RAF激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲及其制备方法和应用.pdf

本发明涉及Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲及其制备方法和应用，该五氟化硫基芳基脲结构如式I所示，式中Z、R1、R3、R2、m、n的定义如权利要求书和说明书所述。本发明的五氟化硫基芳基脲可作为Raf激酶抑制剂，具有较佳的稳定性，可用于制备预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病的药物。

1.  一种式I化合物或其药学上可接受的盐，结构如下所示：

式中，Z为O、S或Se；
各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵、-C（=O）R⁴、-C（=O）OR⁴、-C（=O）NR⁴R⁵、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵；
R²为-O-Ar-R⁷，其中Ar为吡啶基、喹啉基、二氮杂萘基、吡咯基、苯基，R⁷为H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵、-C（=O）R⁴、-C（=O）OR⁴、-C（=O）NR⁴R⁵、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基；
各R⁴、各R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4。

2.  如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，m为1或2，n为1或2。

3.  如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R⁷为-C（=O）OR⁴、-C（=O） NR⁴R⁵，其中，R⁴、R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。

4.  如权利要求3所述的式I化合物，其特征在于，Ar为吡啶基或喹啉基。

5.  如权利要求4所述的式I化合物，其特征在于，R⁷为-C（=O）NR⁴R⁵，其中R⁴、R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。

6.  如权利要求2所述的式I化合物，其特征在于，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I。

7.  如权利要求1-6任一项所述的式I化合物，其特征在于，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl。

8.  如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，Z为O或S。

9.  如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

式II化合物与式V化合物发生偶合反应生成式I化合物，
各式中，Z、R¹、R³、R²、m、n的定义如权利要求1所述；
R选自：-NH₂、-NCS、-NCO、-NHC(=O)R⁶，R⁶选自：H、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。

10.  如权利要求1-8任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于：
(i)制备Raf激酶抑制剂；或
(ii)制备预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病的药物。

Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及芳基脲类化合物，具体涉及一类可用作Raf激酶抑制剂的五氟化硫基芳基脲化合物或其药学上可用的盐及制备方法，本发明还涉及包含五氟化硫基芳基脲化合物或其药学上可用的盐的药物组合物。
背景技术
Raf蛋白激酶是一个功能十分活跃的信号酶分子，它不但在细胞增殖信号途径中扮演着重要角色，在其它多种细胞信号传导途径的相互作用中也起着交联点的作用，并与细胞分化、细胞凋亡、细胞周期停滞以及细胞的应激反应等多种细胞生物学效应调节相关。许多激酶都与癌症或其他疾病(如糖尿病，高血压，神经退行性疾病等)的发病有关。因此，Raf激酶的抑制剂可用于人类癌症以及其它疾病的治疗，也越来越受到关注。
美国专利US 7528255公开了多种作为Raf激酶抑制剂的二苯基脲衍生物；PCT专利申请WO2004/019941公开了具有甘氨酸酰胺结构的多种衍生物，作为Raf激酶的抑制剂；PCT专利申请WO2004/037789公开了一类亚甲基脲作为Raf激酶抑制剂。
Raf激酶的小分子抑制剂正被广泛开发应用于抗肿瘤治疗，例如组织细胞淋巴瘤、肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胰腺和乳腺肿瘤。目前的应用显示Raf激酶的小分子抑制剂对上述疾病具有良好治疗效果，但是这些应用中也存在例如抗药性等方面的限制。
因此本领域尚需研发Raf激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲化合物。
本发明的另一目的在于提供该化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该化合物的应用。
本发明的又一目的在于提供含该化合物的药物组合物。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，结构如下所示：

式中，Z为O、S或Se；
各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵、-C（=O）R⁴、-C（=O）OR⁴、-C（=O）NR⁴R⁵、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵；
R²为-O-Ar-R⁷，其中Ar为吡啶基、喹啉基、二氮杂萘基、吡咯基、苯基，R⁷为H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵、-C（=O）R⁴、-C（=O）OR⁴、-C（=O）NR⁴R⁵、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基；
各R⁴、各R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4。
在另一优选例中，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基，m为1或2，n为1或2。
在另一优选例中，R⁷为-C（=O）OR⁴、-C（=O）NR⁴R⁵，R⁴、R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，Ar为吡啶基或为喹啉基。
在另一优选例中，R⁷为-C（=O）NR⁴R⁵，R⁴、R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I。
在另一优选例中，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl。
在另一优选例中，Z为O或S。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐。
本发明的第二方面，提供式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

式II化合物与式V化合物发生偶合反应生成式I化合物，
各式中，Z、R¹、R³、R²、m、n的定义如第一方面所述；
R选自：-NH₂、-NCS、-NCO、-NHC(=O)R⁶，R⁶选自：H、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
在另一优选例中，R为-NH₂，式X化合物与式V化合物在1,1’-羰基-二咪唑的作用下发生偶合反应生成式I化合物。
在另一优选例中，式II化合物的制备包括以下步骤：

(a)式IIa化合物被还原生成式IIb化合物；任选地
(b)以式IIb化合物为原料进行取代反应得到式II化合物，
各式中，R¹、m的定义如权利要求1所述；
R选自：-NCS、-NCO、-NHC(=O)R⁶，R⁶选自：H、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
在另一优选例中，式V化合物的制备包括以下步骤：
(a)式Vc化合物与式Vf化合物反应生成式Vb化合物；
(b)式Vb化合物脱保护得到式Va所示的式V化合物，

其中，式Vc化合物由式Vg化合物和R⁴R⁵NH反应制得；
式Vf化合物由式Vd化合物经还原得到式Ve化合物，并对式Ve化合物的氨基进行保护制得，
各式中，R³、R⁴、R⁵、n的定义如第一方面所述；
X为F、Cl、Br、或I。
本发明的第三方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于：
(i)制备Raf激酶抑制剂；或
(ii)制备预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病的药物。
在另一优选例中，所述Raf激酶介导的疾病为肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括(但不限于)：肝癌、肺癌（包括纵隔癌）、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉癌、脑癌、血癌(白血病)、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括(但不限于)：肾癌、肝癌、肺癌（包括纵隔癌）、血癌(白血病)、淋巴癌。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，包含第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病。
在另一优选例中，式I化合物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗肿瘤。在另一优选例中，所述肿瘤包括(但不限于)：肝癌、肺癌（包括纵隔癌）、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉癌、脑癌、血癌(白血病)、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括(但不限于)：肾癌、肝癌、肺癌（包括纵隔癌）、血癌(白血病)、淋巴癌。
在另一优选例中，式I化合物或其药学上可接受的盐用作Raf激酶抑制剂。
本发明的化合物，具有优异的热稳定性、水解稳定性、化学稳定性，可用于制备预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型结构的Raf激酶抑制剂，为五氟化硫基取代的芳基脲结构，该化合物具有优异的热稳定性、水解稳定性、化学稳定性，可用于制备预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病的药物。在此基础上，完成了本发明。
五氟化硫基芳基脲
本发明的五氟化硫基芳基脲，即五氟化硫基取代的芳基脲，结构如式I所示：

式中，Z为O、S或Se；
各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵、-C（=O）R⁴、-C（=O）OR⁴、-C（=O）NR⁴R⁵、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵；
R²为-O-Ar-R⁷，其中Ar为吡啶基、喹啉基、二氮杂萘基、吡咯基、苯基，R⁷为H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵、-C（=O）R⁴、-C（=O）OR⁴、-C（=O）NR⁴R⁵、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基；
各R⁴、各R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团 取代：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4。
在另一优选例中，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR⁴、-NR⁴R⁵，各R⁴、各R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基。
在另一优选例中，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，R²为-O-Ar-R⁷，其中Ar为吡啶基、吡咯基、或苯基，R⁷为-NR⁴R⁵，R⁴、R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R²为-O-Ar-R⁷，其中Ar为喹啉基或二氮杂萘基，R⁷为H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
在另一优选例中，Z为O或S。
在另一优选例中，式I化合物为：

式中，各R¹、各R³独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基；
Z为O或S；
R²为-O-Ar-R⁷，其中Ar为吡啶基、喹啉基、二氮杂萘基、吡咯基、或苯基，，R⁷为-C（=O）NR⁴R⁵、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，R⁴、R⁵独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，式I化合物选自下组：


本发明的上下文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH₃或-CH(CH₃)₂。术语“烷氧基”表示-O-(C1-6烷基)基团。术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如-CH=CH-CH₃。术语“炔基”表示包含至少一个三键的直链或支链烃基部分，例如-C≡C-CH₃。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“杂环烷基”表示包含至少一个环杂原子(例如N,O或S)的饱和的环状部分，例如4-四氢吡喃基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基部分的例子包括苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N,O或S)的芳环的部分。杂芳基部分的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。 术语“氨基”表示-NH₂、-NH-(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)₂。
除非另外说明，本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基同时包括取代的和未取代的部分。烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、羟基、卤素、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面,环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团(例如羧酸根)形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指同选自下述酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、苹果酸、谷氨酸。
制备方法
本发明的式I化合物的制备方法，包括式II化合物与式V化合物发生偶合反应生成式I化合物的步骤：

各式中，Z、R¹、R³、R²、m、n的定义如前所述；
R选自：-NH₂、-NCS、-NCO、-NHC(=O)R⁶，R⁶选自：H、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
在另一优选例中，R为-NH₂，式X化合物与式V化合物在1,1’-羰基-二咪唑的作用下发生偶合反应生成式I化合物。
在另一优选例中，式II化合物的制备可以包括以下步骤：

(a)式IIa化合物被还原生成式IIb化合物；任选地
(b)以式IIb化合物为原料进行取代反应得到式II化合物，
各式中，R¹、m的定义如前所述；
R选自：-NCS、-NCO、-NHC(=O)R⁶，R⁶选自：H、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
在本发明中，以五氟硫基苯为原料，进行官能化可以引入各种取代基团，在此基础上进行硝基化，可以得到具有各种取代基的五氟硫基-硝基苯的衍生物，将该硝基苯的衍生物进行还原，即得到用于制备芳基脲的五氟硫基苯胺前体。例如，采用以下的路线，R’可以为羟基或C1-C6烷基等；R’’可以为C1-C6烷基等：

通过对碳氢键进行活化，得到卤代、羟基与烷氧基取代、胺基取代的衍生物。将该硝基苯化合物进行还原，即可得到具有各种取代基的五氟硫基苯胺衍生物，对硝基进行还原的方法有氢化、还原性金属如铁粉、锌粉等。

由五氟硫基苯胺可直接制备得到合成芳基脲的前体异腈酸（五氟化硫基）苯酯、（五氟硫基苯基）胺基甲酸苯酯、硫代异腈酸（五氟化硫基）苯酯以及硒代异腈酸（五氟化硫基）苯酯。
以上例举了m为1、R¹单取代的情况，由以上合成路线，本领域技术人员可制备m为2、3或4的、即R¹二取代、三取代或四取代的芳基脲的前体。
本发明中，由卤代的吡啶甲酸与有机胺进行缩合反应，可实现在温和的条件下制备得到吡啶基甲酰胺。具有各种取代基团的羟基苯胺或者具有各种取代基团的硝基苯酚有许多是商业上可提供的，或者可由商业化原料的容易地制备得到。以硝基苯酚为原料，先进行还原反应，得到相应的胺，与卤代吡啶进行亲核取代反应得到用于合成脲的前体胺；有些胺基苯酚可能需要先将胺基进行保护，然后与卤代吡啶进行亲核取代反应、脱去保护基的反应，得到用于合成脲的前体胺。
在另一优选例中，式V化合物的制备包括以下步骤：
(a)式Vc化合物与式Vf化合物反应生成式Vb化合物；
(b)式Vb化合物脱保护得到式Va所示的式V化合物，

其中，式Vc化合物由式Vg化合物和R⁴R⁵NH反应制得；
式Vf化合物由式Vd化合物经还原得到式Ve化合物，并对式Ve化合物的氨基进行保护制得，
各式中，R³、R⁴、R⁵、n的定义如前所述；
X为F、Cl、Br、或I；Boc为叔丁氧羰基。
通过偶合反应将两种苯胺缩合得到脲的方法有许多，没有特别的限制。在本发明中优选采用下述三种，路线如下：

1.(五氟化硫基-苯基)胺基甲酸苯酯与对应的胺在溶剂中偶合得到相应的脲；
2.异腈酸（五氟化硫基）苯酯与对应的胺在溶剂中偶合得到相应的脲；
3.在1，1’-羰基-二咪唑的作用下将五氟硫基苯胺与对应的胺直接进行偶合，制备得到相应的脲。
在另一优选例中，硫代脲的制备可由相应的硫代异腈酸酯与对应的苯胺进行偶合制备得到，路线如下：

用途
通过生物活性测试表明，本发明化合物具有Raf激酶抑制活性；通过对肝癌细胞、肺癌细胞、肾癌细胞以及白血病细胞的活性测试表明，本发明的Raf激酶抑制剂显著地抑制了这些癌细胞的增长。
因此，本发明的化合物可用作Raf激酶的抑制剂，用于Raf激酶介导的疾病，例如肝癌、肺癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、胃肠道癌、黑色素瘤以及间皮瘤等。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作Raf激酶的抑制剂。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗Raf激酶介导的疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指 的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明式I化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明式I化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、 1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种新型结构的五氟化硫基芳基脲；
(2)该五氟化硫基芳基脲具有较佳的稳定性，可用作Raf激酶抑制剂；
(3)该五氟化硫基芳基脲可用于预防和/或治疗多种肿瘤。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人所著《分子克隆：实验室手册》(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照 制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
3-溴-5-（五氟硫基）-苯胺的制备：

步骤一：
将3-（五氟硫基）-硝基苯(748mg,3mmol)溶于三氟乙酸TFA(1.5mL)和浓H₂SO₄(7.5mL)的混合溶剂中，剧烈搅拌。分批加入N-溴代丁二酰亚胺NBS(800mg，4.5mml)，室温反应过夜。
反应结束后，将反应液投入冰水中，CH₂Cl₂萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次。无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗产物快速柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1/5)，得到黄色固体3-溴-5-（五氟硫基）-硝基苯(870mg,89%产率)。
¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(t,J=1.9Hz,1H),8.54(t,J=1.8Hz,1H),8.22(t,J=1.9Hz,1H);¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)δ80.81-78.58(m,1F),63.37-62.66(m,4F);MS(ESI+):m/e=328(M+1)。
步骤二：
将3-溴-5-（五氟硫基）-硝基苯(660mg,2mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入还原性铁粉（676mg，12mmol），0℃下滴入浓盐酸（1mL）。反应2h后，滤出铁粉，向滤液中加入氨水中和至pH≈10，CH₂Cl₂萃取三次，有机相用水洗涤三次。无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗产物柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=1/5），得到黄色液体3-溴-5-（五氟硫基）-苯胺(480mg,80%产率)。
¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.23(s,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),3.88(s,2H).；¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)80.81-78.58(m,1F),63.37-62.66(m,4F)；MS(ESI+):m/e=298(M+1)。
实施例2
N-甲基-2-吡啶甲酰胺衍生物的制备

将3.12克的4-氯-2-吡啶羧酸（20mmol）、1.65克甲胺盐酸盐（24mmol）、3.50克1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺(23mmol)、3.0克1-羟基苯并三氮唑（22mmol）以及4.0mL三乙胺加入到二氯甲烷（80mL）中。该反应混合物在室温下搅拌16小时后，减压旋蒸除去溶剂，将固体经柱层析纯化得到白色固体的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（2.96克，87%产率）:MS(ESI+):m/e=171(M+1)。

将4.04克的4-溴-2-吡啶羧酸（20mmol）、1.65克甲胺盐酸盐（24mmol）、3.50克1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺(23mmol)、3.0克1-羟基苯并三氮唑（22mmol）以及4.0mL三乙胺加入到二氯甲烷（80mL）中。该反应混合物在室温下搅拌16小时后，减压旋蒸除去溶剂，将固体经柱层析纯化得到白色固体的4-溴-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（3.65克，85%产率）:MS(ESI+):m/e=215(M+1)。

在无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF，20mL）中加入4-胺基-苯酚（1.1克，10mmol）、叔丁醇钾（1.23克，11mmol）和碳酸钾（1.38克，10mmol），室温下搅拌一小时后加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（1.70克，10mmol）。将反应混合物升温至120℃反应12小时，然后减压蒸馏除去溶剂，将固体残留物柱层析得到4- （2-（N-甲基胺基甲酰基）-4-吡啶基氧）-苯胺（1.97克，81%产率）。MS(ESI+):m/e=244(M+1)。

在无水二氧六环（20mL）中加入叔丁基-（2-氟-4-羟基苯基）-胺基甲酸酯（2.27克，10mmol）、碘化亚铜（0.19克，1mmol）和碳酸钾（1.38克，10mmol），室温下搅拌半小时后加入4-溴-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（2.15克，10mmol）。将反应混合物升温至80℃反应12小时，然后减压蒸馏除去溶剂。将固体残留物溶于20%三氟醋酸的二氯甲烷中，搅拌3小时后将三氟醋酸与二氯甲烷用旋转蒸发仪移除。固体混合物用柱层析得到4-（2-（N-甲基胺基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟苯胺（1.70克，65%产率）:MS(ESI+):m/e=262(M+1)。
实施例3
叔丁基-（2-氟-4-羟基苯基）-胺基甲酸酯的制备

在10.7克（60mmol）3-氟-4-硝基苯酚溶于200mL丙酮中，然后加入40ml水、氯化铵（10.6克，200mmol）和锌粉（19.5克，300mmol）。机械搅拌下反应6小时，滤去固体并用丙酮洗涤固体。合并液相并在其中加入二碳酸二叔丁酯（15.0克，68mmol），在室温下反应6小时；移除溶剂，经柱层析得到纯化合物叔丁基-（2-氟-4-羟基苯基）-胺基甲酸酯（9.60克，70%产率）:MS(ESI+):m/e=228(M+1)。
实施例4
4-（五氟硫基）苯-胺基甲酸-4-硝基苯酯的制备

在0℃下往4-（五氟硫基）苯胺（2.20克，10mmol）的二氯甲烷（20ml）溶 液中加入吡啶(0.8ml)、4-硝基-苯基-氯甲酸酯（2.20克，11mmol），回复到室温后反应1小时。加入30ml二氯甲烷稀释反应液、水洗（20ml）、稀盐酸洗（20ml）、饱和食盐水洗（20ml），用无水硫酸钠干燥，将有机溶剂减压移除，得到白色固体4-（五氟硫基）苯-胺基甲酸-4-硝基苯酯:MS(ESI+):m/e=385(M+1)。
实施例5
硫代异腈酸-3-（五氟硫基）苯酯的制备

将3-（五氟硫基）苯胺（2.20克，10mmol）、二硫化碳（4.2mL）、N,N-二环己基碳二亚胺（DCC，2.06克，10mmol）相继加入处于冰水浴中的无水吡啶中，反应在0℃下进行4小时后升至室温反应20小时。减压蒸馏除去溶剂。将固体残留物经重结晶纯化处理得到硫代异腈酸-3-（五氟硫基）苯酯。
MS(ESI+):m/e=262(M+1)。
实施例6
化合物N-（4-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）脲（SF-1）的合成

0℃下，向（4-硝基苯基）-（4-（五氟硫基）苯基）胺基甲酸酯(3.84g,10mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯胺（2.42g,10mmol）,升至室温反应10小时。减压蒸馏除去吡啶，得到的固体经柱层析得到N-（4-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）脲（4.3克，88%），为淡黄色固体。
mp.209-211℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.01(s,1H),8.80(d,J=4.8Hz,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.16(m,1H),2.78(d,J=4.8Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.36, 161.20,152.47,150.78,149.82,148.18,143.34,137.29,127.19,124.50,121.89,120.67,117.84,114.43,109.06,26.27;¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)95.97(m,1F),71.32(d,J=112Hz,4F)；MS(ESI+):m/e=489(M+1)。
实施例7
化合物N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）脲（SF-2）的合成

0℃下，向异氰酸3-（五氟硫基）苯酯(2.45g,10mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯胺（2.42g,10mmol）,升至室温反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的固体经柱层析得到N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）脲（4.5克，92%），为淡黄色固体。
mp.208-210℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.99(s,1H),8.76(s,1H),8.51(d,J=6.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.46-7.60(m,5H),7.39(s,1H),7.14-7.19(m,3H),2.85(d,J=4.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.25,164.07,152.85,152.73,150.66,148.09,140.83,137.39,129.97,124.10,122.09,121.73,120.77,118.92,115.04,114.29,108.94,26.28;¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)94.37(m,1F),70.18(d,J=113Hz,4F)；MS(ESI+):m/e=489(M+1)。
实施例8
化合物N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）硫脲（SF-3）的合成

将硫代异腈酸-3-（五氟硫基）苯酯（0.52克，2mmol）的二氯甲烷溶液（3mL）缓慢加入0℃的4-（2-（N-甲基胺基甲酰基）-4-吡啶基氧）-苯胺(0.49克，2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中并在0℃继续搅拌2小时,升至室温反应12小时。减压蒸 馏除去溶剂，得到的固体经柱层析得到N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）硫脲（0.84克，83%），为淡黄色固体。mp.215-217℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.31(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,J=5.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.43-7.57(m,5H),7.36(s,1H),7.15-7.20(m,3H),2.84(d,J=4.2Hz,3H)；¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)94.15(m,1F),70.05(d,J=113Hz,4F)；IR(thin film)ν_max3338,3066,2932,1755,1717,1670,1532,1248,1155cm^-1;MS(ESI+):m/e=505(M+1)。
实施例9
化合物N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）脲（SF-4）的合成

将硫代异腈酸-4-（五氟硫基）苯酯（0.52克，2mmol）的二氯甲烷溶液（3mL）缓慢加入0℃的4-（2-（N-甲基胺基甲酰基）-4-吡啶基氧）-苯胺(0.49克，2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中并在0℃继续搅拌2小时,升至室温反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的固体经柱层析得到N-（4-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）苯基）硫脲（0.81克，80%），为淡黄色固体。
mp.216-218℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.29(s,1H),8.76(s,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.42-7.56(m,5H),7.37(s,1H),7.17-7.21(m,3H),2.87(d,J=4.2Hz,3H)；¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)94.10(m,1F),70.03(d,J=113Hz,4F)；MS(ESI+):m/e=505(M+1)。
实施例10
化合物N-（4-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟-苯基）脲（SF-5）的合成：

0℃下，向（4-硝基苯基）-（4-（五氟硫基）苯基）胺基甲酸酯(0.49g,2mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟苯胺（0.52g,2mmol）,升至室温反应10小时。减压蒸馏除去吡啶，得到的固体经柱层析得到N-（4-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟苯基）脲（0.87克，86%），为淡黄色固体。
mp.217-219℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.03(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.14-7.23(m,3H),2.77(d,J=4.8Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.39,162.55,152.86,151.56,149.98,148.54,143.75,137.79,128.33,125.23,123.79,122.54,121.95,120.87,118.16,115.03,108.95,26.05;¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)88.53(m,1F),65.87(d,J=112Hz,4F),-113.35(s,1F)；MS(ESI+):m/e=507(M+1)。
实施例11
化合物N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟-苯基）脲（SF-6）的合成

0℃下，向异氰酸3-（五氟硫基）苯酯(0.49g,2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4-（2-（N-甲基胺基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟苯胺（0.52g,2mmol）,升至室温反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的固体经柱层析得到N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟苯基）脲（0.89克，88%），为淡黄色固体。
mp.221-223℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.02(s,1H),8.79(s,1H),8.55(d,J=6.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.48-7.65(m,6H),7.38(s,1H),7.12-7.19(m,2H),2.87(d,J=4.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.23,164.85,153.35,153.36,151.13,148.58,141.15,137.83,129.85,124.08,123.35,122.38,121.83,120.95,119.72,118.75,115.83,114.68,109.53,26.32;¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)92.26(m,1F),68.37(d,J=113Hz,4F),-113.78(s,1F)；MS(ESI+):m/e= 507(M+1)。
实施例12
化合物N-（4-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（6,7-二甲氧基）-喹啉基氧）-2-氯-苯基）脲（SF-7）的合成：

0℃下，向（4-硝基苯基）-（4-（五氟硫基）苯基）胺基甲酸酯(0.49g,2mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入4-（6,7-二甲氧基）-喹啉基氧基）-2-氯-苯胺（0.66g,2mmol）,升至室温反应10小时。减压蒸馏除去吡啶，得到的固体经柱层析得到N-（4-（五氟硫基）苯基）-N’-（4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶基氧）-2-氟苯基）脲（0.93克，81%），为淡黄色固体。
mp.225-227℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.09(s,1H),8.92(d,J=4.8Hz,1H),7.91（d,J=8.8Hz,2H），7.27-7.55（m,7H），7.08(d,J=6.4Hz,1H),3.76（s,3H）,3.79(s,3H)；¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)86.38(m,1F),63.36(d,J=112Hz,4F)；MS(ESI+):m/e=576(M+1)。
实施例13
化合物N-（3-（五氟硫基）苯基）-N’-（6,7-二甲氧基）-4-喹啉基氧）-2-氟-苯基）脲（SF-8）的合成

0℃下，向异氰酸3-（五氟硫基）苯酯(0.49g,2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入（6,7-二甲氧基）-4-喹啉基氧）-2-氟-苯胺（0.62g,2mmol）,升至室温反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的固体经柱层析得到N-（3-（五氟硫基）苯 基）-N’-（6,7-二甲氧基）-4-喹啉基氧）-2-氟-苯基）脲（0.89克，88%），为淡黄色固体。
mp.221-223℃;¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),9.11(s,1H),8.93(s,1H),8.42(s,1H),7.15-7.62(m,8H),6.98(d,J=5.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H);¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d6)91.13(m,1F),66.27(d,J=113Hz,4F),-115.03(s,1F)；MS(ESI+):m/e=560(M+1)。
实施例14
化合物SF-1、SF-2、SF-3、SF-4、SF-5、SF-6、SF-7和SF-8的化学稳定性
将溶解有上述化合物的氘代二甲亚砜溶液放置在60℃热水浴中加热120小时，经¹H、¹⁹F核磁检测发现，上述化合物在高温条件下保持120小时后仍然没有发生降解，上述化合物是稳定的。
实施例15
化合物SF-1、SF-2、SF-3、SF-4、SF-5、SF-6、SF-7和SF-8的生物稳定性
将溶解有上述化合物的DMSO溶液加入到细胞裂解液中，将混合物置于37℃恒温摇床中振荡120小时。通过¹⁹F核磁信号检测发现，上述化合物在生物环境中没有降解也是稳定的。
实施例16
肿瘤细胞抑制活性实验
在本实验例中，代表性地选择了三种贴壁细胞：人胚肾癌细胞HEK293、肝癌细胞HepG2、肺癌细胞A549，以及两种悬浮细胞：淋巴肿瘤细胞CEM与白血病细胞K562，分别使用MTT或MTS进行比色检定，对与化合物SF-1、SF-2、SF-3、SF-4、SF-5、SF-6、SF-7和SF-8一起孵育3天的活细胞进行定量分析。
将贴壁细胞人胚肾癌细胞HEK293、肝癌细胞HepG2或肺癌细胞A549以20000细胞/孔的浓度加入96孔板中，使细胞先附着1-2小时后，将不同浓度的SF-1、SF-2、SF-3、SF-4、SF-5、SF-6、SF-7和SF-8的DMSO溶液加入到装载有活细胞的96孔板中。3天后，用MTT检测加入不同量的SF-1、SF-2、SF-3、SF-4、SF-5、SF-6、 SF-7、SF-8的活细胞数量。
对于悬浮细胞淋巴肿瘤细胞CEM或白血病细胞K562，将不同浓度的SF-1、SF-2、SF-3、SF-4、SF-5、SF-6、SF-7或SF-8的DMSO溶液加入到装载有活细胞的96孔板中，3天后，用MTS检测加入不同量的SF-1、SF-2、SF-3、SF-4、SF-5、SF-6、SF-7、SF-8的活细胞数量。
在上述活性测试实验中，使用了两种对照实验：在同等细胞浓度的孔板中加入相同体积的DMSO作为空白对照实验，以及在同等细胞浓度的孔板中加入相同浓度的sorafenib(美国专利US 7,528,255所揭露的，已进入临床使用的Raf抑制剂)作为对比实验。
活性结果显示，SF-1、SF-2对贴壁细胞人胚肾癌细胞HEK293、肝癌细胞HepG2或肺癌细胞A549的致死活性浓度（LC）LC₅₀值为1-10uM（10^-6摩尔/升），与sorafenib相当，对肝癌细胞HepG2与肺癌细胞A549的LC₅₀值在0.1-1.0uM之间，优于sorafenib。SF-5、SF-6对贴壁细胞人胚肾癌细胞HEK293、肝癌细胞HepG2或肺癌细胞A549的致死活性浓度（LC）LC50值小于1uM，明显优于sorafenib。SF-3、SF-4对贴壁细胞人胚肾癌细胞HEK293、肝癌细胞HepG2或肺癌细胞A549的致死活性浓度（LC）LC₅₀值介于20-40uM，相对sorafenib有所降低，但仍然具有良好生物活性。SF-1、SF-2、SF-5、SF-6对于悬浮细胞淋巴肿瘤细胞CEM与白血病细胞K562的致死活性浓度（LC）LC₅₀值在0.5-5uM之间，SF-3、SF-4对悬浮细胞淋巴肿瘤细胞CEM与白血病细胞K562的致死活性浓度（LC）LC₅₀值介于2-10uM，具有良好的生物活性。SF-7、SF-8对人胚肾癌细胞HEK293表现出良好抑制活性，它们的LC₅₀介于1-5uM之间。
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