 13 1H)， 4.22(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.10(s， 4H). C NMR(100MHz， CDCl3) ： 14.3， 21.1， 30.7， 36.2， 61.8， 69.8， 128.5， 129.2， 135.6， 138.2， 175.4.
实施例 8
4-(4- 甲氧基 )- 苯基 -2- 氧代丁酸的不对称催化氢化制备 (R)-4-(4- 甲氧基 )- 苯 基 -2- 羟基丁酸乙酯
操 作 如 实 施 例 5、 6 所 述， 使 用 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl 作 为 催 化 剂， (R)-4-(4- 甲氧基 )- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯数据 ： 粗品 ee ： 93.6％； 精制后收率 ： 90％； ee ： 1 99.0 ％。 核 磁 数 据 ： H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.29(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.86-1.96(m， 1H)， 2.04-2.12(m， 1H)， 2.65-2.77(m， 2H)， 2.84(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 4.14-4.19(m， 13 1H)， 4.22(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.82-7.15(m， 4H). C NMR(100MHz， CDCl3) ： 14.2， 30.1， 36.2，55.2， 61.6， 69.7， 113.8， 129.5， 133.2， 157.9， 175.3.
实施例 9
4-(3- 氯 )- 苯基 -2- 氧代丁酸的不对称催化氢化制备 (R)-4-(3- 氯 )- 苯基 -2- 羟 基丁酸乙酯
操 作 如 实 施 例 5、 6 所 述， 使 用 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl 作 为 催 化 剂， (R)-4-(3- 氯 )- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯 ： 粗品 ee ： 90.2％； 精制后收率 ： 89％； ee ： 99.0％。 核 1 磁数据 ： H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.30(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.89-1.98(m， 1H)， 2.06-2.15(m， 1H)， 2.70-2.79(m， 2H)， 2.90(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 4.14-4.18(m， 1H)， 4.22(q， J ＝ 7.2Hz， 13 2H)， 7.08-7.24(m， 4H). CNMR(100MHz， CDCl3) ： 14.4， 30.9， 35.8， 62.0， 69.7， 126.4， 127.0， 128.9， 129.9， 134.3， 143.5， 175.2.
实施例 10
4-(4- 氯 )- 苯基 -2- 氧代丁酸的不对称催化氢化制备 (R)-4-(4- 氯 )- 苯基 -2- 羟 基丁酸乙酯
操 作 如 实 施 例 5、 6 所 述， 使 用 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl 作 为 催 化 剂， (R)-4-(4- 氯 )- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯 ： 粗品 ee ： 89.8％ ； 精制后收率 89％ ； ee ： 99.0％。 1 核磁数据 ： HNMR(400MHz， CDCl3) ： 1.29(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.87-1.96(m， 1H)， 2.04-2.13(m， 1H)， 2.67-2.80(m， 2H)， 2.88(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 4.13-4.17(m， 1H)， 4.22(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 13 7.12-7.27(m， 4H). C NMR(100MHz， CDCl3) ： 14.4， 30.6， 36.0， 62.0， 69.7， 128.7， 129.7， 131.9， 139.8， 175.3.
实施例 11
4-(2， 4- 二氯 )- 苯基 -2- 氧代丁酸的不对称催化氢化制备 (R)-4-(2， 4- 二氯 )- 苯 基 -2- 羟基丁酸乙酯
操 作 如 实 施 例 5、 6 所 述， 使 用 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl 作 为 催 化 剂， (R)-4-(2， 4- 二氯 )- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯 ： 粗品 ee ： 89.5 ％ ； 精制后收率 ： 88 ％ ； ee ： 1 99.0 ％。 核 磁 数 据 ： H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.30(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.89-1.98(m， 1H)， 2.04-2.13(m， 1H)， 2.82-2.86(m， 2H)， 2.90(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 4.16-4.23(m， 1H)， 4.23(q， 13 J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.17-7.36(m， 3H). C NMR(100MHz， CDCl3) ： 14.2， 28.5， 33.8， 61.9， 69.6， 127.1， 129.3， 131.5， 132.5， 134.7， 137.4， 175.0.
实施例 12
4-(5- 苯 并 [1， 3] 二 氧 - 基 )- 苯 基 -2- 氧 代 丁 酸 的 不 对 称 催 化 氢 化 制 备 (R)-4-(5- 苯并 [1， 3] 二氧 - 基 )- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯
操 作 如 实 施 例 5、 6 所 述， 使 用 [RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl 作 为 催 化 剂， (R)-4-(5- 苯并 [1， 3] 二氧 - 基 )- 苯基 -2- 羟基丁酸乙酯 ： 粗品 ee ： 92.5％ ； 精制后收率 ： 1 90％； ee ： 99.0％。 核磁数据 ： H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.30(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.84-1.94(m， 1H)， 2.02-2.11(m， 1H)， 2.62-2.75(m， 2H)， 2.85(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 4.14-4.18(m， 1H)， 13 4.23(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.92(s， 2H)， 6.65-6.75(m， 3H). C NMR(100MHz， CDCl3) ： 14.4， 31.0， 36.4， 62.0， 69.7， 101.0， 108.4， 109.2， 121.6， 135.2， 146.0， 147.8， 175.4.。