发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类N-(2-氨基-4-吡啶基)-苯甲酰胺衍生物，其为新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以满足临床应用的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是在于公开所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗恶性肿瘤及治疗与分化和增殖相关疾病药物中的应用。
本发明所说的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：
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其中，其中R为氢、1至5个碳原子的烷基、C5或C6的脂肪环、芳环或杂环，芳环或杂环可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环取代基；
R1为氢、C1-C5的烷基、C5，或C6的脂肪环，苯基或取代苯基；
n＝0，1，2，3。
本发明所述的“芳环”，具有芳香性的环状结构，可含有取代基；
所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷基或氨基基团；
所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环，如四氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑或吡啶等；
所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；
所述的1至4个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基等；
所述的1至4个碳原子的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基等；
所述的1至4个碳原子的氨基烷基优选氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基等；
所述的1至4个碳原子的烷基氨基优选N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；
所述的2至4个碳原子的酰基优选乙酰基、丙酰基或异丁酰基等；
所述的2至4个碳原子的酰氨基优选乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基等；
所述的2至4个碳原子的硫代烷基优选甲硫基、乙硫基或丙硫基等；
所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐，所说的盐含0.5-3分子的结晶水。
优选的化合物包括：
V-1N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(乙酰氨甲基)苯甲酰胺、
V-2N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丙酰氨甲基)苯甲酰胺、
V-3N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丁酰氨甲基)苯甲酰胺、
V-4N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(环己酰氨甲基)苯甲酰胺、
V-5N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(苯甲酰氨甲基)苯甲酰胺、
V-6N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-7N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-8N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-9N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(乙酰氨基)苯甲酰胺、
V-10N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丙酰氨基)苯甲酰胺、
V-11N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丁酰氨基)苯甲酰胺、
V-12N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(环己酰氨基)苯甲酰胺、
V-13N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(苯甲酰氨基)苯甲酰胺、
V-14N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺、
V-15N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺、
V-16N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺、
V-17N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(乙酰氨乙基)苯甲酰胺、
V-18N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-乙酰氨丙基)苯甲酰胺、
V-19N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酰胺、
V-20N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-乙酰氨基2-苯基乙基)苯甲酰胺、
V-21N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(2-乙酰氨基丙基)苯甲酰胺、
V-22N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-23N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-24N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-吡啶甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-25N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-吗啉甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-26N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-三氟甲基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-27N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-硝基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-28N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-氨基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-29N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-30N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-31N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-苯基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺或
V-32N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-苯基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺。
其结构式如下：
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本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
通法：
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将原料I(10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)溶于10ml溶剂甲中，加热回流4小时，减压蒸出溶剂及未反应的氯化亚砜，将所得物在冰浴下滴加至化合物II(10mmol)的和氢氧化钠(10ml 1mol/L)的混合液中，滴加完毕继续室温搅拌5小时。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体，过滤，干燥得中间体III；
将中间体III(1mmol)、化合物IV(1mmol)、O-(IH-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲六氟化磷(简称HBTU)(0.379g，1mmol)依次加入10ml N，N-二甲基甲酰胺中，保持冰浴冷却滴加三乙胺(2mmol)，再于室温继续搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH到7-9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩有机相，剩余物经柱层析纯化得产品V。
上述反应通法中的R、R1、n同上所述；
其中，溶剂甲为：苯、甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯化亚砜等。
化合物I，II，VI和HBTU可以通过商业渠道购买；化合物IV参照文献HeterocyclicChem.，23，669(1986)的方法合成。
药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，不仅对组蛋白去乙酰化酶具有很强的抑制作用，而且对某些肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性，可以用于治疗癌症及与分化和增殖相关的疾病，尤其对血癌和实体瘤具有优异疗效。
本发明还涉及一种组合物，包括治疗有效量的所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体，所说的载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法，制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，制剂通常含有重量百分比为1-70％的有效成分，较佳重量含量为5-50％；
本发明所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
动物试验证明，本发明的化合物或其盐，毒性较小。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但单本发明的保护范围并不局限于这些实例。本发明所述的百分比出特别注明外，均为重量百分比。
实施例1
V-1N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(乙酰氨甲基)苯甲酰胺
将乙酸酐(1.02g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-1)1.66g，收率86.2％。
M-1(0.193g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.147g，收率51.9％。
MS(ES+)：m/e 285.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.68(s，1H)，8.38(t，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，7.44(d，2H，J＝4.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，5.13(s，2H)，4.34(d，2H，J＝6.0Hz)，1.90(s，3H)
实施例2
V-2N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丙酰氨甲基)苯甲酰胺
将丙酰氯(0.92g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-2)1.87g，收率90.1％。
M-2(0.207g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.197g，收率66.2％。
MS(ES+)：m/e 299.14.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.30(t，1H，J＝5.6Hz)，8.10(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.0Hz)，7.80(d，1H，J＝5.2Hz)，7.43(d，2H，J＝5.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，5.13(s，2H)，4.31(s，2H)，2.16(q，2H，J＝7.6Hz)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)
实施例3
V-5N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丁酰氨甲基)苯甲酰胺
将正丁酰氯(0.106g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-3)1.70g，收率76.7％。
M-3(0.221g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.206g，收率66.1％。
MS(ES+)：m/e 313.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.33(t，1H)，8.09(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝5.2Hz)，7.42(d，2H，J＝5.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，4.31(s，2H)，2.14(t，2H，J＝7.2Hz)，1.55(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)
实施例4
V-4N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(环己酰氨甲基)苯甲酰胺
环己基甲酸(1.28g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-4)2.00g，收率76.7％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-4(0.208g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.174g，收率49.5％。
MS(ES+)：m/e 353.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.74(s，1H)，8.26(t，1H，J＝6.0Hz)，8.09(s，1H)，7.91(d，2H，J＝7.6Hz)，7.79(d，1H，J＝5.6Hz)，7.43(d，2H，J＝5.2Hz)，7.35(d，2H，J＝7.2Hz)，6.94(m，1H，)，5.15(s，2H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，2.18(m，1H)，1.61-1.72(m，4H)，1.14-1.41(m，5H)
实施例5
V-5N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(苯甲酰氨甲基)苯甲酰胺
苯甲酸(1.22g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-5)2.00g，收率76.7％。
M-5(0.255g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.191g，收率55.3％。
MS(ES+)：m/e 347.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.71(s，1H)，9.09(t，1H，J＝5.6Hz)，8.09(s，1H)，7.89-7.95(m，4H)，7.79(d，2H，J＝5.2Hz)，7.43-7.56(m，5H)，5.13(s，2H)，4.55(d，2H，J＝5.6Hz)
实施例6
V-6N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
4-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-6)2.15g，收率75.6％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-6(0.285g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.204g，收率54.3％。
MS(ES+)：m/e 377.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.91(t，1H)，8.09(s，1H)，7.87-7.92(m，4H)，7.80(d，1H，J＝4.8Hz)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44-7.50(m，4H)，6.62(dd，1H，J＝4.8，7.6Hz)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H，J＝5.6Hz)
实施例7
V-7N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
4-氟苯甲酸(1.40g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-7)1.91g，收率70.1％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-7(0.273g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.195g，收率53.6％。
MS(ES+)：m/e 365.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.44(s，1H)，9.63(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06-8.10(m，2H)，8.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.81(d，1H，J＝5.2Hz)，7.45(d，1H，J＝5.2Hz)，7.36-7.41(m，2H，J＝5.2Hz)，5.14(s，2H)，4.55(d，2H，J＝6.0Hz)
实施例8
V-8N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-8)2.15g，收率75.6％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-8(0.285g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.204g，收率54.3％。
MS(ES+)：m/e 377.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，9.06(t，1H，J＝5.6Hz)，8.10(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(d，2H，J＝5.6Hz)，7.37-7.50(m，6H)，7.11(m，1H)，5.12(s，2H)，4.55(d，2H，J＝6.0Hz)，3.80(s，3H)
实施例9
V-9N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(乙酰氨基)苯甲酰胺
将乙酸酐(1.02g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-9)1.54g，收率86.2％。
M-9(0.179g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、NN-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.141g，收率52.3％。
MS(ES+)：m/e 271.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.24(s，1H)，9.84(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，2H，J＝5.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝5.2Hz)，5.14(s，2H)，2.09(s，3H)
实施例10
V-10N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丙酰氨基)苯甲酰胺
将丙酰氯(0.92g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-10)1.87g，收率84.1％。
M-10(0.193g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.171g，收率60.4％。
MS(ES+)：m/e 285.14.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.09(s，1H)，9.58(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，2H，J＝5.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝4.8Hz)，5.11(s，2H)，2.37(q，2H，J＝7.6Hz)，2.09(t，3H，J＝7.6Hz)
实施例11
V-21N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(丁酰氨基)苯甲酰胺
将正丁酰氯(0.106g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-11)1.70g，收率76.7％。
M-11(0.207g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.182g，收率61.3％。
MS(ES+)：m/e 299.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.09(s，1H)，9.58(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，2H，J＝5.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝4.8Hz)，5.11(s，2H)，2.32(t，2H，J＝7.2Hz)，1.63(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)
实施例12
V-12N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(环己酰氨基)苯甲酰胺
环己基甲酸(1.28g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-12)1.89g，收率76.7％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-12(0.247g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.189g，收率55.8％。
MS(ES+)：m/e 339.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.09(s，1H)，9.58(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，2H，J＝5.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝4.8Hz)，5.11(s，2H)，2.36(m，1H)，1.62-1.80(m，5H)，1.47-1.75(m，5H)
实施例13
V-13N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(苯甲酰氨基)苯甲酰胺
苯甲酸(1.22g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-13)1.85g，收率76.7％。
M-13(0.241g g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.186g，收率55.8％。
MS(ES+)：m/e 333.11.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.46(s，1H)，9.62(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93-8.00(m，6H)，7.81(d，1H，J＝4.8Hz)，7.61(m，1H)，7.55(m，2H)，7.44(d，1H，J＝4.8Hz)，5.13(s，2H)
实施例14
V-14N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺
4-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-14)2.05g，收率75.6％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-14(0.271g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.224g，收率61.8％。
MS(ES+)：m/e 363.14.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.30(s，1H)，9.61(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92-8.01(m，6H)，7.81(d，1H，J＝5.2Hz)，7.44(d，1H，J＝5.2Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，5.12(s，2H)，3.86(s，3H)
实施例15
V-15N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺
4-氟苯甲酸(1.40g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-15)1.91g，收率70.1％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-15(0.259g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.205g，收率58.6％。
MS(ES+)：m/e 351.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.44(s，1H)，9.63(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06-8.10(m，2H)，8.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.81(d，1H，J＝5.2Hz)，7.45(d，1H，J＝5.2Hz)，7.36-7.41(m，2H，J＝5.2Hz)，5.14(s，2H)
实施例16
V-16N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺
3-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-16)2.05g，收率75.6％。
将2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-16(0.271g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.227g，收率62.8％。
MS(ES+)：m/e 363.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.43(s，1H)，9.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8.8Hz)，7.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.81(d，1H，J＝4.8Hz)，7.44-7.59(m，4H)，7.19(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，5.13(s，2H)，3.86(s，3H)
实施例17
V-17N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(乙酰氨乙基)苯甲酰胺
将乙酸酐(1.02g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨乙基苯甲酸(1.65g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-17)1.78g，收率86％。
M-17(0.207g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.155g，收率51.9％。
MS(ES+)：m/e 299.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.68(s，1H)，8.38(t，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，7.44(d，2H，J＝4.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，5.13(s，2H)，3.53(m，2H)，2.74(t，2H)，1.90(s，3H)
实施例18
V-17N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(乙酰氨丙基)苯甲酰胺
将乙酸酐(1.02g，10mmol)常温下缓慢加入到对氨丙基苯甲酸(1.79g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-18)1.83g，收率83％。
M-17(0.221g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.157g，收率50％。
MS(ES+)：m/e 313.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.68(s，1H)，8.38(t，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，7.44(d，2H，J＝4.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，5.13(s，2H)，3.20(m，2H)，2.55(t，2H)，1.88(m，2H)，1.90(s，3H)
实施例19
V-19N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酰胺
将乙酸酐(1.02g，10mmol)常温下缓慢加入到4-(1-氨基乙基)苯甲酸(1.65g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-19)1.61g，收率78％。
M-1(0.207g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.154g，收率51.7％。
MS(ES+)：m/e 299.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.68(s，1H)，8.38(t，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，7.44(d，2H，J＝4.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，5.13(s，2H)，4.94(m，1H)，1.90(s，3H)，1.44(d，3H)
实施例20
V-20N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-乙酰氨基-2-苯基乙基)苯甲酰胺
将乙酸酐(1.02g，10mmol)常温下缓慢加入到4-(1-氨基-2-苯基乙基)苯甲酸(2.41g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-20)2.09g，收率74％。
M-1(0.283g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.191g，收率51.0％。
MS(ES+)：m/e 375.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.68(s，1H)，8.38(t，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，7.44(d，2H，J＝4.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(s，5H)，5.26(m，1H)，5.13(s，2H)，2.97(d，2H)，1.90(s，3H)
实施例21
V-21N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(2-乙酰氨基丙基)苯甲酰胺
将乙酸酐(1.02g，10mmol)常温下缓慢加入到4-(2-氨基丙基)苯甲酸(1.79g，10mmol)的氢氧化钠溶液(10ml，1mol/L)当中，常温搅拌过夜。停止反应，5N盐酸调节pH到6左右，析出大量固体。过滤、干燥得白色固体(中间体M-21)1.68g，收率76％。
M-1(0.221g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.303g，3mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.166g，收率53.0％。
MS(ES+)：m/e 313.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.68(s，1H)，8.38(t，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，7.44(d，2H，J＝4.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，5.13(s，2H)，2.89(m，1H)，2.64(m，2H)，1.30(d，3H)
实施例22
V-22N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3，4-二甲氧基苯甲酸(1.82g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-22)2.38g，收率75.6％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-22(0.315g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.220g，收率54.3％。
MS(ES+)：m/e 407.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.91(t，1H)，8.09(s，1H)，7.87-7.92(m，4H)，7.80(d，1H，J＝4.8Hz)，7.61(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44-7.50(m，2H)，6.62(dd，1H，J＝4.8，7.6Hz)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H，J＝5.6Hz)
实施例23
V-23N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3，4，5-三甲氧基苯甲酸(2.12g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-23)2.61g，收率75.6％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-23(0.345g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.235g，收率54％。
MS(ES+)：m/e 437.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.91(t，1H)，8.09(s，1H)，7.92(m，1H)，7.80(d，2H，J＝7.6Hz)，7.24(d，2H，J＝7.6Hz)，6.83(s，2H)，6.62(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H，J＝5.6Hz)
实施例24
V-24N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-吡啶甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
4-吡啶甲酸(1.23g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-24)1.97g，收率77％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-24(0.256g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.205g，收率59％。
MS(ES+)：m/e 348.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.91(t，1H)，8.38(s，1H)，8.77(d，2H)，8.08(d，1H)，7.73(d，2H)，7.83(d，2H)，7.37(m，1H)，7.24(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H)
实施例25
V-25N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-吗啉甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
将CDI(1.62g，10mmol)溶于10ml无水四氢呋喃中，冰浴控制温度在0-10℃。在10分钟内分三次加入吗啉(0.87g，10mmol)和10ml无水四氢呋喃混合液，保持0-10℃继续反应1小时，反应液变澄清。在0-10℃下将上述混合液滴加到对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)和氢氧化钠的水溶液(10ml，1mol/L)中，室温继续搅拌4小时，停止反应。5N盐酸调节pH到5左右，反应液变澄清。减压蒸出溶剂约15ml，大量固体析出，过滤、真空干燥得白色固体(中间体M-25)2.28g，收率86.2％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-24(0.264g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.209g，收率59％。
MS(ES+)：m/e 356.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.91(t，1H)，8.38(s，1H)，8.08(d，1H)，7.83(d，2H)，7.24(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H)，3.56(d，2H)，3.31(d，2H)
实施例26
V-26N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-三氟甲基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-三氟甲基苯甲酸(1.90g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-26)2.51g，收率78％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-26(0.323g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.194g，收率47％。
MS(ES+)：m/e 415.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.91(t，1H)，8.38(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(d，1H)，7.95(d，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，2H)，7.37(m，1H)，7.24(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H)
实施例27
V-27N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-硝基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-硝基苯甲酸(1.67g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-27)2.51g，收率81％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-27(0.300g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.215g，收率55％。
MS(ES+)：m/e 392.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.91(t，1H)，8.72(s，1H)，8.51(d，1H)，8.38(s，1H)，8.34(d，1H)，8.08(d，1H)，5.69(s，2H)，7.85(m，1H)，7.83(d，2H)，7.24(d，2H)，6.66(d，1H)，4.56(d，2H)
实施例28
V-28N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-氨基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
将V-27(0.391g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.76g，4mmol)，加热回流3h，反应完毕，蒸干甲醇，加水100ml，饱和碳酸钾调pH到10，二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得产品0.292g，收率81％。
MS(ES+)：m/e 362.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(d，1H)，7.83(d，2H)，7.31(d，1H)，7.24(d，2H)，7.19(m，1H)，7.15(s，1H)，6.71(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，5.85(s，2H)，4.56(d，2H)
实施例29
V-29N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-氯苯甲酸(1.56g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-28)2.40g，收率83％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-28(0.289g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.205g，收率54％。
MS(ES+)：m/e 381.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(d，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，2H)，7.69(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(m，1H)，7.24(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H)
实施例30
V-30N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-氯苯甲酸(1.89g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-29)2.84g，收率88％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-29(0.323g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.207g，收率50％。
MS(ES+)：m/e 415.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(d，1H)，7.83(d，2H)，7.61(s，1H)，7.49(d，1H)，7.46(d，1H)，7.24(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H)
实施例31
V-31N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-苯基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
4-苯基苯甲酸(1.98g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-30)2.64g，收率80％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-30(0.331g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.231g，收率55％。
MS(ES+)：m/e 423.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(d，1H)，7.83(d，2H)，7.82(d，2H)，7.75(d，2H)，7.48(m，1H)，7.46(m，2H)，7.24(d，2H)，7.09(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，4.56(d，2H)
实施例32
V-31N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-苯基苯甲酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-苯基苯甲酸(1.98g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、10ml溶剂氯化亚砜，按通法中间体III的制备方法得白色固体(中间体M-30)2.64g，收率80％。
将3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、M-30(0.331g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.231g，收率55％。
MS(ES+)：m/e 423.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，8.08(d，1H)，7.91(d，1H)，7.83(d，2H)，7.75(d，2H)，7.73(d，1H)，7.50(m，1H)，7.48(m，1H)，7.46(m，2H)，，7.24(d，2H)，6.66(d，1H)，5.69(s，2H)，4.46(d，2H)
实施例33
化合物的组蛋白去乙酰化酶体外抑制活性测定参照HDAC抑制剂筛选试剂盒(Biovision公司/Catalog#K340-100)说明书进行。将待测化合物分别配制成200uM、40uM的溶液，检测化合物在该浓度下的抑酶情况。结果如下：
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实施例34
化合物的肿瘤细胞体外抑制活性测定：
化合物在100μM和10μM下对Hut78T淋巴细胞白血病细胞、Jurkat E6-1人T细胞淋巴瘤、PANC-1人胰腺癌细胞、A549人肺癌细胞、K562人慢性髓原白血病细胞、Hep3B2.1-7人肝癌细胞、MDA-MB-435s人乳腺癌细胞、Colo320人直肠癌细胞系、PC-3人前列腺癌、HCT 116人结肠癌细胞、HepG2人肝癌细胞株、MDA-MB-435人乳腺癌高转移细胞、MKN-45胃癌细胞株抑制率通过CCK-8法测得。具体结果如下：
化合物对Hut78、Jurkat E6-1、PANC-1、A549、HepG2细胞的抗增殖作用
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化合物对K562、Hep3B2.1-7、MDA-MB-435S、Colo320、PC-3细胞的抗增殖作用
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化合物对MKN-45、MDA-MB-435、HCT116细胞的抗增殖作用
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实施例35
对实施例5、6、7、8、12、13、14、15、16的化合物进行小鼠LD50测试，灌胃给药，实验方法参照北京医科大学中国协和医科大学联合出版社出版的《现代药理实验方法》第一版，LD50值均大于2g/kg。
实施例36
片剂：实施例1-32的化合物 10mg
蔗糖 150mg
玉米淀粉 38mg
硬脂酸钙 2mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例37
针剂：实施例1-32的化合物 20mg
注射用水 80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。