季盐化合物的合成 相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于 2007 年 10 月 26 日提交的美国临时专利申请 No.60/982,815 的优先权， 据此将该专利申请全文以引用方式并入。
技术领域
本发明涉及制备季盐化合物的方法， 该季盐化合物为趋化细胞因子受体 2(CCR2) 的拮抗剂。更具体地讲， 此方法涉及苯氨基取代的季盐 CCR2 拮抗剂化合物的合成， 其中所 述合成对环境的影响较小。 背景技术 优化的化学品生产工艺的设计通常也是密切关注合成效率、 减少废物和使用具有 更低健康风险材料这些目标的方法。 对环境影响减小的生产合成可通过最低限度地使用危 害性试剂和溶剂来采用更安全的合成设计， 从而提供全新的、 效率更高的且对环境和经济 具有积极影响的高性价比方法。本发明的方法不采用已知的诱变剂和氯化溶剂， 但是也提 供了一系列可药用的化合物。 因此， 本发明的合成可通过减少试剂、 溶剂的使用量以及使用 危害性更低的试剂和溶剂来全面减小对经济与环境的影响， 从而减小随之产生的处理成本 和货物总成本。
专利申请 CN2005-10023182 描述了通过使摩尔比为 1 ∶ 1 的三烷基胺和卤代烃与 直链或支链 C10-22 烷基一元醇发生反应而制备季铵盐的方法， 该反应在 0 至 980KPa(g) 的压 力、 10 至 140℃的温度下进行， 反应时长 8 至 240 小时。
专利申请 EP0288857A3 描述了通过摩尔比为 1 ∶ 3 至 1 ∶ 8 的叔胺与卤化烷的加 成反应制备的季铵卤化物， 该反应在不存在溶剂的情况下在高压、 50 至 150℃的温度下进 行。
美国专利 4,450,174 描述了通过叔胺和一级卤化烷的经典烷化反应、 尤其是二癸 基甲胺和氯甲烷气体的经典烷化反应来制备的抗微生物的季铵化合物、 尤其是癸烷基二甲 基氯化铵。
美国专利 4,845,289 描述了去除或减轻由含卤素前体与三甲基胺的季铵化反应 产生的残余三甲基胺气味的方法， 该方法为在至少 50℃的温度下使残余三甲基胺与至少等 量的氯甲烷反应。
美国专利 6,444,846 描述了制备四烷基卤化铵的方法， 该方法为用催化剂量的乙 腈在压力与高温下催化卤化烷和三烷基胺反应， 并且在该反应中可以随后制备四氟硼酸 盐。
美国专利公布 2006/0293379 描述了可用本发明方法制备的式 (I) 的 CCR2 拮抗剂 化合物， 出于各种目的将其全文以引用方式并入本文。 另外， 将本文所引用的所有其他文件 全文以引用方式并入本文并用于所有目的。
在美国专利公布 2006/0293379 中还公开了式 (Ia) 化合物并将其称为 [4-(3，
4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵， 即化合物 17， 该 化合物可通过与实例 1 中所公开的相同方法合成。 发明内容
本发明广义地涉及制备以下式 (I) 的季盐化合物的方法 ：
其中 R1、 X、 A、 Y 和 X2R2 如本文所定义。 本发明还涉及制备以下式 (Ia) 的季盐化合物的方法 ：具体实施方式
本发明广义地涉及制备以下式 (I) 的季盐化合物的方法 ：
其中 A 为羰基、 硫代羰基或磺酰基 ； X 为化学键或 -CH ＝ CH- ；R1 选自芳基、 C5-C15 环烷基或杂环基，
其中芳基任选由一个或多个低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 烷氧羰基、 氰基、 卤素或苯基取代， 其中苯基任选由低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 烷氧羰基、 氰基或卤 素取代，
其中 C5-C15 环烷基任选由一个或多个低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 芳基、 卤 代芳基、 烷氧羰基、 氰基或卤素取代， 或者
其中杂环基任选由一个或多个低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 芳基、 芳基 - 低 级烷基、 卤代芳基、 烷氧羰基、 氰基或卤素取代 ； 并且
其中 n 为 0、 1、 2、 3或4；
Y 为化学键或 -CH2- ；X2 为 -(CH2)m-， 其中 m 为 1 或 2 ； +
R2 为 -N (R4R5)-ZR3 ；
Z 为 -(CH2)p-， 其中 p 为 0、 1或2；
R3 选自芳基、 C5-C15 环烷基或杂环基，
其中芳基任选由一个或多个低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 芳基、 卤代芳基、 烷氧羰基、 氰基或卤素取代，
其中 C5-C15 环烷基任选由一个或多个低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 芳基、 卤 代芳基、 烷氧羰基、 氰基或卤素取代， 或者
其中杂环基任选由一个或多个低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 芳基、 卤代芳 基、 烷氧羰基、 氰基或卤素取代 ； 并且
其中， 当杂环基通过碳原子环员连接并且杂原子环员与所述碳原子相邻时， p为1 或2； 并且
R4 和 R5 各自独立地为低级烷基或低级烯基 ； 或者
作为另外一种选择， R4 和 R5 与式 (I) 中的氮原子结合， 形成总共 5 至 9 个环原子 的杂环， 所述环原子任选包含氧环原子或硫环原子中的一者， 其中杂环氮原子由低级烷基 或低级烯基中的一者取代， 从而形成季盐， 并且其中 -ZR3 不存在， 以及杂环任选由芳基取 代， 所述芳基任选由一个或多个低级烷基、 -(CH2)n-CF3、 低级烷氧基、 芳基、 卤代芳基、 烷氧 羰基、 氰基或卤素取代 ；
根据方案 A， 该方法包括如下步骤 ：
方案 A
步骤 A. 使化合物 A1 盐酸盐与醛或酮即化合物 A2 反应， 生成化合物 A3 ：
步骤 B. 使化合物 A3 在存在金属化试剂的情况下反应， 生成化合物 A4 ：步骤 C. 使化合物 A4 与化合物 A5( 其中 Q 代表离去基团， 例如氯或羟基 ) 反应， 生 成化合物 A6 ：
以及
步骤 D. 使化合物 A6 与氯代烷基即化合物 A7 反应， 生成季盐即化合物 A8， 即代表 式 (I) 化合物 ：在 步 骤 A. 中， 所 示 的 反 应 改 进 自 Shiroshi， et al.， J.Med.Chem.， 2000， 43， 2049(Shiroshi 等人， 药物化学杂志， 2000 年， 第 43 卷第 2049 页 ) 和 Hashimoto et al.， Org.Proc.R&D， 2002， 6， 70(Hashimoto 等 人， 有 机 加 工 研 究 与 开 发， 2002 年， 第 6 卷 第 70 页 )。
在步骤 A. 中， 化合物 A1 和化合物 A2 的反应在溶剂 ( 例如 CH2Cl2 等 ) 中进行， 随 后逐步加入 Et3N 和 NaB(OAc)3H。
在步骤 B. 中， 化合物 A3 的反应使用金属化还原试剂 ( 例如 SnCl2.2H2O 的浓 HCl 等 ) 在溶剂 ( 例如 THF 等 ) 中发生。
在步骤 C. 中， 化合物 A4 和化合物 A5 的反应在溶剂混合物 ( 例如 Et3N 的 THF 溶 液等 ) 中进行。
在步骤 D. 中， 化合物 A6 和化合物 A7 的反应通过在压力和高温下将化合物 A7 加 入化合物 A6 溶于溶剂所得的溶液中进行。
步骤 D. 中使用的溶剂选自正丁醇、 甲苯、 IPA、 EtOH、 丙酮、 MeCN、 DMF 和 THF 等以及 它们的混合物， 其中反应条件包括高温和高压。 更具体地讲， 所用溶剂的选择取决于反应温 度和压力条件， 其中在特定压力下温度低于溶剂的沸点。
此外， 当所选温度和压力取决于所用设备时， 旨在使工艺参数的范围包括本领域 技术人员已知的可用于实现本发明目的所有温度和压力配置。例如， 温度可以在约 20℃至 约 200℃的范围内、 或者在约 50℃至约 120℃的范围内、 或者在约 80℃至约 100℃的范围内、 或者为约 100℃。
在本发明的实施例中， 步骤 D. 中所使用的溶剂选自正丁醇和甲苯。
在本发明的实施例中， 步骤 D. 中所使用的反应压力可以在约 15psi 至约 200psi 的范围内、 或者在约 15psi 至约 100psi 的范围内、 或者在约 15psi 至约 50psi 的范围内、 或 者在约 15psi 至约 25psi 的范围内、 或者在约 20psi 至约 25psi 的范围内、 或者为约 22psi。
在本发明的实施例中， 化合物 A6 ： 化合物 A7 的摩尔比为约 1 ∶ 3 至约 1 ∶ 8 ； 或者 约 1 ∶ 3 至约 1 ∶ 5 ； 或者约 1 ∶ 3。
美国专利公布 2006/0293379 公开了以下化合物的碘化季盐化合物。由式 (I) 表 示的下列氯化季盐化合物可根据本发明的方法制备， 并且选自以下化合物 ：
化合物 名称
1 2 3(4-{[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 环己基 - 二甲基氯 {4-[(3- 溴 - 苯甲酰氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化铵， 环己基 - 二甲基 -{4-[(3- 三氟甲基 - 苯甲酰氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }- 氯化16化铵，
101910129 A CN 101910135说明书5/26 页铵， 4(4-{{3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 二甲基 -( 四 氢 - 吡喃 -4- 基 )
氯化铵，
5 (4-{[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯
化铵，
6 (4- 苯甲酰氨基 - 苄基 )- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
7 [3-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
8 [3-(3- 溴 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
9 [4-(2， 3- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
10 [4-(2， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
11 [4-(2， 5- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
12 [4-(2， 6- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
13 [4-(2- 氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
14 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 -[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基氯 化铵，
15 (2S)-[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 呋喃 -2- 基 甲基 )- 氯化
铵，
16 (2R)-[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 呋喃 -2- 基 甲基 )- 氯化
铵，
18 [4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基甲 基 )- 氯化铵，
19 [4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 噻吩 -3- 基 )- 氯 化铵，
20 [4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 噻喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
21 [4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 乙基 - 甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
22 [4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 甲基 - 丙基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
23 [4-(3， 5- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯
化铵，
24 [4-(3- 溴 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵， 化合物 名称25 [4-(3- 氯 -2- 甲 基 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苄 基 ]- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
26 [4-(3- 氯 -4- 氟 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
27 [4-(3- 氯 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苄 基 ]- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
28 [4-(3- 氯 -4- 甲 基 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苄 基 ]- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
29 [4-(3- 氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化 铵，
30 [4-(3- 氰基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化 铵，
31 [4-(3- 甲氧基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
32 [4-(4- 氯 -2- 甲 基 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苄 基 ]- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
33 [4-(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
34 [4-(4- 氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化 铵，
35 [4-(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苄 基 ]- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
36 {2-[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苯基 ]- 乙基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
37 {2-[4-(3- 溴 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苯 基 ]- 乙 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
38 {3-[3-(3- 溴 - 苯 基 )- 丙 烯 酰 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
39 {4-[(3， 4- 二 氯 - 苯甲 酰氨基 )- 甲基 ]- 苄 基 }- 二甲 基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
40 {4-[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
41 {4-[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 噻喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
42 {4-[3-(3， 5- 二氟 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
43 {4-[3-(3- 溴 - 苯 基 )- 丙 烯 酰 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
44 {4-[3-(3- 溴 - 苯 基 )- 丙 烯 酰 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 噻 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
45 {4-[3-(3- 氯 - 苯 基 )- 丙 烯 酰 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
46 {4-[3-(3- 氟 - 苯 基 )- 丙 烯 酰 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
47 {4-[3-(4- 溴 - 苯 基 )- 丙 烯 酰 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
48 1-(4-{[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-1- 甲基 - 哌 啶鎓氯化物，
49 1-(4-{[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-1- 甲基 - 哌啶鎓 氯化物，
50 1-[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]-1- 甲基 - 哌啶鎓氯化物，
51 1-[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]-1- 甲基 - 吡咯烷鎓氯化物，
化合物 名称
52 531-{3-[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }-1- 甲基 - 哌啶鎓氯化物， 1-{4-[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }-1- 甲基 - 哌啶鎓氯化物， 54 1-{4-[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }-4-(2- 甲氧基 - 苯 基 )-1- 甲基 - 哌
嗪 -1- 鎓氯化物，
55 1-{4-[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }-1- 甲基 - 哌啶鎓氯化物，
56 1- 甲基 -1-[3-(3- 三氟甲基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 哌啶鎓氯化物，
57 1- 甲基 -1-{4-[3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 哌啶鎓氯 化物，
58 4-(4-{[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-4- 甲基 - 吗 啉 -4- 鎓氯化
物，
59 4-[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]-4- 甲基 - 吗啉 -4- 鎓氯化物，
60 4-{4-[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }-4- 甲基 - 吗啉 -4- 鎓 氯化物，
614-{4-[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }-4- 甲基 - 吗啉 -4- 鎓氯化 4- 甲基 -4-(4-{[3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 吗物，
62 啉 -4- 鎓氯化物，
63 烯丙基 -{4-[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 甲基 -( 四氢 - 噻 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
64 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-(4-{[3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙烯酰氨 基 ]- 甲基 }- 苄
基 )- 氯化铵，
65 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-[3-(3- 三氟甲基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 氯 化铵，
66 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-[4-(3- 间甲苯基 - 丙烯酰氨基 )- 苄基 ]- 氯 化铵，
67 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-[4-(3- 三氟甲基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 氯 化铵，
68 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-{4-[3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙烯酰氨 基 ]- 苄基 }- 氯
化铵，
69 二甲基 -[4-(3- 甲基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化 铵，
70 环庚基 -[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基氯化铵，
71 环己基 -{4-[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 二甲基氯化铵，
72 {4-[3-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化铵，
73 [4-(3- 溴 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 环己基 - 二甲基氯化铵，
74 环己基 - 二甲基 -[4-(3- 三氟甲基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 氯化铵，
75 环己基 -[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基氯化铵，
76 [4-(3- 氯 -4- 氟 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 环己基 - 二甲基氯化铵，
化合物 名称
77 78 79 80 81 82 83 84环己基 -[4-(2， 3- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基氯化铵， 环己基 -[4-(2， 6- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基氯化铵， [4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 环己基 - 二甲基氯化铵， [4-(3- 氯 -4- 甲基 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 环己基 - 二甲基氯化铵， 环己基 -[4-(2， 5- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基氯化铵， 环戊基 -[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基氯化铵， 环己基 -{3-[3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 二甲基氯化铵， 环己基 -{3-[3-(4- 氟 - 苯基 )- 丙烯酰氨基 ]- 苄基 }- 二甲基氯化铵，85 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-{4-[(4′ - 三氟甲基 - 联苯基 -3- 羰基 )- 氨 基 ]- 苄基 }- 氯
化铵，
86 环己基 - 二甲基 -{4-[(4′ - 甲基 - 联苯基 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 氯 化铵，
87 二甲基 -{4-[(4′ - 甲基 - 联苯基 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
88 {4-[( 联苯基 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
89 二甲基 -{4-[( 萘 -1- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化 铵，
90 二甲基 -{4-[( 萘 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化 铵，
91 乙基 - 甲基 -{4-[( 萘 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
92 甲基 -{4-[( 萘 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 丙基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵，
93 {4-[(7- 溴 - 萘 -2- 羰 基 )- 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
94 {4-[(7- 溴 - 萘 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化铵，
95 {4-[(6- 溴 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯
化铵，
96 {4-[(6- 氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯
化铵，
97 {4-[(6- 溴 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯 化铵，
98 {4-[(6- 氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯 化铵，
99 (4-{[(6- 溴 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 二甲基 -( 四 氢 - 吡喃 -4
基 )- 氯化铵，
100 {4-[(5， 7- 二氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 吡喃 -4- 基 )
氯化铵，
101 环己基 -{4-[(5， 7- 二氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲 基氯化铵，21101910129 A CN 101910135
说明书名称10/26 页化合物102 {4-[(6， 8- 二氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 吡喃 -4- 基 )
氯化铵，
103 二甲基 -{4-[(6- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四 氢 - 吡喃 -4- 基 )
氯化铵，
104 {4-[(6- 甲氧基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 吡喃 -4
基 )- 氯化铵，
105 环己基 - 二甲基 -{4-[(6- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 基 }- 氯化铵，
106 环己基 -{4-[(6- 甲氧基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲 基氯化铵， 107 环己基 -{4-[(6， 8- 二氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲 基氯化铵，
108 (2R)-{4-[(6- 氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 呋喃 -2- 基
甲基 )- 氯化铵，
109 (2S)-{4-[(6- 氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 呋喃 -2- 基
甲基 )- 氯化铵，
110 (2S)- 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 -{4-[(6- 氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨 基 ]- 苄基 }- 二甲
基氯化铵，
111 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 -{4-[(6， 8- 二氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨 基 ]- 苄基 }- 二甲
基氯化铵，
112 二甲基 -{4-[(8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四 氢 - 吡喃 -4- 基 )
氯化铵，
113 环己基 - 二甲基 -{4-[(8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 基 }- 氯化铵，
114 {4-[(6- 氯 -8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二 甲基氯化
铵，
115 {4-[(6- 氯 -8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲 基 -( 四氢 - 吡喃 -4
116 基氯化铵，
117 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 -{4-[(6- 氯 -8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨 基 ]- 苄基 }- 二
甲基氯化铵，
118 {4-[(6- 氯 -8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环庚基 - 二 甲基氯化
铵，
119 {4-[(6- 氯 -8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环戊基 - 二 甲基氯化
铵，
化合物 名称
基 )- 氯化铵， 环己基 -{4-[(7， 8- 二氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲120 {4-[(6- 氯 -8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲 基 -( 四氢 - 噻吩 -3
基 )- 氯化铵，
121 (4-{[(6- 氯 -8- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 二 甲基 -( 四氢
吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
122 {4-[(6， 8- 二氯 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 噻吩 -3- 基 )
氯化铵，
123 环己基 -{4-[(6- 氟 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基氯 化铵，
124 环己基 -{4-[(5- 氟 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基氯 化铵，
125 环己基 - 二甲基 -{4-[(6- 三氟甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 基 }- 氯化
铵，
126 环己基 -{4-[(8- 氟 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基氯 化铵，
127 环己基 - 二甲基 -{4-[(7- 甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 基 }- 氯化铵，
128 环己基 -{4-[(7- 甲氧基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲 基氯化铵，
129 {4-[(6- 叔丁基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲 基氯化铵，
130 二甲基 -( 四氢 - 噻吩 -3- 基 )-{4-[(6- 三氟甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰
基 )- 氨基 ]- 苄
131 吩 -3- 基 )- 氯 132 吩 -3- 基 )- 氯基 }- 氯化铵， {4-[(5- 氟 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 噻 化铵， {4-[(6- 氟 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 噻 化铵， 环己基 - 二甲基 -{4-[(5- 三氟甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 铵， 环己基 - 二甲基 -{4-[(8- 三氟甲基 -2H- 苯并吡喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄133 基 }- 氯化 134 基 }- 氯化铵，
135 {4-[(3H- 苯并 [f] 苯并吡喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯
化铵，
136 1-{4-[(3H- 苯并 [f] 苯并吡喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-1- 甲基 - 吡咯 烷鎓氯化物，
137 {4-[(3H- 苯并 [f] 苯并吡喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基 氯化铵，
138 {4-[(3H- 苯并 [f] 苯并吡喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 噻喃 -4- 基 )- 氯
化铵，
139 4-{4-[(3H- 苯并 [f] 苯并吡喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-4- 甲基 - 吗 啉 -4- 鎓氯化物，
化合物 名称
140 {4-[(3H- 苯并 [f] 苯并吡喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 氢 - 吡喃 -4- 基甲
基 )- 氯化铵，
141 (4-{[(3H- 苯并 [f] 苯并吡喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 二甲 基 -( 四氢 - 吡喃
-4- 基 )- 氯化铵，
142 (4-{[(3- 溴 -8， 9- 二氢 -7H- 苯并环庚烯 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 甲基 }- 苄 基 )- 二甲基 -( 四
氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
143 {4-[(3- 溴 -8， 9- 二氢 -7H- 苯并环庚烯 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲 基 -( 四氢 - 吡
144 基 - 二甲基氯喃 -4- 基 )- 氯化铵， {4-[(3- 溴 -8， 9- 二氢 -7H- 苯并环庚烯 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己 化铵， 1-{4-[(8， 9- 二氢 -7H- 苯并环庚烯 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-1- 甲基 - 吡 物， 环己基 -{4-[(8， 9- 二氢 -7H- 苯并环庚烯 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二 {4-[(8， 9- 二氢 -7H- 苯并环庚烯 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四 基 )- 氯化铵， (4-{[(8， 9- 氢 -7H- 苯并环庚烯 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )- 二甲145 咯烷鎓氯化146 甲基氯化铵，
147 氢 - 吡喃 -4
148 基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
149 甲基 -(4-{[(2- 甲基 -5- 苯基 - 呋喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 甲基 }- 苄 基 )-( 四氢 - 吡喃
-4- 基 )- 氯化铵，
150 [4-({[5-(4- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 呋喃 -3- 羰基 ]- 氨基 }- 甲基 )- 苄 基 ]- 二甲基 -( 四氢
吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
151 甲基 -{4-[(2- 甲基 -5- 苯基 - 呋喃 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯
化铵，
152 {4-[( 苯 并 呋 喃 -2- 羰 基 )- 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
153 (4-{[5-(4- 氯 - 苯基 )-2- 三氟甲基 - 呋喃 -3- 羰基 ]- 氨基 }- 苄基 )- 二 甲基 -( 四氢 - 吡
喃 -4- 基 )- 氯化铵，
154 (4-{[5-(4- 氯 - 苯基 )-2- 三氟甲基 - 呋喃 -3- 羰基 ]- 氨基 }- 苄基 )- 环 己基 - 二甲基氯
化铵，
155 {4-[(5- 氯 - 苯并呋喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
156 {4-[(5- 氯 - 苯并呋喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化 铵，
157 {4-[( 苯并呋喃 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化铵，
化合物 名称
158 二甲基 -{4-[(1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
159 {4-[(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
160 {4-[(5- 溴 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
161 二甲基 -{4-[(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }-( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
162 {4-[(1- 苄基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
163 环己基 - 二甲基 -{4-[(1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 氯 化铵，
164 {4-[(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化 铵，
165 (2S)-{4-[(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 呋 喃 -2- 基甲
基 )- 氯化铵，
166 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基甲基 -{4-[(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 基 }- 二甲基氯
化铵，
167 {4-[(7， 8- 二氯 -2， 3- 二氢 - 苯并 [b] 噁庚英 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 基 }- 二甲基 -( 四氢
吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
168 环己基 -{4-[(7， 8- 二氯 -2， 3- 二氢 - 苯并 [b] 噁庚英 -4- 羰基 )- 氨 基 ]- 苄基 }- 二甲基
氯化铵，
169 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 -{4-[(7， 8- 二 氯 -2， 3- 二 氢 - 苯 并 [b] 噁 庚 英 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 苄
基 }- 二甲基氯化铵，
170 (4-{[(7， 8- 二氯 -2， 3- 二氢 - 苯并 [b] 噁庚英 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 甲 基 }- 苄基 )- 二甲基
-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
171 {4-[(7， 8- 二氯 -2， 3- 二氢 - 苯并 [b] 噁庚英 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 苄 基 }- 二甲基 -( 四氢
- 噻吩 -3- 基 )- 氯化铵，
172 {4-[(5- 溴 - 吡 啶 -3- 羰 基 )- 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵，
173 {4-[(2- 氯 - 吡 啶 -4- 羰 基 )- 氨 基 ]- 苄 基 }- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
174 {4-[(3- 氯 - 苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化
铵，
175 {4-[(2， 5- 二氯 - 噻吩 -3- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
176 {4-[( 苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 二甲基 -( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵，
177 {4-[( 苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化铵， 以及
化合物 名称
178{4-[(3- 氯 - 苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )- 氨基 ]- 苄基 }- 环己基 - 二甲基氯化铵。 发明讨论
如在上述方案 A 中所示， 本发明的放大方法与在美国专利公布 2006/0293379 中所 公开的制备式 (I) 的碘化季盐化合物的方法不同。该公布中所公开的方法需要离子交换步 骤并需要使用碘甲烷和二氯甲烷。本文所述的方法去掉了离子交换步骤， 不需要使用碘甲 烷和二氯甲烷， 并且减少了溶剂的使用量。
本发明还涉及制备以下式 (Ia) 的季盐化合物的方法 ：
其 中 式 (Ia) 化 合 物 在 美 国 专 利 公 布 2006/0293379 中 公 开， 是 指 [4-(3， 4- 二 氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵即化合物 17。
美国专利公布 2006/029337 还公开了实例 1， 其描述了碘化季盐前体的制备以及 其向氯化季盐 [4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯 化铵即化合物 17 的后续转化。然而， 本发明的方法使直接制备化合物 17 的氯化季铵盐成 为可能， 其中化合物 17 在本文中称为式 (Ia) 化合物， 并且代表美国专利公布 2006/029337 中所公开的式 (I) 化合物。
方案 B 表示通过直接沉淀制备式 (Ia) 的季盐化合物的方法。
方案 B
制备式 (Ia) 的季盐化合物的方法 ：
所述方法包括如下步骤 ： 步骤 A. 使化合物 B1 盐酸盐与化合物 B2 反应， 生成化合物 B3 ：
步骤 B. 使化合物 B3 反应， 生成化合物 B4 ：
步骤 C. 使化合物 B4 与化合物 B5 反应， 生成化合物 B6 ：
以及
步骤 D. 使化合物 B6 与氯甲烷即化合物 B7 反应， 生成式 (Ia) 化合物 ：在本发明的实施例中， 可以使化合物 B6 在步骤 C. 或步骤 D. 中使用选自 EtOAc、 MeCN、 己烷、 EtOH 等以及它们的混合物的溶剂进行重结晶以生成高纯度的中间体， 从而无需 使用柱色谱法进行纯化。
在本发明的实施例中， 可以使式 (Ia) 化合物在步骤 D. 中使用 EtOH 等溶剂进行重 结晶， 从而也无需使用柱色谱法进行纯化。
在步骤 D. 中， 化合物 B6 和化合物 B7 的反应通过在压力和高温下将化合物 B7 加 入化合物 B6 溶于溶剂所得的溶液中进行。
步骤 D. 中使用的溶剂选自正丁醇、 甲苯、 IPA、 EtOH、 丙酮、 MeCN、 DMF 和 THF 等以及 它们的混合物， 其中反应条件包括高温和高压。
在本发明的实施例中， 步骤 D. 中所使用的溶剂选自正丁醇和甲苯。
在本发明的实施例中， 步骤 D. 中所使用的反应压力可以在约 10psi 至约 200psi 的范围内、 或者在约 10psi 至约 100psi 的范围内、 或者在约 10psi 至约 50psi 的范围内、 或 者在约 10psi 至约 25psi 的范围内、 或者在约 20psi 至约 25psi 的范围内、 或者为约 22psi。
在本发明的实施例中， 化合物 B6 ： 化合物 B7 的摩尔比为约 1 ∶ 3 至约 1 ∶ 8 ； 或者 约 1 ∶ 3 至约 1 ∶ 5 ； 或者约 1 ∶ 3。
上述方案是以举例说明的方式给出 ； 不应该将本发明理解为受所示出的化学反应 和条件的限制。方案中所使用的各种原料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。
化学定义
从取代基变量伸入环体系内的键合线指示该取代基可连接至任意可取代的环原 子。
如本文所用， 下列术语旨在具有如下定义 ：
术语 “烷基” 意指具有 1-8 个碳原子的饱和脂肪族支链或直链的单价烃基或连接 基团取代基。该术语包括具有 1-4 个碳原子的烷基取代基 ( 例如低级烷基 )。烷基是通 过从一个碳原子上去掉一个氢原子而形成， 而连接基团是通过从链中的两个碳原子上各去 掉一个氢原子而形成。该术语包括 ( 但不限于 ) 甲基、 亚甲基、 乙基、 亚乙基、 丙基、 亚丙 基、 异丙基、 亚异丙基 (isopropylene)、 正丁基、 正亚丁基 (n-butylene)、 叔丁基、 亚叔丁基 (t-butylene)、 戊基、 亚戊基 (pentylene)、 已基、 亚己基 (hexylene) 等。 烷基取代基可经由 末端碳原子或经由链中碳原子连接至核心分子。类似地， 当可用化合价允许时任意数量的 取代基变量可连接至烷基取代基。
术语 “烯基” 意指具有 2-8 个碳原子和至少一个双键的烷基或连接基团取代基， 其 通过从在链中的两个相邻碳原子上各去掉一个氢原子而形成。该术语包括具有 2-4 个碳原 子的烯基取代基。该术语包括 ( 但不限于 ) 甲叉基、 乙烯基、 亚乙烯基、 烯丙基、 亚烯丙基、 丙叉基、 异丙烯基、 异丙叉基、 异戊烯基、 亚异戊烯基 (3- 甲基 -2- 亚丁烯基 )、 甲代烯丙基、 甲代亚烯丙基 (methallylene)、 烯丙叉 (2- 亚丙烯基 )、 亚巴豆基 (crotylene)(2- 亚丁烯 基 ) 等。烯基取代基可经由末端碳原子或经由链中碳原子连接至核心分子。类似地， 当可 用化合价允许时任意数量的取代基变量可连接至烯基取代基。
术语 “烷氧基” 意指通过氧连接原子连接的烷基或连接基团取代基， 其中烷氧基的 化学式为 -O- 烷基， 而连接基团的化学式为 -O- 烷基 -。该术语包括 ( 但不限于 ) 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基等。烷氧基取代基可连接至核心分子， 并且可在可用化合价允许处被进一步取代。
术语 “环烷基” 意指饱和或部分不饱和的单环、 多环或桥环系烃基或连接基团。 C3-20 环烷基可特指具有 3 至 20 个碳原子的环 ； C3-12 环烷基可特指具有 3 至 12 个碳原子的环 ； C3-8 环烷基可特指具有 3 至 8 个碳原子的环等。环烷基取代基可连接至核心分子， 并且可在可 用化合价允许处被进一步取代。
术语 “环烷基” 包括 ( 但不限于 ) 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环己烯基、 环庚 基、 环辛基、 茚满基、 茚基、 1， 2， 3， 4- 四氢 - 萘基、 5， 6， 7， 8- 四氢 - 萘基、 8， 9- 二氢 -7H- 苯 并环庚烯 -6- 基、 6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 苯并环庚烯基、 5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢 - 苯并环辛烯基、 芴基、 双环 [2.2.1] 庚基、 双环 [2.2.1] 庚烯基、 双环 [2.2.2] 辛基、 双环 [3.1.1] 庚基、 双 环 [3.2.1] 辛基、 双环 [2.2.2] 辛烯基、 双环 [3.2.1] 辛烯基、 金刚烷基、 八氢 -4， 7- 亚甲 基 -1H- 茚基、 八氢 -2， 5- 亚甲基 - 并环戊二烯基 ( 也称为六氢 -2， 5- 亚甲基 - 并环戊二烯 基 ) 等。
术语 “芳基” 意指具有 6、 9、 10 或 14 个碳原子的不饱和的、 共轭的 π 电子单环或 多环环系烃基或连接基团取代基。该术语包括 ( 但不限于 ) 苯基、 萘基、 芴基、 甘菊环基、 蒽 基等。芳基取代基可连接至核心分子， 并且可在可用化合价允许处被进一步取代。
术语 “杂环基” 包括 ( 但不限于 ) 呋喃基、 噻吩基、 2H- 吡咯基、 2- 吡咯啉基、 3- 吡 咯啉基、 吡咯烷基、 吡咯基、 1， 3- 二氧戊环基、 噁唑基、 噻唑基、 咪唑基、 2- 咪唑啉基 ( 也 称为 4， 5- 二氢 -1H- 咪唑基 )、 咪唑烷基、 2- 吡唑啉基、 吡唑烷基、 吡唑基、 异噁唑基、 异 噻唑基、 噁二唑基、 三唑基、 噻二唑基、 四唑基、 四氮唑啉基 (tetrazolinyl)、 四氮唑烷基 (tetrazolidinyl)、 2H- 吡喃基、 4H- 吡喃基、 噻喃基、 吡啶基、 哌啶基、 1， 4- 二氧杂环己基、 吗啉基、 1， 4- 二噻烷基 (1， 4-dithianyl)、 硫代吗啉基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌嗪基、 氮 杂环丁烷基、 氮杂环庚烷基、 吲嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 3H- 吲哚基、 二氢吲哚基、 苯并呋喃 基、 苯并 [b] 噻吩基、 1H- 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 嘌呤基、 4H- 喹嗪基、 喹啉基、 异 喹啉基、 噌啉基、 酞嗪基 (phthalzinyl)、 喹唑啉基、 喹噁啉基、 1， 8- 萘啶基、 蝶啶基、 奎宁环 基、 2H- 苯并吡喃基、 3H- 苯并 [f] 苯并吡喃基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢 噻喃基、 四氢哒嗪基、 六氢 -1， 4- 二氮杂卓基、 六氢 -1， 4- 氧氮杂环庚烷基 (hexahydro-1， 4-oxazepanyl)、 2， 3- 二氢 - 苯并 [b] 噁庚英基 (2， 3-dihydro-benzo[b]oxepinyl)、 1， 3- 苯 并间二氧杂环戊基 ( 也称为 1， 3- 亚甲基二氧苯基 )、 2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二噁英基 ( 也 称为 1， 4- 亚乙基二氧苯基 )、 苯并 - 二氢 - 呋喃基 ( 也称为 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 )、 苯 并 - 四氢 - 吡喃基、 苯并 - 二氢 - 噻吩基、 5， 6， 7， 8- 四氢 -4H- 环庚烷并 [b] 噻吩基、 5， 6， 7- 三氢 -4H- 环己烷并 [b] 噻吩基， 5， 6- 二氢 -4H- 环戊二烯并 [b] 噻吩基、 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚基、 1- 氮杂 - 双环 [2.2.2] 辛基、 8- 氮杂 - 双环 [3.2.1] 辛基、 7- 氧杂 - 双环 [2.2.1] 庚基、 吡咯烷鎓、 哌啶鎓、 哌嗪鎓、 吗啉鎓等。
术语 “羰基” 意指具有化学式 -C(O)- 或 -C( ＝ O)- 的连接基团。
术语 “硫代羰基” 意指具有化学式 -C(S)- 或 -C( ＝ S)- 的连接基团。
术语 “磺酰基” 意指具有化学式 -SO2- 的连接基团。
术语 “烷氧羰基” 意指具有化学式 -C(O)O- 烷基的基团。
术语 “卤” 或 “卤素” 意指一个或多个氟、 氯、 溴或碘原子基。
术语 “取代” 意指在核心分子上的一个或多个氢原子被一或多个基团或连接基团替代， 其中连接基团还可根据定义被进一步取代。
在数值之前明确或隐含地使用的术语 “约” 意指由实验条件和 / 或对所述值的测 量的变化引起的本领域技术人员可合理推断出的与所述值的逼近程度。
采用系统命名法 (IUPAC rules) 为本发明公开中所使用的取代基命名。
化合物形式
术语 “形式” 意指本发明的化合物， 其可作为 ( 但不限于 ) 盐、 立体异构体、 互变异 构体、 晶体、 多晶型物、 无定形物、 溶剂化物、 水合物、 酯、 前药或代谢物形式存在。本发明涵 盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
当涉及本发明的化合物时， 术语 “分离的形式” 意指其可以基本纯化的状态， 例如 ( 但不限于 ) 对映体、 外消旋混合物、 几何异构体 ( 例如顺式或反式立体异构体 )、 几何异构 体混合物等的状态存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
本发明化合物可以可药用盐的形式存在。 针对药物用途， 本发明化合物的 “可药用 盐” 指无毒的酸性 / 阴离子或碱性 / 阳离子盐形式。
合适的盐形式包括酸加成盐， 其可 ( 例如 ) 通过将根据本发明的化合物的溶液与 酸的溶液混合而形成， 所述酸如乙酸、 己二酸、 苯甲酸、 碳酸、 柠檬酸、 富马酸、 乙醇酸、 盐酸、 马来酸、 丙二酸、 磷酸、 糖精酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 三氟乙酸等。
此外， 当本发明的化合物携带酸性部分时， 其合适的盐可包括碱金属盐， 如钠盐或 钾盐 ； 碱土金属盐， 如钙盐或镁盐 ； 以及与合适的有机配体形成的盐， 如季铵盐。
因此， 代表性的盐包括如下盐 ： 醋酸盐、 己二酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 碳酸氢盐、 硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、 硼酸盐、 溴化物、 钙盐、 右旋樟脑磺酸盐 ( 或樟脑磺酸盐 )、 碳酸盐、 氯化物、 克拉维酸盐、 柠檬酸盐、 二盐酸盐、 依地酸盐、 延胡索酸盐、 葡糖酸盐、 谷氨酸盐、 葡 萄糖酸盐、 海巴明盐、 氢溴酸盐、 盐酸盐、 碘化物、 异硫代硫酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 马来酸 盐、 丙二酸盐、 扁桃酸盐、 甲磺酸盐、 硝酸盐、 油酸盐、 双羟萘酸盐、 棕榈酸盐、 磷酸盐 / 二磷 酸盐、 糖精酸盐、 水杨酸盐、 硬脂酸盐、 硫酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 甲苯磺酸盐、 三氯醋酸 盐、 三氟醋酸盐等。
在用于制备本发明化合物的任何方法期间， 可能有必要和 / 或需要保护所涉及的 任何分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基来实现， 如在以下文献中描述 的那些保护基团 ： Protective Groups inOrganic Chemistry， ed.J.F.W.McOmie， Plenum Press， 1973( 有机化学中的保护基， J.F.W.McOmie 编辑， Plenum 出版社， 1973 年 ) ； 以及 th P.G.M.Wuts and T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis， 4 Edition， John Wiley & Sons， 2007(P.G.M.Wuts 和 T.W.Greene， 有机合成中的保护基， 第 4 版， John Wiley & Sons， 2007 年 )。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。本发 明的范围涵盖所有的经保护的化合物形式以及它们的混合物。
本发明包括多种异构体化合物以及它们的混合物。 术语 “异构体” 指具有相同的组 成和分子量但物理和 / 或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子， 但结构不同。结构差异可在于构造 ( 几何异构体 ) 或使偏振光平面旋转的能力 ( 立体异构 体 )。
术语 “几何异构体” 意指与碳 - 碳双键、 环烷基环或桥接双环体系相关的取代基原 子取向不同的异构体。根据对各碳原子上两个取代基进行排位的 Cahn-Ingold-Prelog 系统顺序规则， 在碳 - 碳双键各侧的取代基原子 ( 除氢之外 ) 可以为 E 或 Z 构型。在 “E” 构型中， 两个排 位较高的取代基在相对于碳 - 碳双键的相反侧。在 “Z” 构型中， 两个排位较高的取代基取 向为在相对于碳 - 碳双键的同侧。
连接至环系的取代基原子 ( 除氢外 ) 可以为顺式或反式构型。在 “顺式” 构型中， 相对于环的平面， 取代基在同一侧 ； 在 “反式” 构型中， 相对于环的平面， 取代基在相对侧。 具 有 “顺式” 和 “反式” 物质的混合物的化合物称为 “顺 / 反物 (cis/trans)” 。
因此， 描述符号 (“R” 、 “S” 、 “E” 和 “Z” ) 指示异构体原子的构型， 并旨在如文献中 所定义的那样使用。
此外， 本发明的化合物可以具有至少一种晶体、 多晶型物或无定形物形式。 多种此 类形式包括在本发明的范围内。另外， 某些化合物可与水形成溶剂化物 ( 即水合物 ) 或与 普通有机溶剂形成溶剂化物 ( 如有机酯， 例如乙醇化物等 )。 多种此类溶剂化物也旨在包括 在本发明的范围内。
可通过异构体特异性合成或从异构体混合物拆分而制备本发明化合物的各异构 体。常规的拆分技术包括用光学活性酸 ( 或碱 ) 与异构体对的各异构体的游离碱 ( 或游离 酸 ) 化合来形成光学活性盐 ( 随后进行分级结晶和游离碱再生 )、 通过与适当的手性助剂反 应形成异构体对的各异构体的酯或酰胺 ( 随后进行分级结晶或色谱分离并移除手性助剂 ) 或采用多种熟知的色谱法对中间体或最终产物的异构体混合物进行分离。 合成方法
本发明的代表性化合物可根据本文所述 ( 如下文具体实例中更具体地说明 ) 的一 般合成方案进行合成。一般方案和具体实例是以举例说明的方式给出 ； 不应该将本发明理 解为受所述化学反应和反应条件或得到的收率的限制。 方案和实例中所使用的各种原料的 制备方法为本领域的技术人员所熟知。
以下缩写和化学式具有所表示的含义 ：
缩写 含义
MeCN Cpd D.I. DMF EtOAc Et2O EtOH HCHO HPLC IPA MeOH mmHg NaB(OAc)3H乙腈 化合物 去离子的 N， N- 二甲基甲酰胺 乙酸乙酯 二乙醚 乙醇 甲醛 高压液相色谱法 异丙醇 甲醇 由毫米汞柱衡量的真空度 三乙酰氧基硼氢化钠32101910129 A CN 101910135
说含义明书21/26 页缩写min(s)/hr(s)/d(s) 分钟 / 小时 / 天
MS 质谱， 指以 m/z(M+H)+ 形式显示的数据
psi 磅 / 平方英寸 ( 气体 )
RT/rt/r.t/RH 室温 / 相对湿度
SnCl2·2H2O 二水合氯化亚锡 (II)
Et3N 三乙胺
THF 四氢呋喃
实例 1
[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵， 即式 (Ia) 的化合物
步骤 1. 制备甲基 (4- 硝基苄基 ) 四氢吡喃 -4- 基胺 (Cpd B3)
在 N2 下将 CH2Cl2(850mL)、 4- 硝基苄胺盐酸盐即化合物 B1(72.39g， 0.372mol) 和四 氢 -4H- 吡喃 -4- 酮即化合物 B2(34.6mL， 0.374mol) 加入配备有顶置式搅拌器、 热电偶和 N2 入口接头的 3L 四颈圆底烧瓶中。将悬浮液冷却至 0℃， 加入 Et3N(52.8mL) 并搅拌 5 分钟， 然后加入 NaB(OAc)3H(116.4g， 0.522mol)。使反应混合物升温至 20℃并将其搅拌 6 小时。 在混合物温度升至 12-18℃之间时有大量的气体从混合物中释出。 通过 HPLC 监测反应至反 应结束。
将 反 应 混 合 物 冷 却 至 0 ℃， 加 入 甲 醛 (30.22mL)， 然 后 在 10 分 钟 内 分 次 加 入 NaB(OAc)3H(4×29.1g， 0.522mol)。使反应混合物升温至 20℃并继续搅拌 16 小时。将反应 混合物冷却至 0℃， 然后用 2N NaOH 溶液 (1350mL) 处理。用 CH2Cl2(850mL×2) 萃取碱性溶 液， 用盐水 (850mL×2) 洗涤合并的有机相， 并使用 MgSO4 对其进行干燥。过滤后， 将溶剂在 真空中浓缩， 得到化合物 B3(98.6g， 收率为 106％， HPLC 测得的面积百分比为 98％ )， 未对 该化合物进行进一步纯化即将其用于下一步骤。
步骤 2. 制备甲基 (4- 氨基苄基 ) 四氢吡喃 -4- 基胺 (Cpd B4)
将化合物 B3(98.0g， 0.392mol) 的 THF(180mL) 溶液加入到配备有顶置式搅拌器、 热电偶、 恒压滴液漏斗和 N2 入口接头的 5L 四颈烧瓶中。在冰水浴中将溶液冷却至 6℃。在 40 分钟内向溶液中逐滴加入二水合氯化亚锡 (II)(284.6g， 1.262mol) 的 HCl( 约 37.3％， 250mL) 溶液， 滴加完成后最终内部温度为约 28℃。
加 入 完 成 后， 移 去 水 浴， 并 在 20 ℃ 下 搅 拌 反 应 混 合 物 2 小 时。 用 THF(890mL) 和 D.I.H2O(720mL) 稀释反应混合物， 然后将反应混合物冷却至 0 ℃， 并用 5N NaOH 溶液 (1275mL) 处理使得 pH 为约 12。相分离后， 用 EtOAc(1.0L×2) 萃取水相。将合并的有机相 用盐水 (800mL) 洗涤并使用 MgSO4 对其进行干燥。过滤后， 将溶剂在真空中浓缩， 得到化合 物 B4(83.43g， 收率为 97％， HPLC 测得的面积百分比为 89％ )， 未对该化合物进行进一步纯 化即将其用于下一步骤。
步骤 3. 制备 3， 4-- 二氯 -N-(4-{[ 甲基 ( 四氢 - 吡喃 -4- 基 ) 氨基 ] 甲基 }- 苯 基 ) 苯甲酰胺 (Cpd B6)
将 THF(1000mL)、 化合物 B4(82.4g， 0.375mol) 和 Et3N(104.4mL， 0.749mol) 加入到 配备有顶置式搅拌器、 热电偶、 恒压滴液漏斗和 N2 入口接头的 5L 四颈烧瓶中， 并在 N2 下搅 拌。 将混合物置于冰水浴中冷却至 2℃， 在 45 分钟内向混合物中逐滴加入 3， 4- 二氯苯甲酰 氯即化合物 B5(85.7g， 0.397mol) 的 THF(300mL) 溶液， 滴加完成后最终内部温度为约 8℃。 加入完成后， 移去冷水浴， 并在 20℃下搅拌反应混合物 20 小时， 然后将其冷却至 0℃， 用 2N NaOH 溶液 (800mL) 处理使得 pH 为约 13， 并搅拌混合物 5 分钟。在使用 EtOAc(1.2L×2) 萃 取后， 合并的有机相用盐水 (1000mL×3) 洗涤并使用 MgSO4 对其进行干燥。 将溶剂在真空中 浓缩， 得到淡黄色粗产物 (152.4g， 收率为 104％， HPLC 测得的面积百分比为 95.5％ )， 该粗 产物使用 EtOAc/ 己烷 (680mL/400mL) 的混合物进行重结晶， 得到化合物 B6(126.6g， 分离收 率为 86％， HPLC 测得的面积百分比为 99.6％ )。将母液浓缩， 得到一种粘稠物质 (32.6g)， 经 HPLC 分析该物质中含有 53％的化合物 B6。
步 骤 4. 制 备 [4-(3， 4- 二 氯 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苄 基 ]- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 碘化铵 (Cpd B7)
将 DMF(600mL) 和化合物 B6(110.0g， 0.281mol) 加入到配备有顶置式搅拌器、 热电 偶、 恒压滴液漏斗和 N2 入口接头的 2L 四颈烧瓶中。在 N2 下搅拌反应混合物并使其冷却至 0℃， 然后在 5 分钟内向混合物中逐滴加入碘甲烷 (43.7mL， 0.702mol)， 滴加完成后最终内 部温度为约 6℃。加入完成后， 移去冷水浴， 并在 20℃下搅拌反应混合物 20 小时。
在 68 ℃下、 于高真空中 ( 约 100mmHg) 真空除去溶剂。将所得的粗产物悬浮于 Et2O/EtOAc(1000mL/250mL) 的混合物中并在 20 ℃下激烈搅拌 1 小时。过滤出固体， 然后 用 Et2O ∶ EtOAc(4 ∶ 1 混合， 400mL ∶ 100mL) 洗涤固体， 并将此固体置于清扫真空 (house vacuum) 中干燥 20 小时， 得到淡黄粉末状固体即化合物 B7(148.6g， 分离收率为 99％， HPLC 测得的面积百分比为 99.3％ )。C21H25N2O3Cl2I 0.19H2O( 分子量为 538.67) 的分析计算值 为： C， 46.82 ； H， 4.75 ； N， 5.20 ； Cl， 13.16 ； I， 23.56。 测 量 值 为 ： C， 47.11 ； H， 4.58 ； N， 5.24 ； Cl， 13.06 ； I， 23.26。KarlFisher 分析 ： ％ H2O 的计算值为 0.64 ； ％ H2O 的测量值为 0.65。
步 骤 5. 制 备 [4-(3， 4- 二 氯 - 苯 甲 酰 氨 基 )- 苄 基 ]- 二 甲 基 -( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 氯化铵， 即 Cpd(Ia)
将(Cl- 形 式， 型 号 I， 球 形 小 珠， 16-50 目 ) 阴 离 子 交 换 树 脂(3000g) 置于 4L 的锥形瓶中， 并使其在 20℃下在 MeOH/D.I.H2O(1/1， 2.0L) 中浸泡 20 小时。 与化合物 B7 的使用量相比， 所用树脂的量过量约 12 倍。将树脂装入 2L 的快速色谱柱中， 并用 MeOH/D.I.H2O(3/1， 2.0L) 溶液淋洗树脂。将化合物 B7(100.0g) 溶解于 8.0L 的 MeOH/ D.I.H2O(3/1) 中， 得到均匀澄清的溶液。使化合物 B7 的溶液 (8.0L) 以 22.0mL/min 的流速 缓慢通过柱子。在柱子负载了化合物 B7 的溶液后， 用 4.0L 的 MeOH/D.I.H2O(3/1) 混合物 对柱子进行洗脱。收集洗脱组分 ( 每次 800mL)， 将洗脱组分合并， 并在 65℃下、 于高真空中 进行真空浓缩。
在 没 有 碘 化 物 探 测 器 的 情 况 下 无 法 区 分 化 合 物 B7 和 产 物 ( 即 式 (Ia) 化 合 物 )。完成此色谱分离需要 8 小时， 蒸发溶剂另需 8 小时。用 MeOH(600mL×3) 冲洗所得 的润湿产物， 并在 50 ℃下、 于高真空中 ( 约 10mmHg) 将其干燥 20 小时。获得灰白色固体 状产物即式 (Ia) 化合物 (85.0g， 分离收率＞ 99 ％， HPLC 测得的面积百分比为 99.8 ％ )。 C21H25N2O3Cl30.38H2O( 分 子 量 ＝ 450.65) 的 分 析 计 算 值 为 ： C， 55.97 ； H， 5.76 ； N， 6.22 ； Cl， 23.60。测量值为 ： C， 55.91 ； H， 5.55 ； N， 6.01 ； Cl， 23.80 ； I， ＜ 0.3。Karl Fisher 分析 ： ％ H2O 的计算值为 1.52 ； ％ H2O 的测量值为 1.22。
结果讨论
按实例 1 中路线制备式 (Ia) 化合物所得总收率为 81％， 与之相比按实例 2 中路线 所得总收率为 58％。随后将实例 1 中化合物 B1(0.372mol) 的量减小至 0.191mol， 具有可 再现收率 (86-99％ )。
在步骤 3 中对化合物 B6 进行重结晶生成了高纯度 (HPLC 测得的面积百分比为99.6％ ) 的中间体， 从而无需在合成工艺中使用柱色谱法进行纯化。将步骤 4 中的反应浓 度从 2％ ( 最初为丙酮和 MeCN 的混合溶液 ) 提高至 35％ (DMF 溶液 )， 由此导致季盐的形 成并使产生的废溶剂大量减少。虽然步骤 5 中所使用的 树脂 (Cl- 形式 ； 参考文献 ： J.Med.Chem.2000， 43， 2049-2063( 药物化学杂志， 2000 年， 第 43 卷第 2049-2063 页 )) 通常用于低质量工业用水的处理， 但是实例 1 的步骤 5 中使用的树脂用 Cl- 完全替代 了 I-。适用于制药的推荐离子交换树脂为
阴离子树脂 (Cl- 形式 )。尽管实例 1 提供的制备式 (I) 的季盐化合物的放大方法具有与实例 2 的方法相 比相对较高的收率， 但本发明的发明人设想出了一条效率更高并且危害性更小的合成设 计路线， 如实例 2 中所示出， 该路线避免了如实例 1 的步骤 4 中那样大量的使用碘甲烷 (CH3I)， 同时也避免了如实例 1 的步骤 5 中那样使用离子交换柱 ( 参见 Bolt HM， Mechanisms ofCarcinogenicity of Methy Halides， Critical Reviews in Toxicology， 1993， 23(3)， 237-53(Bolt HM， 卤代甲烷的致癌机制， 毒理学评论， 1993 年， 第 23 卷第 3 期第 237-253 页 ))。
实例 2
[4-(3， 4- 二氯 - 苯甲酰氨基 )- 苄基 ]- 二甲基 -( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 氯化铵， 即式 (Ia) 的化合物
将配备有磁力搅拌器和压力计的 100mL 压力容器 (ChemGlass) 连接至 冷凝器， 然后使用丙酮中的 将压力容器和冷凝器均冷却至低冷凝器。将 CH3Cl( 一氯甲烷 ) 钢瓶 ( 由调节器 (Aldrich 目录号 ： Z 14670-6) 控制 ) 连 接至 于 -60℃。 通过 冷凝器将化合物 B6(1.0g， 2.551mmol， 1.0 当量 ) 的正丁醇 (20mL)溶液和取自钢瓶的 CH3Cl(3.0g， 59.42mmol， 23.3 当量 ) 小心地加入容器中。密闭容器， 将 压力升至 22psi， 并一边搅拌一边将混合物加热至 100℃并保持 20 小时。在反应完成时， 将 反应混合物冷却至 0℃， 并将容器压力降至约 0.3psi。
打开容器， 将反应混合物在 20℃、 伴随 N2 吹扫下搅拌 20 分钟。 在真空中去除溶剂， 得到粗产物 (1.21g， 62％ )( 经 HPLC 分析测得 )。将该粗料在 80℃下溶于 EtOH(200proof， 10mL) 中， 将其冷却至 20 ℃， 并在种晶后使之静置 20 小时。过滤收集固体， 所得固体用 EtOAc/Et2O(10mL， 1/3) 洗涤， 并在 20℃下、 于清扫真空中将其干燥 20 小时， 得到灰白色固 体状产物， 即式 (Ia) 化合物 (0.26g， 分离收率为 22％， HPLC 测得的面积百分比为 99.0％ )。 如表 1 中的第 6 条所示出。 1
HNMR 和 LC-MS 谱图与步骤 5 中通过阴离子交换路线所得的式 (Ia) 化合物的谱 图相同。C21H25N2O3Cl3 0.38H2O( 分子量为 450.65) 的分析计算值为 ： C， 55.97 ； H， 5.76 ； N，6.22 ； Cl， 23.60。测量值为 ： C， 55.91 ； H， 5.55 ； N， 6.01 ； Cl， 23.80 ； I， ＜ 0.3。Karl Fisher 分析 ： ％ H2O 的计算值为 1.52 ； ％ H2O 的测量值为 1.22。
在表 1 中研究并汇总了反应中所使用的若干溶剂 / 溶剂混合物 / 相转移催化剂 / 条件。化合物 B6 的用量 (B6) 以克示出， CH3Cl 的用量以克 / 当量示出， 溶剂和混合物的使 用比率以 mL 示出， 反应温度以℃示出， 反应时间以小时 (h) 示出， 系统压力以磅 / 平方英寸 (psi) 示出， 面积百分比 ( 原料％ / 产物％ ) 为反应原料即化合物 B6 相对于产物即式 (Ia) 化合物的比较。
表1
条目 B6 CH3Cl 溶剂 温度 时间 压力 面积
1 2.0 5.0/19 丙酮∶ MeCN 92.1/2.7(* 未确定新的杂质 )
(125 ∶ 50)
2 2.0 3.0/12 IPA ∶ NaOH 89.8/0.9(* 确定了两种新杂
(1.0N)(125 ∶ 5mg)
3 2.0 8.0/31 丙 酮： MeCN 89.8/9.2( 未确定新的杂质 )
(125 ∶ 50)
4 2.0 8.0/31 IPA ∶ Et4N+Cl88.4/2.4(* 确定了两种新杂
(125 ∶ 70mg)
5 1.0 5.02/39 DMF(8mL) 1.0/29.5( 形成了 55.6％的未知
20183.820183.0 质) 1550560516.6 质) 39-41 化合10020物) 6 1.0 3.0/23 24/62(10％的未知化合物 )，
正 丁 醇 (20mL)1002022 该批 得到次使用 EtOH 进行重结晶
Cpd(Ia)(0.26g)。
7 1.0 34/60(6％的未知化合物 )
8 1.0 23.5/62(10％ +3％的未知化
3.0/23 3.0/23甲 苯 (40mL) 正 丁 醇 (20mL)100 10020 7223 25 合 行重物 )， 该批次使用 EtOH 进
结晶未得到固态 Cpd
9 1.0 3.0/23(+1.0 正 丁 醇 (20mL) 100 48 27/21(42％ +6％的未知化合
摩尔％的 物)
CH3I)
结果讨论
实例 2 中示出的结果 ( 表 1， 第 6 条 ) 表明与 CH3Cl 以 1 ∶ 3 的摩尔比在正丁醇中 反应的化合物 B6 可以在高温和高压下反应直接转化为式 (Ia) 化合物。结果还表明纯的式 (Ia) 化合物可以通过将粗混合物在 EtOH 中重结晶后获得， 从而避免了色谱分离纯化步骤。 另外， 表 1 中示出的针对其他溶剂 / 溶剂混合物 / 条件的结果表明， 可以使用多种溶剂 / 溶 剂混合物使化合物 B6 与 CH3Cl 发生反应而转化为式 (Ia) 化合物， 其中所使用的溶剂 / 溶 剂混合物取决于反应温度和压力条件。
如实例 2 中所示， 在正丁醇中、 在 100℃的温度和 22psi 的压力的反应条件下得到 62％的收率。因为正丁醇在标准的温度和压力下具有 117.73℃的沸点， 所以设想可以通过 将反应温度进一步升高而获得更高的收率。 因此， 当反应在高温和高压条件下进行时， 本方 法中能够使用的溶剂可以选自正丁醇、 甲苯、 IPA、 EtOH、 丙酮、 MeCN、 DMF 和 THF 等以及它们 的混合物。
(Ia)。 24虽然上述说明书以提供实例用于说明目的方式教示了本发明的原理， 但应当理 解， 本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、 改变形式和 / 或修改形式。38