注射用新鱼腥草素钠冻干粉针剂及制备方法.pdf

本发明涉及新鱼腥草素钠的冻干组合物，其中包括治疗有效量的新鱼腥草素钠和可冷冻干燥的附加剂。其中新鱼腥草素钠的用量为处方溶液量的0.05～0.5％，可冷冻干燥的附加剂包括吐温80和稀释剂，吐温80的用量为处方溶液量的0.5％～2.5％，稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等的一种或混合物。制备工艺为：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将稀释剂溶解到90％的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。

1、  一种新鱼腥草素钠的冻干组合物，其中包括治疗有效量的新鱼腥草素钠和可冷冻干燥的附加剂。

2、  如权利要求1所述的药物组合物，其中新鱼腥草素钠的用量为处方溶液量的0.05～0.5％。

3、  如权利要求1所述的药物组合物，其中每个单位制剂含新鱼腥草素的量为1～100mg。

4、  如权利要求1所述的药物组合物，其中每个单位制剂含新鱼腥草素的量为4～20mg。

5、  如权利要求1所述的药物组合物，其中可冷冻干燥的附加剂包括吐温80和稀释剂。

6、  如权利要求5所述的药物组合物，其中吐温80的用量为处方溶液量的0.5％～2.5％。

7、  如权利要求5所述的药物组合物，其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等的一种或混合物。

8、  如权利要求5所述的药物组合物，其中稀释剂的用量为处方溶液量的2％～15％

9、  如权利要求5所述的药物组合物，其中稀释剂为甘露醇和葡萄糖混合物。

10、  如权利要求9所述的药物组合物，其中甘露醇和葡萄糖混合物的混合比例为1～8∶1。

注射用新鱼腥草素钠冻干粉针剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体是新鱼腥草素钠冻干粉针剂及制备方法。
背景技术
十二酰乙醛亚硫酸氢钠加成物称为新鱼腥草素，为人工合成品。药理作用和鱼腥草素(癸酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物)相似，对金黄色葡萄球菌及其耐青霉素株、肺炎球菌、甲型链球菌和流感杆菌体外抑制作用最强；对卡他球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌和结核杆菌等也有一定的抑制作用。此外，其对多种皮肤致病性真菌有效。临床用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症。
目前上市的新鱼腥草素钠上市的注射制剂只有注射液一个剂型，而注射液的稳定性差，不耐热，易冻，贮存和运输都不方便。因此我们开发出用聚山梨酯80(吐温80)作为增溶剂的新鱼腥草素钠的冻干粉针剂，解决了新鱼腥草素钠注射液存在的缺陷。中国专利CN1459284和CN1449834都是新鱼腥草素钠的冻干粉针剂型，两者都是采用β-环糊精或其衍生物作为助溶剂，目前，由于环糊精及其衍生物的毒性等问题在国内还没有作为注射用的辅料批准，而用吐温80作为注射剂的辅料已经有很长的历史，同时用吐温80对药物增溶制备注射剂的工艺简单，而用环糊精包合药物制备注射剂的工艺复杂，成本高。中国专利CN1404825公开了一种新鱼腥草素钠的静脉注射液的制备方法，采用吐温80作为增溶剂，但是由于新鱼腥草素钠不溶于水，以及吐温80粘度较大，本领域的技术人员无法根据CN1404825从常识推断出能采用吐温80作为增溶剂将新鱼腥草素钠制成质地疏松、外观优良能迅速重新溶解的冻干粉针剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新鱼腥草素钠冻干粉针剂。与新鱼腥草素钠注射液相比，具有以下优点：1、新鱼腥草素钠在水中不易溶，新鱼腥草素钠注射液在低温时可能析出乳白色小点或结晶(见使用说明书)，制成冻干粉针剂后就避免了新鱼腥草素钠由于不易溶而引起的物理稳定性不好的问题。2、可避免新鱼腥草素钠在制备过程中因高热而分解变质。3、所得的产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性。4、含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，稳定性好，有利于产品的长期贮存。5、生产过程中污染机会相对减少，因此产品中的微粒物质比其他方法少。
本发明由新鱼腥草素钠、增溶剂和稀释剂加水制成溶液后经冷冻干燥制得。其中新鱼腥草素钠的用量为处方溶液量的0.05～0.5％，每个单位制剂含新鱼腥草素的量为1～100mg，优选4～20mg。增溶剂为吐温80，用量为处方溶液量的0.5％～2.5％，优选1％～2％。所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等，优选甘露醇和葡萄糖混合稀释剂，甘露醇∶葡萄糖地混合比例为1～8∶1，优选4～6∶1，更优选5∶1。稀释剂的用量占处方溶液量的2％～15％。优选4％～8％。由于本发明中含有粘稠性的吐温80可能在冻干时形成致密的外壳结构，升华的水蒸汽穿透困难，造成水蒸气在已干层停滞的时间过长，使部分主药和辅料逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒，重新溶解困难。经过我们深入的研究令人惊奇的发现，在单独使用甘露醇作为稀释剂时，重新溶解的速度很慢，而加入适量的葡萄糖后，重新溶解的速度很快，更方便临床的使用。另外采用反复冷冻升华法也可以解决这一问题，这是因为采用反复冷冻升华法在升华时一部分水蒸气穿透已干外壳升华，而滞留在已干层的一部分水蒸气又被重新冻成固态，使其无法潮解周围的主药和辅料，当再次升温时又有一部分水蒸气穿透已干外壳升华，而滞留的水蒸气则又冻成固态，如此反复，但采用这种方法所用的升华干燥时间较长。本发明的冻干工艺既可以采用一次升华法也可以采用反复冷冻升华法，主要取决于辅料的种类和用量，例如在吐温80的用量较高的情况下如处方溶液量的1.5％以上时采用反复冷冻升华法冻干的效果较好，使用单独一种稀释剂如甘露醇时或稀释剂的用量少时也宜使用反复冷冻升华法，而使用甘露醇和葡萄糖混合作为稀释剂在前述的合适比例时则不必采用反复冷冻升华法，因为此法时间长，耗能大。
制备工艺为：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将稀释剂溶解到90％的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：
一次升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
反复冷冻升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机，使温度下降，温度降至-45℃时关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
本发明制得的制品外观丰满、细腻，质地疏松，重新溶解速度快，便于临床使用。
以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
处方：           新鱼腥草素钠                  4g
                 吐温-80                       20g
                 甘露醇                        100g
                 葡萄糖                        20g
                 注射用水                      加至2000ml
                 共制成                        1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇和葡萄糖溶解到1800ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.2％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例2
处方：          新鱼腥草素钠                       10g
                吐温-80                            50g
                甘露醇                             250g
                葡萄糖                             50g
                注射用水                           加至5000ml
                共制成                             1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇和葡萄糖溶解到4500ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.2％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例3
处方：    新鱼腥草素钠                        20g
          吐温-80                             100g
          甘露醇                              500g
          葡萄糖                              100g
          注射用水                            加至10000ml
          共制成                              1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇和葡萄糖溶解到9000ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.2％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例4
处方：    新鱼腥草素钠                               10g
          吐温-80                                    75g
          甘露醇                                     250g
          葡萄糖                                     50g
          注射用水                                   加至5000ml
          共制成                                     1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇和葡萄糖溶解到4500ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.2％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例5
处方：    新鱼腥草素钠                              10g
          吐温-80                                   50g
          甘露醇                                    100g
          葡萄糖                                    20g
          注射用水                                  加至5000ml
          共制成                                    1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇和葡萄糖溶解到4500ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.2％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机温度降至-45℃时关闭冷冻机，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例6
处方：    新鱼腥草素钠                                10g
          吐温-80                                     100g
          甘露醇                                      400g
         葡萄糖                              200g
         注射用水                            加至5000ml
         共制成                              1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇和葡萄糖溶解到4500ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.2％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例7
处方：       新鱼腥草素钠                          10g
             吐温-80                               50g
             甘露醇                                400g
             注射用水                              加至5000ml
             共制成                                1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇溶解到4500ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.2％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机温度降至-45℃时关闭冷冻机，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例8
处方：    新鱼腥草素钠                            10g
          吐温-80                                 35g
          甘露醇                                  400g
          注射用水                                加至5000ml
          共制成                                  1000支
制法：将新鱼腥草素钠和聚山梨酯80混合均匀，将甘露醇溶解到4500ml的注射用水中煮沸后，加入到前述的新鱼腥草素钠和吐温80的混合液中搅拌溶解，放置室温后加注射用水至全量，加入0.1％活性炭，在70℃下吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机温度降至-45℃时关闭冷冻机，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。