一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法 技术领域 本发明涉及拉米夫定关键中间体制备过程中对化合物 （Ⅱ） 异构体控制的一种方 案， 使得拉米夫定中间体收率更高， 纯度更高。
背景技术 拉米夫定 （lamivudine） 是一种新型的核苷类似物， 为核苷类逆转录酶抑制剂， 抑 制人免疫缺陷病毒 （HIV） 和乙型病毒性肝炎 （HBV） 的复制， 其英文名称为 Lamivudine， 化学 名为 (2R- 顺式 )-4- 氨基 -1-(2- 羟甲基 -1,3- 氧硫杂环戊 -5- 基 )-1H- 嘧啶 -2- 酮。
拉米夫定具有手性中心， 在合成拉米夫定过程中对化合物 （Ⅱ） 异构体的控制非常 关键。
中国专利 200410023744.1， 拉米夫定适合工业化的制备方法。该专利在制备化合 物 （Ⅱ） 过程中， 以六甲基氮硅烷为硅烷化试剂， 三甲基碘硅烷作为路易斯酸催化剂， 得到的 化合物收率较高， 但是仍未解决拉米夫定中间体的异构体杂质高的问题。
中国专利 200810100831.7， 一种拉米夫定中间体的合成方法， 该方法公开了化合 物 （Ⅰ） 的氯化物与 N,O- 二 （三甲硅基） 胞嘧啶、 N,N- 二甲基甲酰胺、 双 （三氯甲基） 碳酸酯、 三乙胺反应， 经有机溶剂提纯处理后得到化合物 （Ⅱ） 。
发明内容 为了解决上述异构体杂质含量高的问题， 本发明提供了一种化合物 （Ⅱ） 的异构体 含量相对较低、 收率较高的工艺方法， 从而解决拉米夫定成品中异构体杂质高的问题。
一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法， 主要步骤 ： 化合物 （Ⅰ） 氯化后与硅化的胞嘧啶在三氯化铝催化条件下偶联， 得到化合物 （Ⅱ） 。
此工艺中添加一定量的三氯化铝， 比未添加三氯化铝得到的化合物 （Ⅱ） 异构体的 杂质量更小。三氯化铝和化合物 （Ⅰ） 的质量比例为 0.5 ～ 3:100， 最佳比例为 1.5:100， 本 工艺选用的比例为 1.5:100。
具体实施方式
实施例 1 向干燥的反应瓶中， 加入二氯甲烷 1000ml、 化合物 （Ⅰ） 144g、 二甲基甲 酰胺 （DMF） 40ml、 二氯亚砜 40ml, 加热回流 4h， 再蒸馏， 降温得到氯化物溶液。在反应瓶， 加 入甲苯 180ml、 甲磺酸 2ml、 硅烷 125ml、 胞嘧啶 55.5g, 加热回流 1h， 保温， 降温， 加入三乙胺 75ml、 三氯化铝 0.72g、 氯化物溶液， 回流保温 4h, 取反应液检测分析， 异构体的含量 5.91%, 加水 500ml， 三乙胺调 pH 值至中性， 滴加正己烷 500ml 继续保温 3h, 过滤， 用正己烷洗涤滤 饼， 烘干得干品 140.3g, 收率 73.6%， 含量 99.21%， 异构体的含量 0.5%。
实施例 2 向干燥的反应瓶中， 加入二氯甲烷 1000ml、 化合物 （Ⅰ） 144g、 二甲基甲 酰胺 （DMF） 40ml、 二氯亚砜 40ml, 加热回流 4h， 再蒸馏， 降温得到氯化物溶液。在反应瓶， 加 入甲苯 180ml、 甲磺酸 2ml、 硅烷 125ml、 胞嘧啶 55.5g, 加热回流 1h， 保温， 降温， 加入三乙胺75ml、 三氯化铝 2.16g、 氯化物溶液， 回流保温 4h, 取反应液检测分析， 异构体的含量 4.70%, 加水 500ml， 三乙胺调 pH 值至中性， 滴加正己烷 500ml 继续保温 3h, 过滤， 用正己烷洗涤滤 饼， 烘干得干品 141.8g, 收率 74.4%， 含量 99.30%， 异构体的含量 0.4%。
实施例 3 向干燥的反应瓶中， 加入二氯甲烷 1000ml、 化合物 （Ⅰ） 144g、 二甲基甲 酰胺 （DMF） 40ml、 二氯亚砜 40ml, 加热回流 4h， 再蒸馏， 降温得到氯化物溶液。在反应瓶， 加入甲苯 180ml、 甲磺酸 2ml、 硅烷 125ml、 胞嘧啶 55.5g, 加热回流 1h， 保温， 降温， 加入三 乙胺 130ml、 三氯化铝 4.32g、 氯化物溶液， 回流保温 4h, 取反应液检测分析， 异构体的含量 4.79%, 加水 500ml， 三乙胺调 pH 值至中性， 滴加正己烷 500ml 继续保温 3h, 过滤， 用正己烷 洗涤滤饼， 烘干得干品 139.4g ， 收率 73.2%， 含量 99.24%， 异构体的含量 0.6%。
对比例 1 向干燥的反应瓶中， 加入二氯甲烷 1000ml、 化合物 （Ⅰ） 144g、 二甲基甲 酰胺 （DMF） 40ml、 二氯亚砜 40ml， 加热回流 4h， 蒸馏， 降温得到氯化物溶液。在反应瓶， 加入 甲苯 180ml、 甲磺酸 2ml、 硅烷 125ml、 胞嘧啶 55.5g, 加热回流 1h， 保温， 降温， 加入三乙胺 75ml， 氯化物溶液， 回流保温 4h, 取反应液检测分析， 异构体的含量 7.59%， 加水 500ml， 三乙 胺调 pH 值至中性， 滴加正己烷 500ml 继续保温 3h, 过滤， 用正己烷洗涤滤饼， 烘干得干品 129.7g, 收率 68.1%， 含量 98.87%， 异构体的含量 1.0%。4