苯基咪唑化合物 【技术领域】
本发明涉及一种新型的苯基咪唑化合物。背景技术 当今社会被称为饕餮的社会， 被诊断有高脂血症、 肥胖等的人数剧增。如高脂血 症、 肥胖等此类病症是及其危险的， 因为这些病症会引起糖尿病并导致动脉硬化以及其它 疾病， 如归因于动脉硬化的心肌梗塞和脑梗塞。
因此， 为了防止和治疗高脂血症、 肥胖等的目的， 已开展多种关于药用制品、 化学 治疗等等的研究以改善这些病症。用于活化 LPL( 脂蛋白脂酶 ) 的化学治疗和化学治疗剂 从而成为这些研究的实例。人们认为 LPL 活化对防止和治疗高脂血症、 肥胖等有效。( 例 如， 非专利文献 1 至 6)
[ 现有技术文献 ]
[ 非专利文献 ]
[ 非专利文献 1]LPL 活化与动脉硬化 ： J.Clin.Invest.， 92， 411(1993)
[ 非专利文献 2]LPL 活化与白内障 ： Biol.Pharm.Bull.， 19， 1570(1996)
[ 非专利文献 3]LPL 活化与恶病质 ： Anticancer Research， 19， 4099(1999)
[ 非专利文献 4]LPL 活性与肾病 ： Metabolism， 49， 588(2000)
[ 非专利文献 5]LPL 活化与高脂血症 ： Diabetes， 44， 414(1995)
[ 非专利文献 6]LPL 活化与肥胖 ： Diabetologia， 43， 875(2000)
发明内容 [ 本发明要实现的目标 ]
本发明的主要目标是提供一种有效防止和治疗高脂血症、 肥胖等的药用制品 ( 化 学治疗剂 )。
[ 目标的实现方法 ]
为了提供一种有效地防止和治疗高止血、 肥胖等的药用制品 ( 化学治疗剂 ) 的目 的， 本发明者进行了深入研究， 开发出一种具有 LPL 活化作用， 特别是对骨骼肌特异的 LPL 活化作用的化合物。在此研究期间， 发明者成功合成一种由如下所示的通式 (1) 所表示的 苯基咪唑化合物， 并发现该化合物具有希望的特性。在此认识基础上作出本发明。
本发明提供以下根据第 1 至 30 项所述的发明。
第 1 项 . 由以下通式 (1) 表示的苯基咪唑化合物 ：
其中 R1 表示氢原子、 苯基低级烷基或吡啶基低级烷基， 且苯环和吡啶环任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代。 R2 和 R3 之一表示氢原子， 另一个表示低级烷氧基。R4 表示低级烷基、 呋喃基、 噻吩基或任选地被 1 个或 2 个选自低级 烷基、 低级烷氧基、 卤原子、 羧基、 低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的 5 6 苯基。R 与 R 相同或不同， 表示氢原子或低级烷基。R7 与 R8 相同或不同， 表示氢原子或低 1 2 级烷氧基。但是， 当 R 表示未被取代的苯基低级烷基， R 表示低级烷氧基， R3 表示氢原子， R4 表示未被取代的苯基或具有 1 个或 2 个卤素取代的低级烷基的苯基， R5 表示氢原子时， R6 不可以是氢原子。
第 2 项 . 如第 1 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中的 R7 和 R8 表示氢原 子。
第 3 项 . 如第 1 或第 2 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中的 R4 表示噻吩 基。
第 4 项 . 如第 1 或第 2 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中的 R4 表示呋喃 基。
第 5 项 . 如第 1 或第 2 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R4 表示任选地 被 1 个或 2 个选自低级烷基、 低级烷氧基、 卤原子、 羧基、 低级烷氧基羰基和卤素取代的低级 烷基的取代基取代的苯基。
第 6 项 . 如第 1 或第 2 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为未被取代 的苯基低级烷基或被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的 苯基低级烷基。
第 7 项 . 如第 6 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为选自苄基、 4- 氰基苄基、 3- 氰基苄基、 2- 氰基苄基、 4- 氯苄基、 4- 三氟甲基苄基、 4- 氯 -2- 氟苄基和 4- 溴 -2- 氟苄基的基团。
第 8 项 . 如第 6 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为选自苄基、 4- 氰 基苄基、 3- 氰基苄基、 2- 氰基苄基、 4- 氯苄基和 4- 溴 -2- 氟苄基的基团。
第 9 项 . 如第 1、 第 2 或第 6 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R4 为噻 吩基、 呋喃基或任选地被 1 个或 2 个选自低级烷基、 低级烷氧基、 卤原子、 低级烷氧基羰基和 卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。
第 10 项 . 如第 1、 第 2 或第 6 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R4 为选自 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 3- 呋喃基、 苯基、 4- 氟苯基、 3- 氟苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3， 4- 二氟 苯基、 4- 三氟甲基苯基、 3- 三氟甲基苯基、 2- 三氟甲基苯基、 4- 氯苯基、 3- 氯苯基、 3， 4- 二 氯苯基、 3， 5- 二氯苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 4- 甲氧基苯基、 3， 4- 二甲氧基苯
基、 4- 甲氧基羰基苯基、 4- 羧基苯基、 4-(1， 1- 二甲基乙基 ) 苯基、 1- 甲基乙基和 4- 甲基苯 基的基团。
第 11 项 . 如第 10 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R4 为选自 2- 噻 吩基、 3- 噻吩基、 3- 呋喃基、 苯基、 4- 氟苯基、 3- 氟苯基、 3， 4- 二氟苯基、 4- 三氟甲基苯基、 3- 三氟甲基苯基、 2- 三氟甲基苯基、 4- 氯苯基、 3- 氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 3， 5- 二氯苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 4- 甲氧基羰基苯基、 4-(1， 1- 二甲基乙基 ) 苯基、 1- 甲基 乙基和 4- 甲基苯基的基团。
第 12 项 . 如第 1 或第 2 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为任选地 被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡啶基低级烷基。
第 13 项 . 如第 12 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为选自 5- 三氟甲 基 -2- 吡啶基甲基、 2- 吡啶基甲基、 3- 吡啶基甲基、 5- 氯 -2- 吡啶基甲基和 5- 氰基 -2- 吡 啶基甲基的基团。
第 14 项 . 如第 1 或第 2 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为任选地 被卤素取代的低级烷基取代的吡啶基低级烷基。
第 15 项 . 如第 14 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为选自 2- 吡啶 基甲基和 6- 三氟甲基 -3- 吡啶基甲基的基团。 第 16 项 . 如第 1 或第 2 项所述的苯基咪唑化合物， 其中通式 (1) 中， R1 为选自苄 基、 4- 氯苄基和 4- 溴 -2- 氟苄基的基团， R4 为选自 4- 三氟甲基苯基、 4- 氟苯基、 3， 4- 二氟 苯基、 4- 氯苯基、 3， 4- 二氯苯基和 4- 甲基苯基的基团。
第 17 项 . 如第 1 项所述的苯基咪唑化合物， 选自以下化合物 ：
· 4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪 唑
·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑
· 4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪 唑
·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑
·4-(4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯基 )-2-(3- 噻吩基 )-1H- 咪唑
·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑
·4-(4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑
·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氯苯基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-(2- 噻吩基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(3- 噻吩基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 甲基苯基 )-1H- 咪唑
·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氯苯基 )-1H- 咪唑。 第 18 项 . 如第 1 项所述的苯基咪唑化合物， 选自以下化合物 ： · 4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氯苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 甲基苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氯苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑。 第 19 项 . 一种药物组合物， 含有第 1 至 18 项中任一项所述的化合物作为活性成 第 20 项 . 一种 LPL 活化剂， 含有第 1 至 18 项中任一项所述的化合物作为活性成唑
分。
分。 第 21 项 . 一种用于防止和治疗高脂血症的药剂， 含有第 1 至 18 项中任一项所述 的化合物作为活性成分。
第 22 项 . 一种抗动脉硬化剂， 含有第 1 至 18 项中任一项所述的化合物作为活性 成分。
第 23 项 . 一种抗肥胖剂， 含有第 1 至 18 项中任一项所述的化合物作为活性成分。
第 24 项 . 一种活化 LPL 的方法， 包括施用有效量的第 1 至 18 项中任一项所述的 化合物。
第 25 项 . 一种防止或治疗高脂血症的方法， 包括施用有效量的第 1 至 18 项中任 一项所述的化合物。
第 26 项 . 一种防止或治疗动脉硬化的方法， 包括施用有效量的第 1 至 18 项中任 一项所述的化合物。
第 27 项 . 一种防止或治疗肥胖的方法， 包括施用有效量的第 1 至 18 项中任一项 所述的化合物。
第 28 项 . 第 1 至 18 项中任一项所述的化合物作为药物中的用途。
第 29 项 . 第 1 至 18 项中任一项所述的化合物用于生产 LPL 活化剂的用途。
第 30 项 . 用于活化 LPL 的第 1 至 18 项中任一项所述的化合物。
[ 本发明的效果 ]
本发明的苯基咪唑化合物具有脂蛋白脂酶 (LPL) 活化作用， 并作为 LPL 活化剂在
防止和治疗高脂血症、 动脉硬化、 肥胖等中有效。 具体实施方式
以下详细描述本发明的苯基咪唑化合物。
以下更具体地描述通式 (1) 和本说明书中其它处描述的各个基团。在本说明书 中， 含碳的各个基团所用的术语 “低级” 指 “具有 1 至 6 个碳原子” 的基团。
低级烷基的实例包括直链或支链的 C1-6 烷基如甲基、 乙基、 丙基、 1- 甲基乙基、 丁 基、 2- 甲基丙基、 1， 1- 二甲基乙基、 戊基、 己基等。
低级烷氧基的实例包括 C1-6 烷氧基如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 1- 甲基乙氧基、 丁 氧基、 2- 甲基丙氧基、 1， 1- 二甲基乙氧基、 戊氧基、 己氧基等。
卤原子的实例包括氟、 氯、 溴、 碘等。
呋喃基的实例包括 2- 呋喃基、 3- 呋喃基等。
噻吩基的实例包括 2- 噻吩基、 3- 噻吩基等。
卤素取代的低级烷基的实例包括具有被选自氟、 氯、 溴、 碘原子的至少一个卤原子 取代的直链或支链 C1-6 烷基的卤代烷基。其优选的实例为全卤代烷基， 其特别优选的实例 为全氟烷基。其具体实例包括三氟甲基、 五氟乙基、 七氟丙基、 九氟丁基、 十一氟戊基、 十三 氟己基等。
低级烷氧基羰基的实例包括直链或支链的 C1-6 烷氧基羰基， 如甲氧基羰基、 乙氧基 羰基、 丙氧基羰基、 1- 甲基乙氧基羰基、 丁氧基羰基、 2- 甲基丙氧基羰基、 1， 1- 二甲基乙氧 基羰基、 戊氧基羰基、 己氧基羰基等。
任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯 基低级烷基的实例包括以下 ： 苄基、 1- 苯基乙基、 2- 苯基乙基、 3- 苯基丙基、 4- 苯基丁基、 5- 苯基戊基、 6- 苯基己基、 2- 氯苄基、 3- 氯苄基、 4- 氯苄基、 2- 溴苄基、 3- 溴苄基、 4- 溴苄 基、 2- 碘苄基、 3- 碘苄基、 4- 碘苄基、 2- 氟苄基、 3- 氟苄基、 4- 氟苄基、 2， 4- 二氯苄基、 2， 3- 二氯苄基、 3， 5- 二氯苄基、 3， 4- 二氯苄基、 2， 5- 二氯苄基、 2， 6- 二氯苄基、 2， 4- 二氟苄 基、 2， 4- 二溴苄基、 2， 4- 二碘苄基、 4- 溴 -2- 氟苄基、 2- 溴 -4- 氟苄基、 4- 溴 -2- 氯苄基、 4- 氯 -2- 氟苄基、 2- 氰基苄基、 3- 氰基苄基、 4- 氰基苄基、 2， 4- 二氰基苄基、 3， 5- 二氰基 苄基、 4- 溴 -2- 氰基苄基、 2- 溴 -4- 氰基苄基、 4- 氯 -2- 氰基苄基、 2- 氯 -4- 氰基苄基、 4- 溴 -2- 氰基苄基、 2- 溴 -4- 氰基苄基、 4- 氟 -2- 氰基苄基、 2- 氟 -4- 氰基苄基、 1-(4- 氯苯 基 ) 乙基、 2-(4- 氯苯基 ) 乙基、 3-(4- 氯苯基 ) 丙基、 4-(4- 氯苯基 ) 丁基、 5-(4- 氯苯基 ) 戊基、 6-(4- 氯苯基 ) 己基、 1-(4- 氰基苯基 ) 乙基、 2-(4- 氰基苯基 ) 乙基、 3-(4- 氰基苯基 ) 丙基、 4-(4- 氰基苯基 ) 丁基、 5-(4- 氰基苯基 ) 戊基、 6-(4- 氰基苯基 ) 己基、 1-(4- 溴 -2- 氟 苯基 ) 乙基、 2-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙基、 3-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 丙基、 4-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 丁基、 5-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 戊基、 6-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 己基、 2- 三氟甲基苄基、 3- 三氟甲 基苄基、 4- 三氟甲基苄基、 1-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙基、 2-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙基、 3-(4- 三 氟甲基苯基 ) 丙基、 4-(4- 三氟甲基苯基 ) 丁基、 5-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊基、 6-(4- 三氟甲 基苯基 ) 己基、 2- 溴 -4- 三氟甲基苄基、 2- 氰基 -4- 三氟甲基苄基等。
任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡 啶基低级烷基的实例包括以下 ： 2- 吡啶基甲基、 3- 吡啶基甲基、 4- 吡啶基甲基、 (3- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (4- 三氟甲基 -2- 吡啶基 )- 甲基、 (5- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (2- 三氟甲基 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (4- 三氟甲基 -3- 吡啶 基 ) 甲基、 (5- 三氟甲基 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 三氟甲基 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (2- 三氟甲 基 -4- 吡啶基 ) 甲基、 (3- 三氟甲基 -4- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 五氟乙基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 七氟丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 九氟 - 丁基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 十一氟戊基 -2- 吡 啶基 ) 甲基、 (5- 十三氟己基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 1-(5- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 乙基、 2-(5- 三 氟甲基 -2- 吡啶基 ) 乙基、 3-(5- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 丙基、 4-(5- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 丁基、 5-(5- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 戊基、 6-(5- 三氟甲基 -2- 吡啶基 ) 己基、 (3- 溴 -2- 吡 啶基 ) 甲基、 (4- 溴 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 溴 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 溴 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (2- 溴 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (4- 溴 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 溴 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 溴 -3- 吡 啶基 ) 甲基、 (2- 溴 -4- 吡啶基 ) 甲基、 (3- 溴 -4- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 氯 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 氟 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (3- 氰基 -2- 吡 啶基 ) 甲基、 (4- 氰基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 氰基 -2- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 氰基 -2- 吡啶 基 ) 甲基、 (2- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (4- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (6- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲基、 (2- 氰基 -4- 吡啶基 ) 甲基、 (3- 氰基 -4- 吡啶基 ) 甲 基、 1-(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 乙基、 2-(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 乙基、 3-(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 丙基、 4-(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 丁基、 5-(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 戊基、 6-(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 己基等。 任选地被 1 个或 2 个选自低级烷基、 低级烷氧基、 卤原子、 羧基、 低级烷氧基羰基和 卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基的实例除苯基之外还包括以下 ： 2- 氯苯基、 3- 氯 苯基、 4- 氯苯基、 2- 溴苯基、 3- 溴苯基、 4- 溴苯基、 2- 碘苯基、 3- 碘苯基、 4- 碘苯基、 2- 氟苯 基、 3- 氟苯基、 4- 氟苯基、 3， 4- 二氟苯基、 2， 4- 二氯苯基、 2， 3- 二氯苯基、 3， 5- 二氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 2， 5- 二氯苯基、 2， 6- 二氯苯基、 2， 4- 二氟苯基、 2， 4- 二溴苯基、 3， 4- 二溴苯 基、 2， 4- 二碘苯基、 4- 溴 -2- 氟苯基、 2- 溴 -4- 氟苯基、 4- 溴 -2- 氯苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 2- 甲基苯基、 3- 甲基苯基、 4- 甲基苯基、 4- 乙基苯基、 4- 丙基苯基、 4-(1- 甲基乙基 ) 苯基、 4- 丁基苯基、 4-(2- 甲基丙基 ) 苯基、 4-(1， 1- 二甲基乙基 ) 苯基、 4- 戊基苯基、 4- 己基苯 基、 2， 4- 二甲基苯基、 2， 3- 二甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 3， 4- 二甲基苯基、 2， 5- 二甲基苯 基、 2， 6- 二甲基苯基、 2- 甲氧基苯基、 3- 甲氧基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 丙 氧基苯基、 4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基、 4- 丁氧基苯基、 4-(2- 甲基丙氧基 ) 苯基、 4-(1， 1- 二甲 基乙氧基 ) 苯基、 4- 戊氧基苯基、 4- 己氧基苯基、 2， 4- 二甲氧基苯基、 2， 3- 二甲氧基苯基、 3， 5- 二甲氧基苯基、 3， 4- 二甲氧基苯基、 2， 5- 二甲氧基苯基、 2， 6- 二甲氧基苯基、 2- 三氟甲 基苯基、 3- 三氟甲基苯基、 4- 三氟甲基苯基、 4- 五氟乙基苯基、 4- 七氟丙基苯基、 4- 九氟丁 基苯基、 4- 十一氟戊基苯基、 4- 十三氟己基苯基、 2， 4- 双三氟甲基苯基、 2， 3- 双三氟甲基苯 基、 3， 5- 双三氟甲基苯基、 3， 4- 双三氟甲基苯基、 2， 5- 双三氟甲基苯基、 2， 6- 双三氟甲基苯 基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧基 -3- 甲基苯基、 3- 甲氧基 -5- 甲基苯基、 4- 氯 -2- 甲 基苯基、 4- 氯 -3- 甲基苯基、 3- 氯 -5- 甲基苯基、 3- 氟 -5- 甲基苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3- 溴 -5- 甲基苯基、 3- 碘 -5- 甲基苯基、 2- 甲基 -4- 三氟甲基苯基、 3- 甲基 -4- 三氟甲基 苯基、 3- 甲基 -5- 三氟甲基苯基、 2- 氯 -4- 甲氧基苯基、 3- 氯 -4- 甲氧基苯基、 3- 氯 -5- 甲 氧基苯基、 4- 甲氧基 -2- 三氟甲基苯基、 4- 甲氧基 -3- 三氟甲基苯基、 3- 甲氧基 -5- 三氟甲 基苯基、 4- 氯 -2- 三氟甲基苯基、 4- 氯 -3- 三氟甲基苯基、 3- 氯 -5- 三氟甲基苯基、 2- 羧基
苯基、 3- 羧基苯基、 4- 羧基苯基、 2- 甲氧基羰基苯基、 3- 甲氧基羰基苯基、 4- 甲氧基羰基苯 基、 4- 乙氧基羰基苯基、 4- 丙氧基羰基苯基、 4- 丁氧基羰基苯基、 4- 戊氧基羰基苯基、 4- 己 氧基羰基苯基等。
通式 (1) 中， 优选的 R1 为未被取代的苯基低级烷基或被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰 1 基、 卤素替代的低级烷基的取代基取代的苯基低级烷基。优选的 R 的具体实例包括苄基、 4- 氰基苄基、 3- 氰基苄基、 2- 氰基苄基、 4- 氯苄基、 4- 三氟甲基苄基、 4- 氯 -2- 氟苄基和 1 4- 溴 -2- 氟苄基等。更优选的 R 的具体实例包括苄基、 4- 氰基苄基、 3- 氰基苄基、 2- 氰基 苄基、 4- 氯苄基、 4- 溴 -2- 氟苄基等。
另一优选的 R1 为任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的 1 取代基取代的吡啶基低级烷基。优选的 R 的具体实例包括 5- 三氟甲基 -2- 吡啶基甲基、 2- 吡啶基甲基、 3- 吡啶基甲基、 5- 氯 -2- 吡啶基甲基、 5- 氰基 -2- 吡啶基甲基等。 1
另一优选的 R 为被卤素取代的低级烷基任选地取代的吡啶基低级烷基。优选的 1 R 的具体实例包括 2- 吡啶基甲基、 6- 三氟甲基 -3- 吡啶基甲基等。 4
通式 (1) 中， 优选的 R 为呋喃基、 噻吩基或任选地被 1 个或 2 个选自低级烷基、 低 级烷氧基、 卤原子、 羧基、 低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。更 4 优选的 R 为呋喃基、 噻吩基或任选地被 1 个或 2 个选自低级烷基、 低级烷氧基、 卤原子、 低 级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。
优选的 R4 的具体实例包括 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 3- 呋喃基、 苯基、 4- 氟苯基、 3- 氟 苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3， 4- 二氟苯基、 4- 三氟甲基苯基、 3- 三氟甲基苯基、 2- 三氟甲基 苯基、 4- 氯苯基、 3- 氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 3， 5- 二氯苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 甲氧基苯 基、 4- 甲氧基苯基、 3， 4- 二甲氧基苯基、 4- 甲氧基羰基苯基、 4- 羧基苯基、 4-(1， 1- 二甲基 4 乙基 ) 苯基、 1- 甲基乙基、 4- 甲基苯基等。更优选的 R 的具体实例包括 2- 噻吩基、 3- 噻吩 基、 3- 呋喃基、 苯基、 4- 氟苯基、 3- 氟苯基、 3， 4- 二氟苯基、 4- 三氟甲基苯基、 3- 三氟甲基苯 基、 2- 三氟甲基苯基、 4- 氯苯基、 3- 氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 3， 5- 二氯苯基、 3- 氯 -4- 氟苯 基、 3- 甲氧基苯基、 4- 甲氧基羰基苯基、 4-(1， 1- 二甲基乙基 ) 苯基、 1- 甲基乙基、 4- 甲基苯 基等。
通式 (1) 中， 优选的 R4 和 R5 为氢原子。
通式 (1) 中， 优选的 R7 和 R8 为氢原子。
优选的由通式 (1) 表示的苯基咪唑化合物是如下化合物， 其中 R1 为选自苄基、 4- 氯苄基和 4- 溴 -2- 氟苄基的基团 ； 且 R4 为选自 4- 三氟甲基苯基、 4- 氟苯基、 3， 4- 二氟 苯基、 4- 氯苯基、 3， 4- 二氯苯基和 4- 甲基苯基的基团。
更优选的由通式 (1) 表示的苯基咪唑化合物的具体实例包括以下化合物 ：
· 4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪 唑
·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑
· 4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪 唑
·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑
·4-(4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯基 )-2-(3- 噻吩基 )-1H- 咪唑·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氯苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ]-2-(2- 噻吩基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(3- 噻吩基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 甲基苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氯苯基 )-1H- 咪唑。 特别优选的由通式 (1) 表示的苯基咪唑化合物的具体实例包括以下化合物 ： · 4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氯苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 甲基苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氯苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 咪唑 ·4-(4- 苄氧基 -2- 甲氧基苯基 )-2-(3， 4- 二氯苯基 )-1H- 咪唑 ·4-[4-(4- 氰基苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑。 制备本发明的化合物 (1) 的方法 本发明的苯基咪唑化合物可通过多种方法制备。 如下为其中一个优选实例。 [ 反应式 -1] [Chem.2]唑
其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 R8 如上定义。X1 表示卤原子。
如上述反应式 -1 所示， 本发明的化合物 (1) 可通过化合物 (2) 和化合物 (3) 的环 化反应来制备。
通过在惰性溶剂如四氢呋喃 (THF)、 1， 4- 二噁烷、 水、 或其混合物中， 在例如碳酸 氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠等碱存在的条件下， 在室温至 100℃将基本等摩尔量的化合物 (2) 和化合物 (3) 反应 0.5 至 10 小时进行环化反应。每摩尔化合物 (2) 使用 1 至 5 摩尔的碱。
在反应式 -1 中用作起始原料的化合物 (2)， 可通过以下反应式 -2 所示的卤化反应 得到。
[ 反应式 -2]
其中 R1、 R2、 R3、 R5、 R7、 R8 和 X1 如上定义。
所需的化合物 (2) 可通过， 例如， 在如四氢呋喃 (THF)、 1， 4- 二噁烷等的惰性溶剂 中， 将化合物 (4) 与苯基三甲基三卤化铵 (5) 在 0℃至 50℃反应 5 至 20 小时而得到。每摩 尔化合物 (4) 使用 1 至 1.3 摩尔苯基三甲基三卤化铵 (5)。
而且， 在反应式 -2 中， 用作起始原料的化合物 (4) 中所包括的化合物 (4a) 是如下 1 化合物， 其中 R 为任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取 代的苯基低级烷基 ； 且化合物 (4) 所包括的化合物 (4b) 是如下化合物， 其中 R1 为任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡啶基低级烷基。 这些 化合物 (4a) 和 (4b) 可分别通过以下反应式 -3 和反应式 -4 所示的方法制备。
[ 反应式 -3]
其中， R1a 表示任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基的取 代基取代的苯基低级烷基， 或任选地被 1 个或 2 个选自卤原子、 氰基和卤素取代的低级烷基 2 3 5 7 8 的取代基取代的吡啶基低级烷基 ； 且R、 R、 R、 R 和 R 如上定义。X2 表示卤原子。
上述已知的化合物 (6) 可通过与卤化物 (7) 反应而转化成化合物 (4a)。 该反应在 例如 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)、 二甲亚砜 (DMSO) 等的惰性溶剂 中， 在例如碳酸钾、 碳酸钠等的碱存在的条件下进行， 并在室温至 100℃约 5 至约 30 小时内 完成。每摩尔化合物 (6) 使用 1 至 2 摩尔卤化物 (7)， 每摩尔化合物 (6) 使用 1 至 3 摩尔 碱。
[ 反应式 -4]
其中， R3b 表示低级烷氧基， R7a 与 R8a 相同或不同， 表示氢原子或羟基， 且 R1a、 R2、 R3、 R5、 R7、 R8 和 X2 如上定义。
将上述已知的化合物 (6a) 与卤化物 (7) 反应， 转化成化合物 (8)， 然后烷基化。 由 此， 化合物 (4b) 可由化合物 (6a) 得到。化合物 (6a) 与卤化物 (7) 的反应在与以上反应 式 -3 所示的反应相同的反应条件下进行。
所得化合物 (8) 的烷基化反应采用例如碘代甲烷、 碘代乙烷、 1- 碘代丙烷、 1- 碘代 丁烷、 1- 碘代戊烷、 1- 碘代己烷等的低级烷基卤化物， 在例如 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)、 二甲亚砜 (DMSO) 等的惰性溶剂中， 在例如碳酸钾、 碳酸钠等的碱存 在的条件下进行， 并在 0℃至 50℃约 10 至约 100 小时内完成。每摩尔化合物 (8) 使用 1 至 3 当量的碱， 每摩尔化合物 (8) 使用 1 至 2 当量的低级烷基氯化物。
本发明的一些化合物能形成药理学上可接受的酸加成盐， 例如盐酸盐、 硝酸盐、 硫 酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐、 碳酸盐、 醋酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐等。 这些酸加成盐也可按照已知 方法制备。本发明也包括这些酸加成盐。
注意本发明的一些化合物可包括具有碳原子作为不对称中心的光学异构体。 本发 明包括作为这些光学异构体的混合物的所有外消旋体和光学活性形式 ( 即光学异构体 )。 上述光学异构体可用各种已知的分离方法分离。
上述各反应式中所示的各个过程中期望的化合物和本发明的化合物容易通过传 统的分离方法分离并纯化。这些分离方法的实例包括吸附色谱法、 制备薄层色谱法、 重结 晶、 溶剂萃取法等。
本发明的化合物 ( 包括其盐 ； 以下同 ) 具有脂蛋白酯酶 (LPL) 活化作用， 且作为 LPL 活化剂在预防和治疗高脂血症、 动脉硬化、 肥胖等中有效。 因此， 本发明也提供用于防止 和治疗高脂血症的药剂、 抗动脉硬化剂、 抗肥胖剂等等。
本发明还提供含有本发明的化合物的药物组合物。 这样的药物组合物通常以通用 药物制剂的形式使用。用于本发明的药物制剂的药理学上可接受的载体的实例包括填料、 填充剂、 粘合剂、 润湿剂、 崩解剂、 表面活性剂、 润滑剂以及类似的通常根据药物制剂的用途 而使用的稀释剂和赋形剂。根据生成的药物制剂的单位剂型适当选择这些载体。
根据治疗目的， 可适当选择不同单位剂型用于上述的药物制剂。 典型实例为片剂、 丸剂、 粉末、 溶液、 悬浮液、 乳剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 栓剂、 注射剂 ( 溶液、 悬浮液等 )、 软膏等。
为形成片剂， 可使用例如以下的作为上述药学上可接受的载体 ： 乳糖、 蔗糖、 氯化 钠、 葡萄糖、 尿素、 淀粉、 碳酸钙、 高岭土、 结晶纤维素、 硅酸、 磷酸钾和其它赋形剂 ； 水、 乙醇、 丙醇、 单糖浆、 葡萄糖溶液、 淀粉溶液、 明胶溶液、 羧甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 甲基纤维 素、 聚乙烯吡咯啉酮和其它粘合剂 ； 羟甲基纤维素钠、 羟甲基纤维素钙、 低取代的羟丙基纤 维素、 干淀粉、 海藻酸钠、 琼脂粉、 海带多糖粉、 碳酸氢钠、 碳酸钙和其它崩解剂 ； 聚氧乙烯山 梨聚糖的脂肪酸酯、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸单甘油酯和其它表面活性剂 ； 蔗糖、 硬脂精、 可 可脂、 氢化油和其它崩解抑制剂 ； 季铵碱、 十二烷基硫酸钠和其它促促进剂 ； 甘油、 淀粉和 其它润湿剂 ； 淀粉、 乳糖、 高岭土、 膨润土、 胶体硅酸和其它吸附剂 ； 净化滑石粉 (purified talc)、 硬脂酸盐、 硼酸粉、 聚乙二醇和其它润滑剂等。而且， 这些片剂可按需要用典型的包 衣材料包覆， 以制备例如糖衣片剂、 明胶包衣片剂、 肠溶片剂、 薄膜包衣片剂、 双或多层片剂 等。
为形成丸剂， 可使用例如以下的作为药学上可接受的载体 ： 葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可 可脂、 氢化植物油、 高岭土、 滑石和其它赋形剂 ； 阿拉伯树胶粉、 黄蓍树胶粉、 明胶、 乙醇和其 它粘合剂 ； 海带多糖、 琼脂和其它崩解剂等。
为形成栓剂， 可使用例如以下的作为药学上可接受的载体 ： 聚乙二醇、 可可脂、 高 级醇、 高级醇酯、 明胶、 半合成甘油酯等。
按照已知方法， 通常通过将本发明的化合物与上述药学上可接受的载体混合， 并 将混合物填入到硬明胶胶囊、 软明胶胶囊或此类物中来制备胶囊剂。
为制备注射剂如溶液、 乳剂、 悬浮液等， 将注射剂灭菌并优选使其与血液等渗。为 形成这样的注射剂， 可使用例如以下的作为稀释剂 ： 水、 乙醇、 聚乙二醇、 丙二醇、 乙氧基化 异硬脂醇、 聚氧乙基化 (polyoxylated) 异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯等。在这 种情况下， 药物制剂可含有足以制备等渗溶液的量的氯化钠、 葡萄糖或甘油， 还可含有典型 的增溶剂、 缓冲液、 无痛剂等。
为形成软膏如糊剂、 乳膏、 凝胶等， 可使用例如以下的作为稀释剂 ： 白凡士林、 石 蜡、 甘油、 纤维素衍生物、 聚乙二醇、 硅树脂、 膨润土等。
此外， 如需要， 本发明的制剂可包括着色剂、 防腐剂、 香料、 调味剂、 甜味剂等、 和/ 或其它药物， 并被制成药物制剂。本发明的制剂中含有的本发明的化合物 ( 活性成分化合物 ) 的量未特别限定， 适 当选自一个宽范围。 通常在药物制剂中其比例为约 0.5 至约 90wt％， 优选约 1 至约 85wt％。
上述药物制剂的给药途径未特别限定， 取决于制剂的形式、 患者的年龄、 性别和其 它情况、 疾病的严重度等。例如， 片剂、 丸剂、 溶液、 悬浮液、 乳剂、 颗粒剂和胶囊剂是口服给 药的。 注射剂是静脉、 肌内、 皮内、 皮下或腹腔内给药的， 单独或与通常的注射输液如葡萄糖 溶液、 氨基酸溶液等结合施用。栓剂是直肠内给药的。
根据使用方法、 患者的年龄、 性别和其它情况、 疾病的严重度等适当选择上述药物 制剂的剂量。本发明的化合物， 即活性成分的量通常为每 kg 体重每个成人每天约 0.5 至约 20mg， 优选约 1 至约 10mg。制剂可每天一次， 或每天 2 至 4 次以不同的剂量施用。
此外， 本发明为一种在需要 LPL 活化治疗的患者中活化 LPL 的方法， 该方法包括对 患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。
另外， 本发明提供一种在需要防止或治疗高脂血症的患者中防止或治疗高脂血症 的方法， 该方法包括对患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。
另外， 本发明为需要防止或治疗动脉硬化的患者提供一种防止或治疗动脉硬化的 方法， 该方法包括对患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。 此外， 本发明为需要肥胖治疗的患者提供一种防止或治疗肥胖的方法， 该方法包 括对患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。
再者， 本发明提供本发明的化合物在制备 LPL 活化组合物中的用途 ； 本发明的化 合物在制备用于防止或治疗高脂血症的组合物中的用途 ； 以及本发明的化合物在制备抗肥 胖组合物中的用途。
[ 实施例 ]
以下， 本发明参考参考例、 实施例等更详细地描述本发明。但本发明不被其限制。
[ 参考例 1]
制备 2- 溴 -1-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ] 乙酮
将 1-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮 (25.0g， 0.15mol) 和碳酸钾 (15.4g， 0.11mol) 加入到 DMF(80mL) 中。向混合物中加入 4- 溴 -1-( 溴甲基 )-2- 氟苯 (50.2g， 0.19mol)， 并在室温下将该混合物搅拌 2 小时， 然后在 60℃搅拌 16 小时。向此反应溶液中加入甲醇 (40ml)， 其在 60℃搅拌 1 小时然后与水 (200ml) 混合的。过滤并用水和己烷洗涤析出的晶 体。将晶体在 60℃真空干燥 3 小时， 产出 1-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-3- 甲氧基苯基 ] 乙 酮 (52.7g)。
接着， 在 THF(170mL) 中溶解上述化合物 (52.0g)， 在冰冷条件下向其加入苯基三 甲基三溴化铵 (57.2g， 0.15mol)。在冰冷条件下搅拌混合物 1 小时， 并在室温下进一步搅 拌 14 小时。 向该溶液中加入水 (200mL)， 过滤并用甲醇洗涤析出的晶体， 产出希望的化合物 (59.7g)。下表 1 示出了得到的化合物的结构和熔点。
[ 参考例 2 至 7]
通过与参考例 1 相同的方法制备表 1 列出的各化合物。
[ 表 1]
[ 参考例 8]
制备 2- 溴 -1-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ] 乙酮
在 DMF(150mL) 中溶解 1-(2， 4- 二羟基苯基 ) 乙酮 (25.3g， 0.17mol) 和 4- 溴 -1- 溴 甲基 -2- 氟苯 (44.6g， 0.17mol)。在冰冷条件下向该溶液中加入碳酸钾 (11.8g， 0.09mol)， 在冰冷条件下搅拌该混合物 30 分钟并在室温下进一步搅拌 12 小时。在冰冷条件下再次向 混合物中加入碳酸钾 (11.8g， 0.09mol)， 在冰冷条件下搅拌混合物 30 分钟并在室温下进一 步搅拌 12 小时。向该反应溶液中加入甲醇 (100mL)， 在 80℃搅拌混合物 1 小时。之后， 向 混合物中加入水 (150mL)， 过滤并用甲醇洗涤析出的晶体。将晶体在 60℃真空干燥 2 小时， 产出 1-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 羟基苯基 ] 乙酮 (43.5g， 产率 ： 75％ )。
然 后 将 上 述 化 合 物 (43.5g， 0.13mol) 和 碳 酸 钾 (21.6g， 0.16mol) 加 入 到 DMF(100mL) 中， 在冰冷条件下向混合物中滴加碘甲烷 (27.3g， 0.19mol)， 在冰冷条件下搅 拌混合物 1 小时并随后在室温下搅拌 48 小时。向该反应溶液中加入甲醇 (100ml)， 在 80℃ 搅拌混合物 2 小时。 此后， 向混合物中加入水 (150mL)， 过滤并用甲醇洗涤析出的晶体。 将晶 体在 60℃真空干燥 1 小时， 得到 1-[4-(4- 溴 -2- 氟苄氧基 )-2- 甲氧基苯基 ] 乙酮 (42.1g， 产率 ： 92％ )。
在 THF(100ml) 中溶解得到的化合物 (42.0g)， 在冰冷条件下向混合物中加入苯基 三甲基三溴化铵 (44.7g， 0.12mol)。 在冰冷条件下搅拌该混合物 1 小时， 并在室温下进一步 搅拌 13 小时。向该溶液中加入水 (100mL) 和甲醇 (100mL)， 过滤析出的晶体并从乙酸乙酯
(100mL) 和甲醇 (200mL) 中重结晶， 产出希望的化合物 (46.8g)。下表 2 示出了得到的化合 物的结构和熔点。
[ 参考例 9 至 12]
通过与参考例 8 相同的方法制备表 2 中列出的各化合物。
[ 表 2]
[ 参考例 13 至 27]
通过与参考例 1 至 8 相同的方法， 采用合适的起始原料来制备表 3 中列出的各化 合物。表 3 示出了所得化合物的结构。
[ 表 3]
[ 实施例 1]
制 备 4-[4-(4- 溴 -2- 氟 苄 氧 基 )-3- 甲 氧 基 苯 基 ]-2-[4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-1H- 咪唑盐酸盐
将碳酸氢钾 (2.8g， 28.0mmol)、 参考例 1 的化合物 (3.0g， 6.9mmol) 和盐酸 -p- 三 氟甲基苯甲脒二水合物 (1.6g， 6.9mmol) 加入到水 (4ml) 和 THF(12ml) 的混合溶液中， 在 60℃搅拌该混合溶液 16 小时。将反应溶液冷却至室温， 向溶液中加入乙酸乙酯 (70ml)， 并 搅拌溶液 30 分钟。依次用水和饱和盐水洗涤该溶液， 并用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压 蒸干后， 加入乙醚， 并过滤析出的晶体。将晶体在 70℃真空干燥 1 小时， 产出希望的化合物 (3.0g)。表 4 示出了所得化合物的结构和性质。
[ 实施例 2 至 101]
使用参考例 1 至 12 的化合物、 已知的 2- 溴 -1-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮或 类似物作为原料， 用与实施例 1 相同的方法制备本发明的化合物。表 4 示出了所得化合物 的结构和性质。
[ 表 4]
[ 实施例 102 至 139]
用与实施例 1 相同的方法， 使用参考例的化合物或适当的起始原料来制备本发明 的化合物。表 5 示出了所得化合物的结构和性质。
[ 表 5]
[ 实施例 140 至 188]
以与实施例 1 相同的方法， 使用合适的起始原料来制备本发明的化合物。表 6 示 出了所得化合物的结构。
[ 表 6]
[ 测试例 1]
人骨骼肌细胞和鼠骨骼肌细胞中 LPL 活化作用的证实试验
将接种到平板上、 培养并分化的人骨骼肌细胞 ( 人骨骼肌成肌细胞 ) 或鼠骨骼肌 细胞 (C2C12 细胞 ) 暴露于溶解了本发明的化合物 ( 浓度 ： 10μM 或 30μM) 的含 0.3 ％二 甲亚砜的培养基中。暴露 8 小时后弃掉培养基， 将 10mM 的 Tris-HCl 缓冲液 (150mM NaCl， 10μ/mL ； 含肝素钠 ) 加入到细胞中， 并在有 5％ CO2 的存在下在 37℃培养细胞 10 分钟。用 LPL 活性检测试剂盒 ( 由 Roar Biomedical Inc. 制造 ) 测量上清中的 LPL 活性。 上清与 LPL 底物混合 10 至 70 分钟后， 根据荧光强度的增强评价 LPL 活性。暴露于本发明的含 0.3％二 甲亚砜的培养基中的细胞的荧光强度的增强平均值用作对照组的平均值。注意， 用人骨骼 肌细胞测试实施例 18、 19、 32、 45 及 57 的化合物， 并用鼠骨骼肌细胞测试其它化合物。
根据下式， 由对照组和实验组中 LPL 活性的测量值计算增强率 (％ )。LPL 活性增 强率 (％ ) ＝ [( 实验组的平均值 )-( 对照组的平均值 )]/( 对照组的平均值 )×100
表 7 示出结果。
[ 表 7]
表 7 表明本发明的化合物使 LPL 活性增强。 [ 测试例 2]增强脂类的作用和抑制体重增加的效果的证实试验。
使用 8 周龄的 SD 大鼠 (Japan Charles River ： 平均体重约 350g)。配制 5％的阿 拉伯树胶水悬浮液， 以使本发明的化合物的剂量为 100mg/kg 体重， 实验组以 5ml/kg 体重的 量口服给药给药。 对照组以 5ml/kg 体重的量口服 5％的阿拉伯树胶水悬浮液 ( 不含任何本 发明的化合物 )。根据它们 8 周龄时的体重对大鼠分组使各组有 5 只大鼠。当大鼠九周龄 时， 开始每天在固定时间口服测试化合物， 持续 5 天或 2 周。口服给药期间， 定期测量体重， 并观察抑制体重增长的效果。最后一次施用测试化合物的 4 小时后， 静脉采血， 从采集的血 液中分离血浆并进行血液生化检测 ( 甘油三酯、 HDL- 胆固醇 )。
由对照组和实验组中测量的体重计算大鼠体重增长的抑制率 (％ )。表 8 示出结 果。
体重增长的抑制率 (％ ) ＝ [( 对照组的平均值 )-( 实验组的平均值 )]/( 对照组 的平均值 )×100
对对照组和实验组的大鼠进行血液生化检测。 根据下式由从血液生化检测得到的 测量值计算变化率 (％ )。表 8 示出结果。
甘油三酯水平的降低率 (％ ) ＝ [( 对照组的平均值 )-( 实验组的平均值 )]/( 对 照组的平均值 )×100
HDL- 胆固醇水平的增长率 (％ ) ＝ [( 实验组的平均值 )-( 对照组的平均值 )]/ ( 对照组的平均值 )×100
[ 表 8]
对体重的影响
表 8 证实本发明的化合物在正常大鼠中具有抑制体重增加的效果。 [ 表 9]
表 9 证实本发明的化合物具有降低血液中甘油三酯水平的作用和提高 HDL 胆固醇 ( 有益胆固醇 ) 水平的作用。 血液中甘油三酯水平的过度升高会导致高脂血症和动脉硬化。 另一方面， HDL 胆固醇水平的增加可抑制高脂血症和动脉硬化的发生。因此， 这些结果表明 本发明的化合物对防止和治疗高脂血症及动脉硬化有效。
[ 测试例 3]
饮食性肥胖小鼠中抗肥胖作用的证实试验
采用 AKR/J 小鼠。用含 60％ kcal 脂肪的高脂饮食饲养小鼠， 建立饮食型肥胖模 型。配制 5％的阿拉伯树胶水悬浮液， 以使本发明的化合物的剂量为 20mg/kg 体重， 肥胖小 鼠实验组以 5ml/kg 体重的量口服。对照组以 5ml/kg 体重的量口服不含任何本发明的化合 物的 5％的阿拉伯树胶水悬浮液。根据体重对小鼠分组。连续 4 周每天固定时间施用测试 悬浮液。口服给药期间测量体重， 并确认抑制体重增长的作用。根据下式由对照组和实验 组中小鼠的测量体重计算体重的降低率 (％ )。表 10 示出结果。
体重降低率 (％ ) ＝ [( 对照组的平均值 )-( 实验组的平均值 )]/( 对照组的平均 值 )×100
[ 表 10]
在饮食型肥胖小鼠中的效果
实施例编号 23 32 体重的降低率 (％ ) 13 1143102307861 A CN 102307868 45 57
说明11 17书40/40 页表 10 表明， 在肥胖小鼠模型中也观察到体重降低的效果。因此， 证实了本发明的 化合物对减轻肥胖有效。
[ 制备例 1]
制备片剂
用实施例 18 中得到的化合物作为活性成分， 根据以下配方制备各含 300mg 化合物 的药片 (10000 片药片 )。
根据以上配方， 充分混合实施例 18 中得到的化合物、 乳糖、 玉米淀粉和羧甲基纤 维素钙。用甲基纤维素的水溶液使混合物成粒状， 用 24- 目筛过筛， 与硬脂酸镁混合， 压成 片剂， 从而产出所需的药片。
[ 制备例 2]
制备胶囊
用实施例 57 中得到的化合物作为活性成分， 根据以下配方制备各含 200mg 化合物 的硬明胶胶囊 (10000 个胶囊 )。
根据以上配方， 将各组分磨成精细的粉末， 混合粉末以形成均匀的混合物并装填 到理想尺寸的明胶胶囊中用于口服， 从而产出所需的胶囊。
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