环烷基甲酰氨基 - 吡啶苯甲酸类的生产方法 相关申请的交叉参考
本申请根据 35 U.S.C.§119 要求 2007 年 12 月 7 日提交的美国临时专利申请顺 序号 US 61/012,181 和 2008 年 10 月 30 日提交的 US61/109,573 的利益， 将这两篇文献的 全部内容引入本文参考。
本发明的技术领域
本发明涉及用于治疗 CFTR 介导的疾病例如囊性纤维化的化合物的制备方法。
发明背景
CFTR 是在多种细胞类型包括吸收性和分泌上皮细胞中表达的 cAMP/ATP- 介导的 阴离子通道， 其中它调节通过膜的阴离子流量和其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细 胞中， CFTR 的正常概念对维持遍布体内包括呼吸和消化组织的电解质运输而言是关键的。 CFTR 由约 1480 个氨基酸组成， 这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复单元构成的蛋白 质， 所述跨膜结构域各自包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大 的极性调节 (R)- 结构域连接， 所述大的极性调节 (R)- 结构域具有调节通道活性和细胞运 输的多个磷酸化位点。
编 码 CFTR 的 基 因 已 被 鉴 别 和 测 序 ( 参 见 Gregory， R.J. 等 人， (1990)Nature 347 ： 382-386 ； Rich， D.P. 等人， (1990)Nature 347 ： 358-362 ； Riordan， J.R. 等人， (1989) Science 245 ： 1066-1073)。这种基因的缺陷引起 CFTR 突变， 导致囊性纤维化 (“CF” )， 这 是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在 全部美国人口中， 多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本， 没有明显的疾病效应。相反， 带有两个 CF 相关基因副本的个体遭受 CF 的衰弱与致命性效应， 包括慢性肺病。
在囊性纤维化患者中， 在呼吸道上皮中被内源性表达的 CFTR 的突变引起顶端阴 离子分泌减少， 导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运降低导致肺中粘液蓄积增强 和伴随的微生物感染， 最终导致 CF 患者死亡。除了呼吸疾病以外， CF 患者通常经历胃肠问 题和胰腺机能不全， 如果不加治疗则导致死亡。 另外， 大多数患有囊性纤维化的男性是不育 的， 患有囊性纤维化的女性的生育力降低。与两个 CF 相关基因副本的严重效应相反， 带有 单一 CF 相关基因副本的个体表现出对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加 - 这也许解释了人 群内相对高频率的 CF 基因的原因。
CF 染色体 CFTR 基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变 (Cutting， G.R. 等 人， (1990)Nature 346 ： 366-369 ； Dean， M. 等人， (1990)Cell 61 ： 863 ： 870 ； 和 Kerem， B-S. 等人， (1989)Science 245 ： 1073-1080 ； Kerem， B-S 等人， (1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87 ： 8447-8451)。迄今已经鉴别了 1000 种以上致病性 CF 基因突变 (http://www.genet. sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是 CFTR 氨基酸序列 508 位苯丙氨酸的缺失， 其普 遍被称为 ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约 70％的囊性纤维化病例中， 与严重的疾病有 关。
ΔF508-CFTR 中残基 508 的缺失阻止初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不 能退出 ER 并运输至质膜。其结果是， 膜中通道数量远远少于表达野生型 CFTR 的细胞中所
观察到的。除了运输受损以外， 突变还导致有缺陷的通道门控。同时， 膜中通道数量减少和 有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少， 引起有缺陷的离子和体液转运 (Quinton， P.M.(1990)， FASEB J.4 ： 2709-2727)。不过， 研究已经显示， 膜中 ΔF508-CFTR 的数量减少 是功能性的， 尽管少于野生型 CFTR(Dalemans 等人， (1991)， Nature Lond.354 ： 526-528 ； Denning 等 人， 见上； Pasyk 和 Foskett(1995)， J.Cell.Biochem.270 ： 12347-50)。 除 了 ΔF508-CFTR 以外， 其他导致有缺陷的运输、 合成和 / 或通道门控的致病性 CFTR 突变可能被 增量或减量调节， 以改变阴离子分泌和减缓疾病进展和 / 或严重性。
尽管 CFTR 除了阴离子以外还转运多种分子， 不过显然这种角色 ( 阴离子的转运 ) 代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮 Na+ 通道、 ENaC、 Na+/2Cl-/K+ 共同转运蛋白、 Na+-K+-ATP 酶泵和基底外侧膜 K+ 通道， 它们负责摄取氯化 物进入细胞。
这些要素一起工作， 经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向 转运。借助存在于顶端膜上的 ENaC 与 CFTR 和在细胞基底外侧表面上表达的 Na+-K+-ATP 酶 泵与 Cl- 通道的协调活性， 发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内 氯化物的蓄积， 然后可以被动地经由 Cl- 通道离开细胞， 导致向量转运。Na+/2Cl-/K+ 共同转 运蛋白、 Na+-K+-ATP 酶泵和基底外侧膜 K+ 通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的 CFTR 协 调氯化物经由腔侧上 CFTR 的分泌。因为水可能从不主动转运自己， 它跨越上皮的流动依赖 于由钠和氯化物的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。
正如上文所讨论的， 据信 ΔF508-CFTR 中残基 508 的缺失阻止初生蛋白正确地折 叠， 导致这种突变蛋白不能退出 ER 和运输至质膜。其结果是， 存在于质膜的成熟蛋白数量 不足， 上皮组织内氯化物的转运显著减少。事实上， 这种 ABC 转运蛋白被 ER 机构有缺陷的 ER 加工的细胞现象已被显示不仅是囊性纤维化疾病的基础， 而且是广泛的其他孤立性与 遗传性疾病的基础。ER 机构可能发生故障的两种方式要么是与蛋白质的 ER 输出的偶联 丧失， 引起降解， 要么是这些有缺陷 / 误折叠的蛋白质的 ER 蓄积 [Aridor M. 等人， Nature Med.， 5(7)， pp745-751(1999) ； Shastry， B.S. 等 人， Neurochem.International， 43， pp 1-7(2003) ； Rutishauser， J. 等人， Swiss Med Wkly， 132， pp 211-222(2002) ； Morello， JP 等人， TIPS， 21， pp.466-469(2000) ； Bross P. 等人， Human Mut.， 14， pp.186-198(1999)]。
盐形式的 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷 甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸作为 CFTR 活性调节剂公开在国际 PCT 公开号 WO 2007056341 中 ( 将该公开文献的全部内容引入本文参考 ) 且由此用于治疗 CFTR- 介导的疾 病例如囊性纤维化。然而， 对制备本文所述环烷基甲酰氨基吡啶苯甲酸的经济方法存在需 求。
发明概述
如本文所述， 本发明提供了用于治疗囊性纤维化的 CFTR 纠正剂的制备方法。这 种化合物包括 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 ( 下文的 “化合物 1” )， 它具有如下结构 ：
化合物 1。
化合物 1 及其药学上可接受的组合物用于治疗各种 CFTR 介导的疾病或减轻其严 重性。在一个方面中， 化合物 1 是基本上结晶且不含盐 (salt free) 的形式， 被称为如下文 所述和表征的晶型 I。
附图简述
图 1 是根据化合物 1 的晶型 I 的单晶结构计算的 X- 射线衍射图案。
图 2 是化合物 1 的晶型 I 的实际 X- 射线粉末衍射图案。
图 3 是根据化合物 1 的晶型 I 的单晶结构计算的 X- 射线衍射图案和化合物 1 的 晶型 I 的实际 X- 射线粉末衍射图案的覆盖图。
图 4 是化合物 1 的晶型 I 的差示扫描量热 (DSC) 扫迹。
图 5 是基于单晶 X- 射线分析的化合物 1 的晶型 I 的构象照片。
图 6 是基于作为通过羧酸基团形成的二聚体的单晶 X- 射线分析的化合物 1 的晶 型 I 的构象照片。
图 7 是基于显示分子彼此叠加的单晶 X- 射线分析的化合物 1 的晶型 I 的构象照 片。
图 8 是显示不同视图的基于单晶 X- 射线分析的化合物 1 的晶型 I 的构象照片 (a向下 )。 图 9 是化合物 1 的晶型 I 的 50mg/mL、 0.5 甲基纤维素 - 聚山梨醇酯 80 混悬液在 T(0) 的 HNMR 分析。
图 10 是贮存在室温 24 小时的化合物 1 的晶型 I 的 50mg/mL、 0.5 甲基纤维素 - 聚 1 山梨醇酯 80 混悬液在 T(0) 的 HNMR 分析。
图 11 是化合物 1·HCl 标准品的 1HNMR 分析。
发明详述
本发明涉及化合物 1 的制备方法 ：
1
化合物 1 该方法包括下列步骤 ： 提供 2- 溴 -3- 甲基吡啶 ( 化合物 2) 和 3-( 叔丁氧羰基 ) 苯基硼酸 ( 化合物 3)，
使化合物 2 和化合物 3 在包含水、 有机溶剂、 碱和过渡金属催化剂的双相混合物中 交叉偶合， 得到化合物 4，
氧化化合物 4， 得到化合物 5，
iv) 将胺基添加到吡啶基结构部分的 6 位上， 得到化合物 6，
v) 使化合物 6 与化合物 7，
在有机溶剂中、 在碱的存在下反应， 得到化合物 8，
vi) 使化合物 8 在包含水、 有机溶剂和酸的双相混合物中脱酯化， 得到化合物 9，
vii) 使化合物 9 在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间， 得到化合物 1， 它是化合物 9 的游离形式且有时被称为如本文所表征的晶型 I。 在其他实施方案中， 化合物 1 的制备方法包括下列步骤 ： 使化合物 6，
与化合物 7，
在有机溶剂中、 在碱的存在下反应， 得到化合物 8，
使化合物 8 在包含水、 有机溶剂和酸的双相混合物中脱酯化， 得到化合物 9，
iii) 使化合物 9 在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间， 得到化合物 本发明还提供了式 1 化合物的制备方法 ：1。
该方法包括下列步骤 ： ia) 使式 6a 的化合物 ：其中
R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ； J J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(R )2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-3 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数 ；
与式 7a 的化合物 ：
其中
A 是稠合环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基环 ； J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
m 是 0-3 的整数 ；
n 是 1-4 的整数 ； 且
X 是卤素或 OH ；
在有机溶剂中、 在碱的存在下反应。
本发明提供了式 6a 化合物的制备方法 ：
其中
R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ；
R1 独立地选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-3 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数 ；
该方法包括下列步骤 ：
ib) 提供化合物 2a 和化合物 3a，
其中
R1 独立地选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-4 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数 ；
iib) 使化合物 2a 和化合物 3a 在包含水、 有机溶剂、 碱和过渡金属催化剂的双相混 合物中交叉偶合， 得到化合物 4a，
其中 R1、 o 和 p 如上述化合物 2a 和 3a 所定义 ； iiib) 氧化化合物 4a， 得到化合物 5a，
其中 R1、 o 和 p 如上述化合物 2a 和 3a 所定义 ； ivb) 将胺基添加到吡啶基结构部分的 6 位上， 得到化合物 6a，
其中 R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ； 且 R1、 o 和 p 如上述化合物 2a 和 3a 所定义。 本发明还提供了式 7a 化合物的制备方法 ：其中
A 是稠合环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基环 ； J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ)
20101910134 A CN 1019101402说明书9/45 页、 -COCORJ ；
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
m 是 0-3 的整数 ；
n 是 1-4 的整数 ； 且
X 是卤化物或 OH ；
该方法包括下列步骤 ：
ib) 用还原剂还原化合物 10b ：
其中
A 是稠合环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基环 ； J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ； 且
m 是 0-3 的整数，
得到化合物 11b ：
其中环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10b 所定义 ； iib) 使化合物 11b 与卤化剂反应， 得到化合物 12b ：
其中环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10b 所定义且 Hal 是卤化物 ； iiib) 使化合物 12b 与氰化物反应， 得到化合物 13b ：
其中环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10b 所定义 ；ivb) 使化合物 13b 与式 13bb 的化合物在碱的存在下反应 ：
其中 Hal 是卤化物 ； 且 q 是 0-3 的整数 ； 得到式 14b 的化合物 ：其中
r 是 1-4 的整数 ； 且
环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10b 所定义 ；
vb) 连续地使化合物 14b 与氢氧化物碱和酸反应， 形成化合物 15b， 它在 X ＝ OH 时 是化合物 7a ：
其中 r、 环 A、 R1 和 m 如上述化合物 14b 所定义 ； 且 vib) 使化合物 15b 与卤化剂反应， 形成化合物 16b， 它在 X ＝卤化物时是化合物7a ：
其中 Hal 是卤化物 ； 且 r、 环 A、 R1 和 m 如上述化合物 14b 所定义。本发明还提供了由如下化合物 9 制备化合物 1 的方法 ：该方法包括使化合物 9 在适宜溶剂中成为淤浆并搅拌有效量的时间的步骤， 得到 化合物 1。
本发明还提供了由如下化合物 9 制备化合物 1 的方法 ：
该方法包括使化合物 9 成为淤浆、 添加 NaOH 水溶液和进行重结晶的步骤， 得到化 本发明还提供了式 6b 的化合物 ：合物 1。
其中
R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ； J J J
R1 和 R2 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(R )2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代 J J J J J J J J J 烷氧基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2RJ、 -NRJSO2 N(RJ)2、 -COCORJ ；
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-3 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数。
定义
除非另作陈述， 否则本文所用的下列定义应适用。
本文所用的术语 “CFTR” 表示囊性纤维化跨膜传导调节剂或其具有调节剂活性的 突变体， 包括但不限于 ΔF508CFTR 和 G551D CFTR( 参见例如 http://www.genet.sickkids. on.ca/cftr/， 关于 CFTR 突变 )。
本文所用的 “结晶” 意指化合物或组合物， 其中结构单元以固定几何模式或晶格排 列， 使得结晶固体具有刚性长程序。构成晶体结构的结构单元可以是原子、 分子或离子。结 晶固体显示确定的熔点。
如本领域所公认的， 作为在 Pd(dppf)Cl2 中的二齿配位体 (dppf) 表示二苯基膦基 二茂铁和表示为式 Ph2PC5H4FeC5H4PPh2。
本文所用的术语 “调节” 表示以可测量的量增加或降低例如活性。
如本文所述， 从取代基拉出至多环系内的一个环中心的键 ( 如下所示 ) 表示在多 环系内任意环的任意可取代位置上的取代基的取代。例如， 图 a 表示图 b 中所示任意位置 上可能的取代。
图a 图b
除非另有表述， 否则本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构 ( 例如对 映异构、 非对映异构和几何异构 ( 或构象异构 )) 形式 ； 例如每个不对称中心的 R 与 S 构型， (Z) 与 (E) 双键异构体， 和 (Z) 与 (E) 构象异构体， 包括含有相对于另一种对映异构体过 量的一种对映异构体或者相对于另一种非对映异构体过量的一种非对映异构体的混合物。 除非另有指定， 这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、 非对映异构和几何异构 ( 或构象异构 ) 混合物都属于本发明的范围。 除非另有规定， 本发明化合物的所有互变异构 形式都属于本发明的范围。 另外， 除非另有规定， 本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个 或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如， 除了氢被氘或氚代替或者碳被
13C- 或 14C- 富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这种化合物 例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针或具有改善的治疗特性的 CFTR 纠正剂。
在一个实施方案中， 本发明提供了化合物 1 的制备方法 ：
化合物 1。在一些实施方案中， 化合物 1 的制备方法包括下列步骤 ： 提供 2- 溴 -3- 甲基吡啶 ( 化合物 2) 和 3-( 叔丁氧羰基 ) 苯基硼酸 ( 化合物 3)，
ii) 使化合物 2 和化合物 3 在包含水、 第一种有机溶剂、 第一种碱和过渡金属催化 剂的双相混合物中交叉偶合， 得到化合物 4，
氧化化合物 4， 得到化合物 5，
将胺基添加到吡啶基结构部分的 6 位上， 得到化合物 6，
使化合物 6 与化合物 7，
在第二种有机溶剂中、 在第二种碱的存在下反应， 得到化合物 8，使化合物 8 在包含水、 第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化， 得到 化合物 9，
使化合物 9 在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间， 得到化合物 1。
在一些实施方案中， 第一种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第一种有机溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲 苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中， 第一种有机溶剂选自乙腈、 甲苯、 苯或二甲苯。在一些实施方 案中， 第一种有机溶剂是甲苯。
在其他实施方案中， 第一种有机溶剂是质子溶剂。 在一些实施方案中， 第一种有机 溶剂选自甲醇、 乙醇或异丙醇。
在一些实施方案中， 第一种碱是无机碱。
在一些实施方案中， 第一种碱选自碳酸钾、 碳酸铯、 磷酸钾、 碳酸钠、 磷酸钠、 氢氧 化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂。
在其他一些实施方案中， 第一种碱选自碳酸钾、 碳酸铯或磷酸钾。 在其他实施方案 中， 第一种碱选自碳酸钾。
在一些实施方案中， 过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。
在一些实施方案中， 基于钯的催化剂选自乙酸钯 (II)、 Pd(dppf)Cl2、 四 ( 三苯 基膦 ) 钯 (0) 或三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)。在其他实施方案中， 基于钯的催化剂是 Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方案中， 交叉偶合反应在约 60℃ - 约 100℃进行。
在其他实施方案中， 交叉偶合反应在约 70℃ - 约 90℃进行。在其他实施方案中， 交叉偶合反应在约 80℃进行。
在一些实施方案中， 使用过氧化物进行氧化反应。
在一些实施方案中， 使用过氧化物进行氧化反应， 所述过氧化物选自脲 - 过氧化 氢、 过乙酸、 过氧化甲基乙基酮、 过氧化钠、 过氧化氢、 过氧化钾、 过氧化锂、 过氧化钡、 过氧 使用过乙 化钙、 过氧化锶、 过氧化镁、 过氧化锌、 过氧化镉或过氧化汞。在一些实施方案中， 酸进行氧化反应。
在一些实施方案中， 在酸酐的存在下进行氧化反应。
在一些实施方案中， 在酸酐的存在下进行氧化反应， 所述酸酐选自乙酐、 邻苯二甲 酸酐或马来酸酐。在一些实施方案中， 在邻苯二甲酸酐的存在下进行氧化反应。
在一些实施方案中， 氧化反应在约 25℃ - 约 65℃进行。
在一些实施方案中， 氧化反应在约 35℃ - 约 55℃进行。在其他实施方案中， 氧化 反应在约 45℃进行。
在一些实施方案中， 氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行。
在一些实施方案中， 氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行， 所述磺酰基化合 物选自对 - 甲苯磺酰氯、 甲磺酸酐、 甲磺酰氯或对 - 甲苯磺酸酐。一些实施方案中， 氨基化 反应在甲磺酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中， 氨基化反应在环境温度下进行。
在一些实施方案中， 用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。
在一些实施方案中， 用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺， 所述醇胺选自甲醇胺、 乙醇胺、 丙醇胺、 丁醇胺、 戊醇胺或己醇胺。 在一些实施方案中， 用于氨基化反应的氨基化试 剂是乙醇胺。 在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚 砜。在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中， 第二种碱是有机碱。
在一些实施方案中， 第二种碱是有机碱， 所述有机碱选自三乙胺、 三甲胺、 甲胺、 二 乙胺、 三丙胺、 乙基甲胺、 二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中， 第二种碱是三乙胺。
在一些实施方案中， 化合物 6 与化合物 7 的反应在催化胺的存在下进行。在一些 实施方案中， 化合物 6 与化合物 7 的反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚 砜。在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中， 第一种酸是无机酸。
在一些实施方案中， 第一种酸是无机酸， 所述无机酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸或 硼酸。在一些实施方案中， 第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中， 脱酯化反应在约 20℃ - 约 60℃进行。
在其他实施方案中， 脱酯化反应在约 30℃ - 约 50℃进行。在其他实施方案中， 脱 酯化反应在约 40℃进行。
在一些实施方案中， 适宜溶剂选自水或醇 / 水混合物。在一些实施方案中， 适宜溶 剂选自水或约 50％甲醇 / 水混合物。在其他实施方案中， 适宜溶剂是水。
在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 24 小时。
在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 18 小时。在其他实施方案中， 有效量 的时间为约 2- 约 12 小时。在其他实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 6 小时。
在其他实施方案中， 该方法还包括下列步骤 ： 过滤化合物 1 的淤浆或浓缩化合物 1 的溶液以进行重结晶和过滤重结晶的化合物 1。
在其他实施方案中， 通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物 1。 有机溶剂的实 例包括但不限于甲苯、 枯烯、 茴香醚、 1- 丁醇、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 甲基叔丁 基醚、 甲基异丁基酮或 1- 丙醇 / 水 ( 以不同比例 )。例如， 在一个实施方案中， 在约 75℃将 化合物 1 溶于 1- 丁醇， 直到它完全溶解。以约 0.2℃ /min 的速率将该溶液冷却至约 10℃， 得到化合物 1 的晶体， 其可以通过过滤分离。
在其他实施方案中， 化合物 1 的制备方法包括下列步骤 ：
使化合物 6，
与化合物 7，
在第二种有机溶剂中、 在第二种碱的存在下反应， 得到化合物 8，使化合物 8 在包含水、 第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化， 得到 化合物 9，
使化合物 9 在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间， 得到化合物 1。在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚 砜。在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中， 第二种碱是有机碱。
在一些实施方案中， 第二种碱是有机碱， 所述有机碱选自三乙胺、 三甲胺、 甲胺、 二 乙胺、 三丙胺、 乙基甲胺、 二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中， 第二种碱是三乙胺。
在一些实施方案中， 化合物 6 与化合物 7 的反应在催化胺的存在下进行。在一些 实施方案中， 该反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚 砜。在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中， 第一种酸是无机酸。
在一些实施方案中， 第一种酸是无机酸， 所述无机酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸或 硼酸。在一些实施方案中， 第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中， 脱酯化反应在约 20℃ - 约 60℃进行。
在其他实施方案中， 脱酯化反应在约 30℃ - 约 50℃进行。在其他实施方案中， 脱 酯化反应在约 40℃进行。
在一些实施方案中， 适宜溶剂选自水或醇 / 水混合物。在一些实施方案中， 适宜溶 剂选自水或约 50％甲醇 / 水混合物。在其他实施方案中， 适宜溶剂是水。
在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 24 小时。
在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 18 小时。在其他实施方案中， 有效量 的时间为约 2- 约 12 小时。在其他实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 6 小时。
在其他实施方案中， 该方法还包括下列步骤 ： 过滤化合物 1 的淤浆或浓缩化合物 1 的溶液以进行重结晶和过滤重结晶的化合物 1。
在一些实施方案中， 通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物 1。 在其他实施方 案中， 通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物 1。有机溶剂的实例包括但不限于甲苯、 枯烯、 茴香醚、 1- 丁醇、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 甲基叔丁基醚、 甲基异丁基酮或 1- 丙醇 / 水 ( 以不同比例 )。例如， 在一个实施方案中， 在约 75℃将化合物 1 溶于 1- 丁醇， 直到它完全溶解。以约 0.2℃ /min 的速率将该溶液冷却至约 10℃， 得到化合物 1 的晶体， 其可以通过过滤分离。
在另一个实施方案中， 本发明提供了式 1 化合物的制备方法 ：
该方法包括下列步骤 ： ia) 使式 6a 的化合物 ：其中
R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ； J J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(R )2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-3 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数 ；
与式 7a 的化合物 ：
其中
A 是稠合环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基环 ； J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
m 是 0-3 的整数 ；
n 是 1-4 的整数 ； 且
X 是卤素或 OH ；
在第二种有机溶剂中、 在第二种碱的存在下反应。
在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚 砜。在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中， 第二种碱是有机碱。
在一些实施方案中， 第二种碱是有机碱， 所述有机碱选自三乙胺、 三甲胺、 甲胺、 二 乙胺、 三丙胺、 乙基甲胺、 二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中， 第二种碱是三乙胺。
在一些实施方案中， 化合物 6a 与化合物 7a 的反应在催化胺的存在下进行。在一 些实施方案中， 该反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
在一些实施方案中， 当式 1 苯基环上的 R1 是酯时， 该方法还包括使化合物在包含 水、 第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化， 得到酸盐。
在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚 砜。在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中， 第一种酸是无机酸。
在一些实施方案中， 第三种酸是无机酸， 所述无机酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸或 硼酸。在一些实施方案中， 第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中， 脱酯化反应在约 20℃ - 约 60℃进行。
在其他实施方案中， 脱酯化反应在约 30℃ - 约 50℃进行。在其他实施方案中， 脱 酯化反应在约 40℃进行。
在一些实施方案中， 可以通过使酸盐在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量 的时间来将酸盐转化成游离形式， 即晶型 I。
在一些实施方案中， 适宜溶剂选自水或醇 / 水混合物。在一些实施方案中， 适宜溶 剂选自水或约 50％甲醇 / 水混合物。在其他实施方案中， 适宜溶剂是水。
在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 24 小时。
在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 18 小时。在其他实施方案中， 有效量 的时间为约 2- 约 12 小时。在其他实施方案中， 有效量的时间为约 2- 约 6 小时。
在其他实施方案中， 该方法还包括下列步骤 ： 过滤式 1 化合物的晶型 I 的淤浆或浓 缩式 1 化合物的晶型 I 的溶液以进行重结晶和过滤重结晶的式 1 化合物的晶型 I。
在其他实施方案中， 通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物 1。 有机溶剂的实 例包括但不限于甲苯、 枯烯、 茴香醚或 1- 丁醇。例如， 在一个实施方案中， 将化合物 1 在约 75℃溶于 1- 丁醇， 直到它完全溶解为止。以约 0.2℃ /min 的速率将该溶液冷却至约 10℃， 得到化合物 1 的晶体， 其可以通过过滤分离。
在另一个实施方案中， 本发明提供了式 6a 化合物的制备方法 ：
其中
R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ； J J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(R )2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-3 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数 ；
该方法包括下列步骤 ：
ib) 提供化合物 2a 和化合物 3a，
其中
R1 独立地选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-4 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数 ；
iib) 使化合物 2a 和化合物 3a 在包含水、 第一种有机溶剂、 第一种碱和过渡金属催 化剂的双相混合物中交叉偶合， 得到化合物 4a，
其中 R1、 o 和 p 如上述化合物 2a 和 3a 所定义 ； iiib) 氧化化合物 4a， 得到化合物 5a，
其中 R1、 o 和 p 如上述化合物 2a 和 3a 所定义 ； ivb) 将胺基添加到吡啶基结构部分的 6 位上， 得到化合物 6a，
其中 R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ； 且R1、 o 和 p 如上述化合物 2a 和 3a 所定义。
在一些实施方案中， 第一种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第一种有机溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷。二噁烷、 乙腈、 甲 苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中， 第一种有机溶剂选自乙腈、 甲苯、 苯或二甲苯。在一些实施方 案中， 第一种有机溶剂是甲苯。
在其他实施方案中， 第一种有机溶剂是质子溶剂。 在一些实施方案中， 第一种有机 溶剂选自甲醇、 乙醇或异丙醇。
在一些实施方案中， 第一种碱是无机碱。
在一些实施方案中， 第一种碱选自碳酸钾、 碳酸铯、 磷酸钾、 碳酸钠、 磷酸钠、 氢氧 化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂。
在其他一些实施方案中， 第一种碱选自碳酸钾、 碳酸铯或磷酸钾。 在其他实施方案 中， 第一种碱是碳酸钾。
在一些实施方案中， 过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。
在一些实施方案中， 所述基于钯的催化剂选自乙酸钯 (II)、 Pd(dppf)Cl2、 四(三 苯基膦 ) 钯 (0) 或三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)。在其他实施方案中， 基于钯的催化剂是 Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方案中， 交叉偶合反应在约 60℃ - 约 100℃进行。
在其他实施方案中， 交叉偶合反应在约 70℃ - 约 90℃进行。在其他实施方案中， 交叉偶合反应在约 80℃进行。
在一些实施方案中， 使用过氧化物进行氧化反应。
在一些实施方案中， 使用过氧化物进行氧化反应， 所述过氧化物选自脲 - 过氧化 氢、 过乙酸、 过氧化甲基乙基酮、 过氧化钠、 过氧化氢、 过氧化钾、 过氧化锂、 过氧化钡、 过氧化钙、 过氧化锶、 过氧化镁、 过氧化锌、 过氧化镉或过氧化汞。在一些实施方案中， 使用过乙 酸进行氧化反应。
在一些实施方案中， 氧化反应在酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中， 氧化反应在选自乙酐、 邻苯二甲酸酐或马来酸酐的酸酐的存 在下进行。在一些实施方案中， 氧化反应在邻苯二甲酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中， 氧化反应在约 25℃ - 约 65℃进行。
在一些实施方案中， 氧化反应在约 35℃ - 约 55℃进行。在其他实施方案中， 氧化 反应在约 45℃进行。
在一些实施方案中， 氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行。
在一些实施方案中， 氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行， 所述磺酰基化合 物选自对 - 甲苯磺酰氯、 甲磺酸酐、 甲磺酰氯或对 - 甲苯磺酸酐。在一些实施方案中， 氨基 化反应在甲磺酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中， 氨基化反应进行环境温度进行。
在一些实施方案中， 用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。
在一些实施方案中， 用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺， 所述醇胺选自甲醇胺、 乙醇胺、 丙醇胺、 丁醇胺、 戊醇胺或己醇胺。 在一些实施方案中， 用于氨基化反应的氨基化试 剂是乙醇胺。
本发明还提供了式 7a 化合物的制备方法 ：
其中
A 是稠合环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基环 ； J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 J J J J J J J J J J 基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2R 、 -NRJSO2N(RJ)
、 -COCORJ ；
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
m 是 0-3 的整数 ；
n 是 1-4 的整数 ； 且
X 是卤化物或 OH ；
该方法包括下列步骤 ：
ic) 用还原剂在第四种有机溶剂中还原化合物 10a ：2
其中
A 是稠合环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基环 ； J J
R1 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧 基、 -C(O)N(RJ)2、 -NRJC(O)RJ、 -SORJ、 -SO2RJ、 -SO2N(RJ)2、 -NRJSO2RJ、 -CORJ、 -CO2RJ、 -NRJSO2N(RJ) -COCORJ ； 2、
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ； 且
m 是 0-3 的整数，
得到化合物 11a ：
其中环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10a 所定义 ； iic) 使化合物 11a 与第一种卤化剂在第五种有机溶剂中反应， 得到化合物 12a ：
其中环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10a 所定义， Hal 是卤化物 ； iiic) 使化合物 12a 与氰化物反应， 得到化合物 13a ：
其中环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10a 所定义 ； ivc) 使化合物 13a 与式 13aa 的化合物在第三种碱的存在下反应 ：
其中 Hal 是卤化物 ； 且q 是 0-3 的整数 ； 得到式 14a 的化合物 ：其中
r 是 1-4 的整数 ； 且
环 A、 R1 和 m 如上述化合物 10a 所定义 ；
vc) 连续地使化合物 14a 与氢氧化物碱和第二种酸反应， 形成化合物 15a， 它在 X ＝ OH 时是化合物 7a ：
其中 r、 环 A、 R1 和 m 如上述化合物 14a 所定义 ； 且
vic) 使化合物 15a 与第二种卤化剂在第六种有机溶剂中反应， 形成化合物 16a， 它 在 X ＝卤化物时是化合物 7a ：
其中Hal 是卤化物 ； 且
r、 环 A、 R1 和 m 如上述化合物 14a 所定义。
在一些实施方案中， 第四种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第四种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙 酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中， 第四种有机溶剂选自乙腈、 甲苯、 苯或二甲苯。在一些实施方 案中， 第四种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中， 还原剂是氢化物。
在一些实施方案中， 还原剂是氢化钠、 氢化铝锂、 硼氢化钠或氢化双 (2- 甲氧基乙氧基 ) 铝钠。在一些实施方案中， 还原剂是氢化双 (2- 甲氧基乙氧基 ) 铝钠。
在一些实施方案中， 还原反应在约 5℃ - 约 50℃进行。在其他实施方案中， 还原反 应在约 15℃ - 约 40℃进行。
在一些实施方案中， 第五种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第五种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙 酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中， 第五种有机溶剂选自乙腈、 甲苯、 甲基叔丁基醚、 苯或二甲苯。 在一些实施方案中， 第五种有机溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中， 第一种卤化剂是亚硫酰卤。 在其他实施方案中， 第一种卤化剂 是亚硫酰氯。
在一些实施方案中， 化合物 11a 与第一种卤化剂之间的反应在约 10℃ - 约 35℃进 行。在其他实施方案中， 卤化反应在约 15℃ - 约 30℃进行。
在一些实施方案中， 氰化物是碱金属氰化物。在其他实施方案中， 氰化物是氰化 钠。
在一些实施方案中， 将化合物 19 溶于有机溶剂并且加入到碱金属氰化物淤浆中。 在其他实施方案中， 有机溶剂是 DMSO。
在一些实施方案中， 化合物 12a 与氰化物的反应在约 10℃ - 约 60℃进行。在其 他实施方案中， 该反应在约 20℃ - 约 50℃进行。在其他实施方案中， 该反应在约 30℃ - 约 40℃进行。
在一些实施方案中， 步骤 ivc) 中的第三种碱是无机碱。
在一些实施方案中， 第三种碱选自碳酸钾、 碳酸铯、 磷酸钾、 碳酸钠、 磷酸钠、 氢氧 化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂。
在一些实施方案中， 第三种碱是氢氧化钠或氢氧化钾。 在一些实施方案中， 第三种 碱是氢氧化钾。
在一些实施方案中， 化合物 13aa 选自二氯乙烷、 二氯丙烷、 二氯丁烷、 二氯戊烷、 二溴乙烷、 二溴丙烷、 二溴丁烷、 二溴戊烷、 1- 溴 -2- 氯乙烷、 1- 溴 -3- 氯丙烷、 1- 溴 -4- 氯 丁烷或 1- 溴 -5- 氯戊烷。
在一些实施方案中， 化合物 13aa 是 1- 溴 -2- 氯乙烷。
在一些实施方案中， 化合物 13a 与式 13aa 的化合物的反应在约 0℃ - 约 90℃进行。 在一些实施方案中， 该反应在约 60℃ - 约 80℃进行。在一些实施方案中， 该反应在约 70℃ 进行。
在一些实施方案中， 氢氧化物碱是氢氧化钠、 氢氧化锂或氢氧化钾。 在其他实施方 案中， 氢氧化物碱是氢氧化钠。
在一些实施方案中， 第二种酸是无机酸。在一些实施方案中， 第二种酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸或硼酸。在一些实施方案中， 第二种酸是盐酸。
在 一 些 实 施 方 案 中， 化 合 物 14a 与 氢 氧 化 物 碱 和 第 二 种 酸 的 连 续 反 应 在 约 70℃ - 约 90℃进行。在一些实施方案中， 该反应在约 80℃进行。
在一些实施方案中， 在共溶剂的存在下用氢氧化物碱处理化合物 14a。 在其他实施方案中， 共溶剂是醇。在其他实施方案中， 醇是乙醇。
在一些实施方案中， 在用氢氧化物碱处理化合物 14a 后， 在用第二种酸处理前将 其分离。在其他实施方案中， 将其作为与用于水解化合物 14a 的碱不同的碱分离。在其他 实施方案中， 所用的不同的碱是环己基胺， 形成环己基铵盐。
在一些实施方案中， 第六种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， 第六种有机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙 酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中， 第六种有机溶剂选自乙腈、 甲苯、 苯或二甲苯。在一些实施方 案中， 第六种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中， 第二种卤化剂是亚硫酰卤。 在一些实施方案中， 第二种卤化剂 是亚硫酰氯。
在一些实施方案中， 化合物 15a 与第二种卤化剂的反应在约 40℃ - 约 80℃进行。 在一些实施方案中， 该反应在约 50℃ - 约 70℃进行。在一些实施方案中， 该反应在约 70℃ 进行。
本发明还提供了由如下化合物 9 制备化合物 1 的方法 ：该方法包括使化合物 9 在适宜溶剂中成为淤浆并搅拌有效量的时间的步骤， 得到 化合物 1。
本发明还提供了由如下化合物 9 制备化合物 1 的方法 ：
该方法包括使化合物 9 成为淤浆、 添加 NaOH 水溶液和进行重结晶的步骤， 得到化合物 1。 在一些实施方案中， 重结晶通过添加浓 HCl 进行。
在一些实施方案中， 适宜溶剂是水或约 50％甲醇 / 水混合物。 在一些实施方案中， 适宜溶剂是水。
在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2 小时 - 约 24 小时。在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2 小时 - 约 18 小时。在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2 小时 - 约 12 小时。在一些实施方案中， 有效量的时间为约 2 小时 - 约 6 小时。
在一些实施方案中， 该方法还包括过滤化合物 1 的淤浆的步骤。
在其他实施方案中， 由如下化合物 8 制备化合物 9 ：
该方法包括使化合物 8 在包含水、 第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱 酯化的步骤， 得到化合物 9。
在一些实施方案中， 第三种有机溶剂是非质子溶剂。 在一些实施方案中， 第三种有 机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二 甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰 胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中， 第三种有机溶 剂是乙腈。
在一些实施方案中， 第一种酸是无机酸。在一些实施方案中， 第一种酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸或硼酸。在一些实施方案中， 第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中， 脱酯化反应在约 20℃ - 约 60℃进行。在一些实施方案中， 脱 酯化反应在约 30℃ - 约 50℃进行。在一些实施方案中， 脱酯化反应在约 40℃进行。
在一些实施方案中， 由如下化合物 6 和化合物 7 制备化合物 8 ：
该方法包括使化合物 6 与化合物 7 在第二种有机溶剂中、 在第二种碱的存在下反 应的步骤， 得到化合物 8，
在一些实施方案中， 第二种有机溶剂是非质子溶剂。 在一些实施方案中， 第二种有 机溶剂是非质子溶剂， 所述非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二 甲苯、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、 氯仿、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰 胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中， 第二种有机溶 剂是甲苯。
在一些实施方案中， 第二种碱是有机碱。在一些实施方案中， 第二种碱选自三乙 胺、 三甲胺、 甲胺、 二乙胺、 三丙胺、 乙基甲胺、 二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中， 第二 种碱是三乙胺。
在一些实施方案中， 该方法在催化胺的存在下进行。 在一些实施方案中， 催化胺是 二甲基氨基吡啶。
在一些实施方案中， 由如下化合物 4 制备化合物 6 ：
该方法包括下列步骤 ： 氧化化合物 4， 得到化合物 5
使化合物 5 氨基化， 以将胺基添加到化合物 5 上的吡啶基结构部分的 6- 位上， 得 到化合物 6，在一些实施方案中， 使用过氧化物进行氧化反应。 在一些实施方案中， 过氧化物选 自脲 - 过氧化氢、 过乙酸、 过氧化甲基乙基酮、 过氧化钠、 过氧化氢、 过氧化钾、 过氧化锂、 过 氧化钡、 过氧化钙、 过氧化锶、 过氧化镁、 过氧化锌、 过氧化镉或过氧化汞。在一些实施方案 中， 过氧化物是过乙酸。
在一些实施方案中， 在酸酐的存在下进行氧化反应。 在一些实施方案中， 酸酐选自 乙酐、 邻苯二甲酸酐或马来酸酐。在一些实施方案中， 酸酐是邻苯二甲酸酐。
在一些实施方案中， 氧化反应在约 25℃ - 约 65℃进行。在一些实施方案中， 氧化 反应在约 35℃ - 约 55℃进行。在一些实施方案中， 氧化反应在约 45℃进行。
在一些实施方案中， 氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行。在一些实施方案 中， 磺酰基化合物选自对 - 甲苯磺酰氯、 甲磺酸酐、 甲磺酰氯或对 - 甲苯磺酸酐。在一些实 施方案中， 磺酰基化合物是甲磺酸酐。
在一些实施方案中， 氨基化反应在环境温度下进行。
在一些实施方案中， 用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。 在一些实施方案中， 醇 胺选自甲醇胺、 乙醇胺、 丙醇胺、 丁醇胺、 戊醇胺或己醇胺。在一些实施方案中， 醇胺是乙醇 胺。
本发明还提供了式 6b 的化合物 ：
其中
R 是 H、 C1-6 脂族基团、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 ； J J J
R1 和 R2 独立地选自 -R 、 -OR 、 -N(R )2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代 J J J J J J J J J 烷氧基、 -C(O)N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -CO2RJ、 -NRJSO2 N(RJ)2、 -COCORJ ；
RJ 是氢或 C1-6 脂族基团 ；
o 是 0-3 的整数 ； 且
p 是 0-5 的整数。
在一些实施方案中， 本发明涉及式 6b 的化合物和相关定义， 其中 R 是 H。
在一些实施方案中， 本发明涉及式 6b 的化合物和相关定义， 其中 R1 是 C1-6 脂族基 团且 o 是 1。
在一些实施方案中， 本发明涉及式 6b 的化合物和相关定义， 其中 R1 是甲基且 o 是
1。
在一些实施方案中， 本发明涉及式 6b 的化合物和相关定义， 其中 R2 是 -CO2RJ 且 p是 1。 在一些实施方案中， 本发明涉及式 6b 的化合物和相关定义， 其中 R2 是 -CO2RJ， RJ 是 C1-6 脂族基团且 p 是 1。
在一些实施方案中， 本发明涉及如下的化合物
在一些实施方案中， 化合物 1 可以包含放射性同位素。在一些实施方案中， 化合物 14 14 1 可以包含 C 原子。在一些实施方案中， 化合物 1 的酰胺羰基碳是 C 原子。
化合物 1 的制备方法
化合物 1 是 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷 甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸的游离形式， 且在一个实施方案中， 通过例如将 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡 啶 -2- 基 ) 苯甲酸的盐形式例如 HCl 盐分散于或溶于适合溶剂有效量的时间制备。在另一 个实施方案中， 由 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲 酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 )- 叔丁基苯甲酸酯和适宜酸例如甲酸直接形成晶型 I。在一 个实施方案中， 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸的 HCl 盐形式是起点， 且在一个实施方案中， 可以根据反 应路线 1-3 通过使酰氯结构部分与胺结构部分偶合制备。
反应路线 1. 酰氯结构部分的合成
在反应路线 1 中， 用还原剂在适宜溶剂 ( 例如甲苯 ) 中还原羧酸 17， 得到醇 18。 用 氯化剂在适宜溶剂 ( 例如甲基 - 叔丁基醚 (MTBE)) 中处理化合物 18， 得到化合物 19。氰基 替代了氯， 得到化合物 20。使化合物 20 与碱和烷基二卤化物 ( 例如 1- 溴 -2- 氯乙烷 ) 反 应， 得到螺环烷化合物 21。水解氰基， 得到羧酸 22， 将其氯化， 得到酰卤 7。
在一个实施方案中， 化合物 17 是商购的。在一个实施方案中， 还原剂是氢化 双 (2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 铝 钠 [ 或 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2] ； 65wgt ％ 的 甲 苯 水 溶 液， 它在
名称下由 Aldrich Chemicals 销售。 在一个实施方案中， 将化合物 18 转化成化合物 19 的氯化剂是亚硫酰氯。在另一 个实施方案中， 将亚硫酰氯加入到化合物 18 中， 同时维持反应化合物温度在 15℃ -25℃， 然 后在 30℃下再持续 1 小时。
在一个实施方案中， 化合物 20 的氰基由化合物 19 与氰化钠在适宜溶剂 ( 例如 DMSO) 中反应产生。在另一个实施方案中， 将反应混合物的温度维持在 30℃ -40℃， 同时加 入氰化钠。
在一个实施方案中， 使化合物 20 与氢氧化钾和烷基二卤化物在适宜溶剂 ( 例如 水 ) 中反应， 得到螺环化合物 21。尽管螺环丙烷环如反应路线 1 中所述， 但是该方法易 于通过选择适宜的烷基二卤化物适合于其他螺环。例如， 可以通过使化合物 20 与例如 1- 溴 -3- 氯丙烷反应产生螺环丁烷环。 已经发现混合的溴和氯二卤化物以经济规模起到最 佳效果， 因为认为该反应的热力学更有利。
在一个实施方案中， 在水和碱 ( 例如氢氧化钠 ) 的存在下、 在适宜溶剂 ( 例如乙 醇 ) 中水解化合物 21， 得到羧酸化合物 22。然后用酸例如盐酸处理， 得到化合物 22。在另 一个实施方案中， 通过与二环己基胺 (DCHA) 反应后处理化合物 22， 得到 DCHA 盐， 将其溶于
适宜溶剂 ( 例如 MTBE)， 与柠檬酸一起搅拌至固体溶解。 然后用水和盐水洗涤 MTBE 层， 与庚 烷进行溶剂交换， 然后过滤， 得到化合物 22。
在一个实施方案中， 在适宜溶剂 ( 例如甲苯 ) 中用亚硫酰氯氯化化合物 22， 得到化 合物 7。在一个实施方案中， 该步骤直接进行化合物 7 与化合物 6 的偶合， 并且在同一反应 容器中进行。
根据反应路线 1 和上述实施方案和本申请其他部分中的实施方案形成化合物 7， 存在一些非限制性优势。这些优势甚至在以经济规模制备化合物 7 时更显而易见， 并且包 括如下。相对于其他的还原剂例如氢化铝锂使用 将化合物 17 还原成化合物 18 允许受控 ( 可控放热反应和气体放出 ) 和安全的还原剂添加。与一些其他的碱例如 DMF 相反， 使用 DMAP 作为在化合物 18 与化合物 19 的卤化反应中的催化剂， 避免了形成二甲基 氨基甲酰基氯， 即已知的一种致癌物。将化合物 19 在有机溶剂例如 DMSO 中的溶液加入到 氰化物在有机溶剂例如 DMSO 中的淤浆中控制了放热反应温度并且将氰化物操作减少到最 低限度。使用乙醇作为将化合物 21 水解成化合物 22 的共溶剂产生了均匀的反应混合物， 从而使得取样和监测反应更容易。在起始水解后以二环己基铵盐纯化化合物 21 消除了对 任意中间体的色谱步骤。
反应路线 2. 胺结构部分的合成
使 2- 溴 -3- 甲基吡啶 ( 化合物 2) 与 3-( 叔丁氧羰基 )- 苯基硼酸 ( 化合物 3) 在 适宜溶剂 ( 例如甲苯 ) 中反应， 得到酯化合物 4。 用过渡金属催化剂例如钯催化剂催化偶合 反应。用过氧化物在适宜溶剂 ( 例如乙酸乙酯 - 水混合物 ) 中氧化化合物 4， 得到化合物 5。用氨基化试剂 ( 例如醇胺 ) 使化合物 5 氨基化， 得到化合物 6。
在一个实施方案中， 钯催化剂是 Pd(dppf)Cl2， 它包括二齿二茂铁配体。在另一个 实施方案中， 仅使用相对于化合物 20.025-0.005 当量的催化剂。在另一个实施方案中， 仅 使用相对于化合物 20.020-0.010 当量的催化剂。在另一个实施方案中， 仅使用相对于化合 物 20.015 当量的催化剂。
在一个实施方案中， 用脲 - 过氧化氢或过乙酸氧化化合物 4。优选过乙酸， 因为它 在经济上更有利于得到和易于分离和此后的处置。在一个实施方案中， 将酸酐逐步加入到 反应混合物中， 以维持反应容器中的温度低于 45℃。 在一个实施方案中， 酸酐是邻苯二甲酸 酐， 以固体形式加入。在酸酐添加完成后， 将该混合物加热至 45℃并且搅拌 4 小时， 然后分 离化合物 5。
在一个实施方案中， 在适宜溶剂 ( 例如吡啶 - 乙腈混合物 ) 中将胺基添加到化合 物 5 上， 得到化合物 6。在一个实施方案中， 在化合物 5 首先与磺酸酐反应后进行氨基化。 在一个实施方案中， 磺酸酐是溶于乙腈的甲磺酸酐并且在 50 分钟内加入到溶于吡啶的化 合物 5 中。在另一个实施方案中， 在添加过程中将温度维持在低于 75℃。在另一个实施方 案中， 氨基化试剂是乙醇胺。在另一个实施方案中， 乙醇胺的量相对于化合物 5 是 10 当量。
根据反应路线 2 和上述实施方案和本申请其他部分中的实施方案形成化合物 6， 存在一些非限制性优势。这些优势甚至在以经济规模制备化合物 6 时更显而易见， 并且包 括如下。增加化合物 2 和 3 偶合反应形成化合物 4 中碳酸钾的浓度降低了硼酸自偶合的水 平。硼酸自偶合的水平也通过在 N2 气气氛中加热后将过渡金属催化剂持续加入到反应混 合物中降低。用 MsOH 水溶液萃取化合物 4 消除了对色谱纯化的需求。使用过乙酸作为氧 化剂在将化合物 4 转化成化合物 5 时比其他氧化剂更经济并且产生更可控的副产物。在将 化合物 5 转化成化合物 6 中使用 Ms2O 替代其他类似试剂例如对 - 甲苯磺酰氯消除了氯杂 质的形成。在反应完成时添加水使化合物 6 直接从反应混合物中结晶， 从而改善了收率且 有利于分离。
反应路线 3.3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷 甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸的酸盐的形成
化合物 7 与化合物 6 在适宜溶剂 ( 例如甲苯 ) 中的酸 - 碱反应生成酯化合物 8。 用酸 ( 所示的盐酸 ) 使化合物 8 脱酯化得到化合物 9， 它是化合物 1 的前体。
在一个实施方案中， 如反应路线 1 所示， 在同一反应容器中由化合物 22 制备酰氯 化合物 7， 但不分离。在另一个实施方案中， 基于酸的反应在碱例如三乙胺 (TEA) 和催化量 的第二种碱例如二甲基氨基吡啶 (DMAP) 的存在下进行。在一个实施方案中， TEA 的量相对
于化合物 6 是 3 当量。在另一个实施方案中， DMAP 的量相对于化合物 6 是 0.02 当量。在 一个实施方案中， 2 小时反应时间后， 将水加入到混合物中并且再搅拌 30 分钟。分离有机 相， 通过加入适宜溶剂 ( 例如乙腈 ) 和蒸馏出反应溶剂 ( 例如 t) 分离化合物 9。通过过滤 收集化合物 9。
使用化合物 9 例如作为起点， 通过将化合物 9 分散于或溶于适宜溶剂有效量的 时间形成高收率的化合物 1。可以使用 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊 烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸的其他盐形式例如其他无机酸 或有机酸的盐形式。其他盐形式通过用相应酸水解叔丁基酯得到。其他酸 / 盐形式包括硝 酸、 硫酸、 磷酸、 硼酸、 乙酸、 苯甲酸、 丙二酸等。化合物 9 根据所用溶剂的不同可溶或可以不 溶， 但缺乏溶解性不妨碍化合物 1 形成。例如， 在一个实施方案中， 适宜溶剂可以是水或醇 / 水混合物例如约 50％甲醇 / 水混合物， 即使化合物 9 仅微溶于水。在一个实施方案中， 适 宜溶剂是水。
由化合物 9 形成化合物 1 的有效量时间可以是 2-24 小时之间的任意时间或更长。 一般而言， 24 小时以上不一定得到高收率 ( ～ 98％ )， 但一些溶剂可能需要更长时间。还 认为所需时间的量与温度成反比。即温度越高， 则所需影响 HCl 解离形成化合物 1 的时间 约短。当溶剂是水时， 在室温将该混悬液搅拌约 24 小时得到约 98％收率的化合物 1。如果 化合物 9 的溶液是方法目的所期望的， 则可以使用高温和有机溶剂。将该溶液在高温下搅 拌有效量的时间后， 在冷却时重结晶得到基本上纯形式的化合物 1。在一个实施方案中， 基 本上纯的含义是高于 90％的纯度。在另一个实施方案中， 基本上纯的含义是高于 95％的纯 度。在另一个实施方案中， 基本上纯的含义是高于 98％的纯度。在另一个实施方案中， 基 本上纯的含义是高于 99％的纯度。选择的温度部分取决于所用的溶剂并且属于本领域技 术人员决定能力的范围。在一个实施方案中， 温度是室温 -80℃。在另一个实施方案中， 温 度是室温 -40℃。在另一个实施方案中， 温度是 40℃ -60℃。在另一个实施方案中， 温度是 60℃ -80℃。
在一些实施方案中， 可以通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物 1。 有机溶剂 的实例包括但不限于甲苯、 枯烯、 茴香醚、 1- 丁醇、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 甲基 叔丁基醚、 甲基异丁基酮或 1- 丙醇 / 水 ( 以不同比例 )。可以如上所述使用温度。例如， 在 一个实施方案中， 将化合物 1 在 75℃溶于 1- 丁醇至完全溶解。将该溶液以 0.2℃ /min 的 速率冷却至 10℃， 得到化合物 1 的晶体， 其可以通过过滤分离。
根据反应路线 3 和上述实施方案和本申请其他部分中的实施方案形成化合物 9， 存在一些非限制性优势。这些优势甚至在以经济规模制备化合物 9 时更显而易见， 并且包 括如下。化合物 7 与化合物 6 反应后使化合物 8 结晶消除了色谱纯化。用酸处理化合物 8 后直接结晶化合物 9 与用另一种酸例如三氟乙酸脱保护、 浓缩和与期望酸例如 HCl 交换相 比减少了步骤并改善了收率。
在一些实施方案中， 化合物 1 可以包含放射性同位素。在一些实施方案中， 放射性 14 14 同位素是 C。在一些实施方案中， 化合物 1 的酰胺羰基碳是 C。通过使化合物 19 与放射 性标记的氰化物如反应路线 4 所示反应将 14C 引入该位置。
反应路线 4. 将放射性同位素引入化合物 1
在一个实施方案中， 化合物 23 的放射性标记的氰基由化合物 19 与放射性标记的 氰化物在适宜溶剂 ( 例如 DMSO) 中反应产生。在另一个实施方案中， 将反应混合物的温度 维持在 30℃ -40℃， 同时加入氰化钠。然后根据反应路线 1-3 使化合物 23 进一步反应， 得 到放射性标记的化合物 1。
化合物 1 的表征
化合物 1 作为 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙 烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸的基本上游离形式即晶型 I 存在， 其在本文中的 1 特征为 X- 射线粉末衍射、 差示扫描量热 (DSC)、 热重量分析 (TGA) 和 HNMR 光谱。
在一个实施方案中， 化合物 1 的特征在于使用 Cu Kα 射线得到的 X- 射线粉末衍射 中在 15.2-15.6 度、 16.1-16.5 度和 14.3-14.7 度的一个或多个峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征在于在 15.4、 16.3 和 14.5 度的一个或多个峰。在另一个实施方案中， 化合 物 1 的特征还在于在 14.6-15.0 度的峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 14.8 度的峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 17.6-18.0 度的峰。在另一 个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 17.8 度的峰。 在另一个实施方案中， 化合物 1 的特 征还在于在 16.4-16.8 度的峰。 在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 16.4-16.8 度的峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 16.6 度的峰。在另一个实施方案 中， 化合物 1 的特征还在于在 7.6-8.0 度的峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在 于在 7.8 度的峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 25.8-26.2 度的峰。在 另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 26.0 度的峰。 在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 21.4-21.8 度的峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 21.6 度的峰。在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 23.1-23.5 度的峰。在另一个实 施方案中， 化合物 1 的特征还在于在 23.3 度的峰。
在一些实施方案中， 化合物 1 的特征在于基本上与图 1 的衍射图案类似的衍射图 案。
在一些实施方案中， 化合物 1 的特征在于基本上与图 2 的衍射图案类似的衍射图 案。
在另一个实施方案中， 化合物 1 具有单斜晶系、 P21/n 空间群和如下晶胞大小 ： a＝ b ＝ 12.2994(18) c ＝ 33.075(4) α ＝ 90° ； β ＝ 93.938(9)° ； 且4.9626(7) γ ＝ 90°。
在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征在于图 4 所示的 DSC 扫迹。
在另一个实施方案中， 化合物 1 的特征在于图 8-10 所示的化合物 1 的 1HNMR 光谱。
为了更完整地理解本文所述的本发明， 举出下列实施例。应理解这些实施例仅用 于示例目的， 而不以任何方式限定本发明。 实施例
方法和材料差示扫描量热法 (DSC)
使用 DSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments， New Castle， DE) 采集化合物 1 的差示扫描量热法 (DSC) 数据。使用铟校准温度并且使用蓝宝石校准热容。将 3-6mg 样品 称量入用带有 1 个针孔的盖覆盖的铝盘。 从 25℃ -350℃以 1.0℃ /min 的加热速率和 50ml/ min 的氮气吹扫来扫描样品。 用 Thermal Advantage Q SeriesTM 2.2.0.248 版软件采集数 据并且用 Universal Analysis 软件 4.1D 版 (TAInstruments， New Castle， DE) 分析。报道 的数值表示单一分析。
XRPD(X- 射线粉末衍射 )
用带有 HI-STAR 2- 维检测器和扁平石墨单色镜的 Bruker D8DISCOVER 粉末衍射 计采集晶型 1 的 X- 射线衍射 (XRD) 数据。在 40kV， 35mA 使用带有 Kα 射线的 Cu 密封试管。 在 25℃将样品置于零背景的硅晶片上。对每一样品而言， 各自以 2 个不同的 θ2 角在 120 秒采集两个数据范围 ： 8°和 26°。用 GADDS 软件给数据积分并且用 DIFFRACT+EVA 软件进 行数据合并。报道的峰位的不确定值是 ±0.2 度。
( 双 (2- 甲氧基乙氧基 ) 铝钠氢化物 [ 或 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]， 65wgt％的甲苯溶液 ) 购自 Aldrich Chemicals。
2， 2- 二 氟 -1， 3- 苯 并 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 甲 酸 购 自 Saltigo( 并 入 Lanxess Corporation)。
在本申请中化合物名称不能正确描述该化合物结构的任何地方， 结构替代名称并 且以其为准。
3-(6-(1-(2， 2- 二 氟 苯 并 [d][1， 3] 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 ) 环 丙 烷 甲 酰 氨 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸·HCl 的合成
酰氯结构部分
(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 甲醇 ( 化合物 18) 的合成
将商购 2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 甲酸 (1.0eq) 在甲苯 (10vol) 中搅拌成淤浆。以维持温度在 15-25℃的速率通过滴液漏斗加入 (2eq)。在添 加结束时， 使温度增加至 40℃ 2h， 然后通过滴液漏斗谨慎加入 10％ (w/w)NaOH(4.0eq) 水 溶液， 维持温度在 40-50℃。再搅拌 30 分钟后， 使各层在 40℃分离。将有机相冷却至 20℃， 然后用水 (2x1.5vol) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩至得到粗化合物 18， 将其直接用于下 一步。
5- 氯甲基 -2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 ( 化合物 19) 的合成
将化合物 18(1.0eq) 溶于 MTBE(5vol)。加入催化量的 DMAP(1mol ％ )， 通过滴液 漏斗加入 SOCl2(1.2eq)。以维持反应器中在 15-25℃温度的速率加入 SOCl2。使温度增加 至 30℃ 1 小时， 然后冷却至 20℃， 然后通过滴液漏斗加入水 (4vol)， 维持温度低于 30℃。 再搅拌 30 分钟后， 使各层分离。搅拌有机层， 加入 10％ (w/v)NaOH 水溶液 (4.4vol)。搅拌 15-20 分钟后， 使各层分离。然后干燥有机相 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩， 得到粗化合物 19， 将其 直接用于下一步。
(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 乙腈 ( 化合物 20) 的合成
将化合物 19(1eq) 在 DMSO(1.25vol) 中的溶液加入到 NaCN(1.4eq) 在 DMSO(3vol) 中的淤浆中， 维持温度在 30-40℃。将该混合物搅拌 1 小时， 然后加入水 (6vol)， 然后加入 MTBE(4vol)。搅拌 30min 后， 分离各层。用 MTBE(1.8vol) 萃取水层。用水 (1.8vol) 洗涤 合并的有机层， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩， 得到粗化合物 20(95％ )， 将其直接用于下一步。
(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 环丙烷腈 ( 化合物 21) 的合成
将化合物 20(1.0eq)、 50wt ％ KOH 水溶液 (5.0eq)、 1- 溴 -2- 氯乙烷 (1.5eq) 和 Oct4NBr(0.02eq) 的混合物在 70℃加热 1h。冷却该反应混合物， 然后用 MTBE 和水进行后处 理。用水和盐水洗涤有机相， 然后除去溶剂， 得到化合物 21。
1-(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 环丙烷甲酸 ( 化合物 22) 的合 成
在 80℃使用 6M NaOH(8 当量 ) 的乙醇 (5vol) 溶液水解化合物 21 过夜。将该混合 物冷却至室温， 真空蒸发乙醇。将残余物溶于水和 MTBE， 加入 1M HCl， 分离各层。然后用二 环己基胺 (0.97 当量 ) 处理 MTBE 层。将该淤浆冷却至 0℃， 过滤， 用庚烷洗涤， 得到相应的 DCHA 盐。将该盐溶于 MTBE 和 10％柠檬酸， 搅拌至全部固体溶解。分离各层， 用水和盐水洗 涤 MTBE 层。将溶剂交换成庚烷， 然后过滤， 在 50℃、 在真空烘箱内干燥过夜后得到化合物 22。
1-(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 环丙烷羰基氯 ( 化合物 7) 的 合成
将化合物 22(1.2eq) 在甲苯 (2.5vol) 中搅拌成淤浆， 将该混合物加热至 60℃。 通 过滴液漏斗加入 SOCl2(1.4eq)。30 分钟后从反应混合物中蒸馏甲苯和 SOCl2。再加入甲苯 (2.5vol)， 再蒸馏。 14
C-(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 乙腈 ( 化合物 23) 的合成
将 化 合 物 19(1eq) 在 DMSO(1.25vol) 中 的 溶 液 加 入 到 Na14CN(1.4eq) 在 DMSO(3vol) 中的淤浆中， 维持温度在 30-40℃。 将该混合物搅拌 1 小时， 然后加入水 (6vol)， 接着加入 MTBE(4vol)。 搅拌 30min 后， 分离各层。 用 MTBE(1.8vol) 萃取水层。 用水 (1.8vol) 洗涤合并的有机层， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩至得到粗化合物 23， 其通过色谱法纯化。 14
C-(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 环丙烷腈 ( 化合物 24) 的合 成
将化合物 23(1.0eq) 和 1， 2- 二溴乙烷 (1.8eq) 在 THF(3vol) 中的混合物通过外 部冷却器冷却至 -10 ℃。通过滴液漏斗、 以维持反应器中的温度低于 10 ℃的速率加入 1M LHMDS 的 THF 溶液 (2.5eq)。添加完成后 1 小时， 通过滴液漏斗加入 20％ w/v 柠檬酸水溶液 (13vol)， 维持反应器中的温度低于 20C。关闭外部冷却器， 搅拌 30min 后， 分离各层。过滤 有机层， 浓缩至得到粗化合物 24， 其通过色谱法纯化。 14
C-1-(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 环丙烷甲酸 ( 化合物 25) 的合成
在 80℃使用 6M NaOH(8 当量 ) 的乙醇 (5vol) 溶液水解化合物 24 过夜。将该混合 物冷却至室温， 真空蒸发乙醇。将残余物溶于水和 MTBE。将 1M HCl 加入到该混合物中， 过 滤有机层， 浓缩至得到化合物 25。 14
C-1-(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 环丙烷羰基氯 ( 化合物 26) 的合成
搅拌化合物 25、 4- 二甲基氨基吡啶和亚硫酰氯 (SOCl2) 在 CH2Cl2 中的混合物， 得 到化合物 26， 其可以不经分离而进一步与化合物 6 反应。
胺结构部分
叔丁基 -3-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸酯 ( 化合物 4) 的合成
将 2- 溴 -3- 甲基吡啶 (1.0eq) 溶于甲苯 (12vol)。 加入 K2CO3(4.8eq)， 然后加入水 (3.5vol)， 在 N2 气流中将该混合物加热至 65℃ 1 小时。然后加入 3-( 叔丁氧羰基 ) 苯基硼 酸 (1.05eq)， 然后加入 Pd(dppf)Cl2· CH2Cl2(0.015eq)， 将该混合物加热至 80℃。2 小时后，停止加热， 加入水 (3.5vol)， 使各层分离。 然后用水 (3.5vol) 洗涤有机相， 用 10％甲磺酸水 溶液 (2eq MsOH， 7.7vol) 萃取。用 50％ NaOH 水溶液 (2eq) 使水相呈碱性， 用 EtOAc(8vol) 萃取。浓缩有机层， 得到粗化合物 4(82％ )， 将其直接用于下一步。
2-(3-( 叔丁氧羰基 ) 苯基 )-3- 甲基吡啶 -1- 氧化物 ( 化合物 5) 的合成
将化合物 4(1.0eq) 溶于 EtOAc(6vol)。加入水 (0.3vol)， 然后加入脲 - 过氧化氢 (3eq)。逐步加入作为固体的邻苯二甲酸酐 (3eq)， 维持反应器内部温度低于 45℃。邻苯二 甲酸酐添加完成后， 将该混合物加热至 45℃。再搅拌 4 小时后， 停止加热。通过滴液漏斗 加入 10％ w/wNa2SO3 水溶液 (1.5eq)。Na2SO3 添加完成后， 将该混合物再搅拌 30 分钟， 分离 各层。搅拌有机层， 加入 10％ w/w Na2CO3 水溶液 (2eq)。搅拌 30 分钟后， 使各层分离。用 13％ w/v NaCl 水溶液洗涤有机相。然后过滤有机相， 浓缩， 得到粗化合物 5(95％ )， 将其直 接用于下一步。
叔丁基 -3-(6- 氨基 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸酯 ( 化合物 6) 的合成
将化合物 5(1eq) 和吡啶 (4eq) 在 MeCN(8vol) 中的溶液加热至 70℃。在 50min 内 通过滴液漏斗加入甲磺酸酐 (1.5eq) 在 MeCN(2vol) 中的溶液， 维持温度低于 75℃。 添加完 成后将该混合物再搅拌 0.5 小时。然后将该混合物冷却至环境温度。通过滴液漏斗加入乙 醇胺 (10eq)。搅拌 2 小时后， 加入水 (6vol)， 将该混合物冷却至 10℃。搅拌 NLT 3 小时后， 通过过滤收集固体， 用水 (3vol)、 2 ∶ 1MeCN/ 水 (3vol) 和 MeCN(2x1.5vol) 洗涤。在 50℃、 在通少许 N2 的真空烘箱内干燥固体至恒重 ( ＜ 1％差异 )， 得到化合物 6， 为红 - 黄色固体 (53％收率 )。
3-(6-(1-(2， 2- 二 氟 苯 并 [d][1， 3] 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 ) 环 丙 烷 甲 酰 氨 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 )- 叔丁基苯甲酸酯 ( 化合物 8) 的合成
将化合物 7 溶于甲苯 ( 基于酰氯 2.5vol)， 通过滴液漏斗加入到化合物 6(1eq)、 二 甲基氨基吡啶 (DMAP， 0.02eq) 和三乙胺 (3.0eq) 在甲苯 ( 基于化合物 64vol) 中的混合物 中。2 小时后， 向该反应混合物中加入水 ( 基于化合物 64vol)。搅拌 30 分钟后， 分离各层。 然后过滤有机相， 浓缩至得到化合物 8 的粘稠油 ( 定量粗收率 )。加入 MeCN( 基于粗产物 3vol)， 蒸馏至出现结晶。 加入水 ( 基于粗产物 2vol)， 将该混合物搅拌 2h。 通过过滤收集固 体， 用 1 ∶ 1( 按体积计 )MeCN/ 水 ( 基于粗产物 2x1vol) 洗涤， 在真空下在过滤器上部分干 燥。在 60℃、 在通少许 N2 的真空烘箱内干燥固体至恒重 ( ＜ 1％差异 )， 得到 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 )- 叔 丁基苯甲酸酯， 为棕色固体。
3-(6-(1-(2， 2- 二 氟 苯 并 [d][1， 3] 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 ) 环 丙 烷 甲 酰 氨 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸·HCL 盐 ( 化合物 9) 的合成
向化合物 8(1.0eq) 在 MeCN(3.0vol) 中的淤浆中加入水 (0.83vol)， 然后加入 浓 HCl 水溶液 (0.83vol)。将该混合物加热至 45±5℃。搅拌 24-48 小时后， 反应完成， 将 该混合物冷却至环境温度。加入水 (1.33vol)， 搅拌该混合物。通过过滤收集固体， 用水 (2x0.3vol) 洗涤， 在真空下在过滤器上部分干燥。在 60℃、 在通少许 N2 的真空烘箱内干燥 固体至恒重 ( ＜ 1％差异 )， 得到化合物 9， 为黄白色固体。
3-(6-(1-(2， 2- 二 氟 苯 并 [d][1， 3] 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 ) 环 丙 烷 甲 酰 氨 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 ( 化合物 1) 的合成
在环境温度搅拌 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环 丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸· HCl(1eq) 在水 (10vol) 中的淤浆。搅拌 24 小时后取样。过滤样品， 用水 (2x) 洗涤固体。对固体样品进行 DSC 分析。当 DSC 分析显示 完全转化成化合物 1 时， 通过过滤收集固体， 用水 (2x1.0vol) 洗涤， 在真空下在过滤器上部 分干燥。在 60℃、 在通少许 N2 的真空烘箱内干燥固体至恒重 ( ＜ 1％差异 )， 得到化合物 1， 为黄白色固体 (98％收率 )。
使用水和碱合成 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环 丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 ( 化合物 1)向 在 环 境 温 度 下 搅 拌 的 3-(6-(1-(2， 2- 二 氟 苯 并 [d][1， 3] 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸·HCl(1eq) 在水 (10vol) 中的 淤浆中加入 50％ w/w NaOH 水溶液 (2.5eq)。将该混合物搅拌 NLT 15min 或直到得到均匀 溶液。加入浓 HCl(4eq) 以使化合物 1 结晶。如果需要， 将该混合物加热至 60℃或 90℃， 以 降低叔丁基苯甲酸酯的水平。加热该混合物至 HPLC 分析显示 NMT 0.8％ (AUC) 叔丁基苯 甲酸酯。然后将该混合物冷却至环境温度， 通过过滤收集固体， 用水 (3x3.4vol) 洗涤， 在真 空下在过滤器上部分干燥。在 60℃、 在通少许 N2 的真空烘箱内干燥固体至恒重 ( ＜ 1％差 异 )， 得到化合物 1， 为黄白色固体 (97％收率 )。
直接由苯甲酸酯合成 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 ( 化合物 1)
将 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 叔丁基苯甲酸酯 (1.0eq) 在甲酸 (3.0vol) 中的溶液加热至 70±10℃。 将反应持续至反应完成 (NMT 1.0％ AUC3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二 氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 )- 叔丁基苯甲酸酯 ) 或加热至 NMT 8h。将该混合物冷却至环境温度。将该溶液加入到水 (6vol) 中， 在 50℃加热， 搅拌该 混合物。然后将该混合物加热至 70±10℃直到 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 [d][1， 3] 间二氧 杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 )- 叔丁基苯甲酸酯的水平是 NMT 0.8％ (AUC)。通过过滤收集固体， 用水 (2x3vol) 洗涤， 在真空下在过滤器上部分干燥。在 60℃、 在通少许 N2 的真空烘箱内干燥固体至恒重 ( ＜ 1％差异 )， 得到化合物 1， 为黄白色固 体。
根据化合物 1 的晶型 I 的单晶结构计算的 X- 射线衍射图案如图 1 所示。表 1 举 出了计算的图 1 的峰。
表 1.
峰等级 (Peak Rank) 11 8 1 2 3 7 4 52θ 角 [ 度 ]相对强度 [％ ]14.41 14.64 15.23 16.11 17.67 19.32 21.67 23.4048.2 58.8 100.0 94.7 81.9 61.3 76.5 68.755101910134 A CN 101910140说9 6 10明书50.8 67.4 50.144/45 页23.99 26.10 28.54
化合物 1 的晶型 I 的实际 X- 射线粉末衍射图案如图 2 所示。表 2 举出了图 2 的 表 2.峰等级 7 3 4 1 2 6 5 9 10 11 8 2θ 角 [ 度 ] 7.83 14.51 14.78 15.39 16.26 16.62 17.81 21.59 23.32 24.93 25.99 相对强度 [％ ] 37.7 74.9 73.5 100.0 75.6 42.6 70.9 36.6 34.8 26.4 36.9实际峰。
化合物 1 的晶型 I 的单晶结构计算的 X- 射线衍射图案和化合物 1 的晶型 I 的实 际 X- 射线粉末衍射图案的重叠图如图 3 所示。这种重叠图显示计算与实际峰位之间的良 好一致性， 其中差异仅为约 0.15 度。
化合物 1 的晶型 I 的 DSC 扫迹如图 4 所示。化合物 1 的晶型 I 的熔化在约 204℃ 出现。
基于单晶 X- 射线分析的化合物 1 的晶型 I 的构象照片如图 5-8 所示。图 6-8 显 示二聚体羧酸基团之间的氢键与得到的晶体中出现的堆积。 该晶体结构揭示出分子的紧密
堆积。化合物 1 的晶型 I 是单斜晶系， P21/n， 其具有如下晶胞大小 ： a ＝ 4.9626(7) 12.299(2) c ＝ 33.075(4) β ＝ 93.938(9)°， V ＝ 2014.03b＝Z ＝ 4。根据结构数据计算的化合物 1 的晶型 I 的密度是在 100K 1.492g/cm 。化合物 1 的 1HNMR 光谱如图 9-11 所示 ( 图 9 和 10 描述了化合物 1 的晶型 I 的 50mg/mL、 0.5 甲基纤维素 - 聚山梨醇酯 80 的混悬液， 图 11 描述了化合物 1 的 HCl 盐 )。
下表 3 描述了化合物 1 的其他分析数据。
表 3.
化合物 编号LC/MS M+1LC/RT NMR min H NMR(400MHz， DMSO-d6)9.14(s， 1H)，1453.31.937.99-7.93(m， 3H)， 7.80-7.78(m， 1H)， 7.74-7.72(m， 1H)， 7.60-7.55(m， 2H)， 7.41-7.33(m， 2H)， 2.24(s， 3H)， 1.53-1.51(m， 2H)， 1.19-1.17(m， 2H)