一种SΑ，Α二含氟芳基2吡咯烷甲醇衍生物及其制备和应用.pdf

本发明涉及一种新型(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的手性催化剂，并提供其制备方法和在不对称反应中的应用。本发明采用氨基被保护的N-取代-2吡咯烷甲酸甲酯与格式试剂反应，然后脱去保护基，与烷基氯硅烷反应制得(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物。本发明的有益效果在于：含氟芳基吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂与其他芳基吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂相比，不仅增强了催化剂的N上活性，提高催化作用，同时增加了底物与催化剂的氢键提高底物立体选择性反应，并且拓宽底物应用范围。

1、  一种如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；

式II中，所述R¹为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基；R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基。

2、  如权利要求1所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物，其特征在于所述R¹为三甲基硅基，R²为3，4，5-三氟苯基。

3、  一种制备如权利要求1所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的中间体，所述的中间体为如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇，式III中，R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基；


4、  一种制备如权利要求1～3之一所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的方法，其特征在于所述的方法为：如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于有机溶剂A，加入有机胺类化合物，0～5℃温度下搅拌，滴加如式IV所示的烷基氯硅烷，搅拌反应，TLC检测至反应完全，反应液后处理得到如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、或乙酸乙酯；所述(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇、烷基氯硅烷、有机胺类化合物的物质的量比为1∶1～2∶1～2；所述的有机胺类化合物为三乙胺、二乙胺或三叔丁胺；
(R¹)₃SiCl
IV
式IV中，R¹为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基。

5、  如权利要求4所述的方法，其特征在于所述如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的制备方法包括以下步骤：(1)0～5℃温度下，如式V所示的(S)-N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯滴加入格氏试剂R²MgX中，X为卤素，R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基；然后加热至10-40℃，反应3-10小时，反应结束后冷却至0～5℃，加入稀盐酸溶液搅拌反应完全，过滤，滤液静置分层，取有机层，将水层用有机溶剂B萃取，合并有机相，洗涤、干燥后减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用重结晶溶剂重结晶得如式VI所示的(S)-N-取代-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述式V中，R³为苄基或叔丁基羰基；所述N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯和格氏试剂R²MgX的物质的量比为1∶2～3；所述有机溶剂B为乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述重结晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚；(2)步骤(1)得到的(S)-N-取代-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇进行脱保护基反应得到如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；


6、  如权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，R³为苄基，所述的脱保护基反应为：(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于质子性溶剂，在钯碳催化剂作用、氢气保护下，室温搅拌反应2～4小时，反应结束后过滤，取滤液减压蒸馏除去溶剂，得如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述钯碳催化剂中钯负载量为10wt％，钯碳催化剂与(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷的质量比为0.1∶1。

7、  如权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，R³为叔丁基羰基，所述的脱保护基反应为：(S)-N-叔丁基羰基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于有机溶剂C，与饱和氯化氢水溶液搅拌反应或在0～5℃温度下与三氟乙酸搅拌反应，TLC检测至反应完全，过滤，取滤饼得到成盐产物，用无机碱溶液调节pH值为7～8，然后加入有机溶剂D萃取，取有机层洗涤、干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物以石油醚和乙酸乙酯的体积比为4～8∶1的混合溶液为洗脱剂，柱层析分离得如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述(S)-N-叔丁基羰基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇与饱和氯化氢水溶液中的氯化氢或三氟乙酸的物质的量比为1∶5～15；所述有机溶剂C或有机溶剂D各自独立为甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢铵。

8、  如权利要求4所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应液后处理方法为：反应液加入饱和氯化铵溶液，调节pH值为7～8，然后用有机溶剂E萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物以石油醚和乙酸乙酯的体积比为4～8∶1的混合溶液为洗脱剂，进行柱层析分离得到(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；所述有机溶剂E为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。

9、  如权利要求1所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物在催化不对称合成反应中的应用。

10、  如权利要求9所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物在催化不对称合成反应中的应用，其特征在于，所述的应用为以(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物为催化剂，催化如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式VIII所示的丙二酸二酯类化合物的Michael加成反应，生成如式IX所示的化合物；

式VII、式VIII或式IX中，R⁷为C1～C5的烷基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、卤代苯基或杂环芳基；R⁸为甲基或乙基。

11、  如权利要求9所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物在催化不对称合成反应中的应用，其特征在于，所述的应用为以(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物为催化剂，催化如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式X所示的1，3-环二酮类化合物的加成环合反应，生成如式XI所示的化合物；

式VII或式XI中，R⁷为C1～C5的烷基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、卤代苯基或杂环芳基；式X或式XI中，n为0时，式X所示为1，3-环二戊酮；n为1时，式X所示为1，3-环二己酮。

12、  如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的反应的方法为：如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式VIII所示的丙二酸二酯类化合物，溶于有机溶剂F中，加入(S)-α，α-二含氟芳基二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物和添加剂甲，在氮气保护下，0～5℃温度下搅拌反应，TLC检测反应完全，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，取有机层干燥后，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为10～15∶1的混合溶液为洗脱剂，进行柱层析分离得到如式IX所示的化合物；所述的有机溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基亚酰胺或乙酸乙酯；所述的添加剂甲为苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、醋酸、醋酸钠、三乙胺、间甲氧基苯甲酸；所述α，β-不饱和醛、丙二酸二酯类化合物、(S)-α，α-二含氟芳基二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物、添加剂甲的物质的量比为1∶1～2∶0.1∶0.1。

13、  如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的反应的方法为：如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式X所示的的1，3-环二酮类化合物，溶于有机溶剂G中，加入(S)-α，α-二含氟芳基二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物和添加剂乙，在氮气保护下，0～5℃温度下搅拌反应，TLC检测反应完全，反应结束后，加入二氯甲烷萃取，取有机层干燥后，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为2～8∶1的混合溶液为洗脱剂，进行柱层析分离，得到如式XI所示的化合物；所述的有机溶剂G为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基亚酰胺或2-甲基四氢呋喃；所述的添加剂乙为苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、醋酸、醋酸钠、三乙胺、间甲氧基苯甲酸、氯化铵或三氟乙酸；所述α，β-不饱和醛、1，3-环二酮类化合物、(S)-α，α-二含氟芳基二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物、添加剂乙的物质的量比为1∶1～1.5∶0.1∶0.1。

14、  如权利要求10或11所述的应用，其特征在于所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物为(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物。

一种(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物及其制备和应用
(一)技术领域
本发明涉及一类新型(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂，及其制备方法，和在不对称反应中的应用。
(二)技术背景
手性(Chirality)是生命本质属性之一。生命活动必需的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全部具有手性，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分具有手性，它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。因此不对称合成就起到相当在重要作用，而在不对称合成过程中的关键在于手性催化剂，到目前为止，人们对手性过渡金属催化剂的研究最为深入，尤其是在工业上的应用，也最广泛、最成功，但手性过渡金属催化剂催化也存在一些显著的缺点，如催化剂造价昂贵、反应条件苛刻、环境污染、催化剂不易回收等。
与手性过渡金属催化剂相比，最近几年发展起来的手性有机小分子催化剂却有着自己独特的优势，比如不含金属、制备容易、价格低廉、反应条件温和、稳定性好、环境友好等，因此对手性有机小分子催化剂的研究受到人们越来越多的重视。脯氨酸就是这稀少群体的一员，最近，其高效性特别是在缩合反应、Mannich反应、胺化反应等的立体选择性高，脯氨酸被称为“万能催化剂”。常见的以L-脯氨酸为底物，得到的手性衍生物催化剂有很多种。但是脯氨酸本身的缺陷一些缺陷使得在一些反应中受到限制，后来研究发现光学纯α，α-芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物是一个良好的手性催化剂(如式I所示)，广泛用于不对称合成。如：醛酮的α，γ位官能化反应、羟醛缩合反应、-Michael加成反应、环氧化反应、醛酮以及不饱和酯双键还原反应、Mannich反应、周环反应及其在domino反应等反应中都有着广泛的应用。

(三)发明内容
本发明的目的在于，提供一类新型的光学纯(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂，并提供其制备方法和在不对称反应中的应用，能提高反应产物的e.e.值并拓展其在底物中使用范围。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；

式II中，所述R¹为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基；R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基。
较为优选的，R¹为三甲基硅基；R²为3，4，5-三氟苯基。
本发明提供一种制备如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的中间体，所述的中间体为如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇，式III中，R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基；

以式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇为中间体，本发明提供一种制备如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的方法，所述的方法为：如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于有机溶剂A，加入有机胺类化合物，0～5℃温度下搅拌，滴加如式IV所示的烷基氯硅烷，搅拌反应，TLC检测至反应完全，反应液后处理得到如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、或乙酸乙酯；所述(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇、烷基氯硅烷、有机胺类化合物的物质的量比为1∶1～2∶1～2；所述的烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷；所述的有机胺类化合物为三乙胺、二乙胺或三叔丁基胺，优选为三乙胺；
(R¹)₃SiCl
IV
式IV中，R¹为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基。
所述有机溶剂A的用量以(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的物质的量计为1～2ml/mmol。
所述的反应液后处理方法为：反应液加入饱和氯化铵溶液，调节pH值为7～8，然后用有机溶剂E萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物以石油醚和乙酸乙酯的体积比为4～8∶1的混合溶液为洗脱剂，进行柱层析分离得到(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；所述有机溶剂E为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。
本发明提供如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的制备方法，所述的方法包括以下步骤：(1)0～5℃温度下，如式V所示的N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯滴加入格氏试剂R²MgX中，X为卤素，R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基；然后加热至10-40℃，反应3-10小时，反应结束后冷却至0～5℃，加入稀盐酸溶液搅拌反应完全，过滤，滤液静置分层，取有机层，将水层用有机溶剂B萃取，合并有机相，洗涤、干燥后减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用重结晶溶剂重结晶得如式VI所示的(S)-N-取代-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述式V中，R³为苄基或叔丁基羰基；所述N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯和格氏试剂R²MgX的物质的量比为1∶2～3；所述有机溶剂B为乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述重结晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚；(2)步骤(1)得到的(S)-N-取代-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇进行脱保护基反应得到如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；

所述稀盐酸溶液的质量分数为5～10wt％，用于淬灭过量的格式试剂，根据格氏试剂的过量情况确定用量，通常用量为稀盐酸溶液中HCl的物质的量为含氟溴苯R²X(制备格氏试剂时使用的原料)物质的量的30％。
所述重结晶溶剂优选为乙醇或乙酸乙酯。
所述步骤(2)中，R³为苄基时，所述的脱保护基反应为：(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于质子性溶剂，在钯碳催化剂作用下、氢气保护下，室温搅拌反应2～4小时，反应结束后过滤，取滤液减压蒸馏除去溶剂，得如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；钯碳催化剂与(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷的质量比为0.1∶1；所述钯碳催化剂中钯的负载量为10wt％。
所述质子性溶剂的用量以(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的物质的量计为2～4ml/mmol。
所述钯碳催化剂的质量为(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇质量的10％。
所述步骤(2)中，R³为叔丁基羰基，所述的脱保护基反应为：(S)-N-叔丁基羰基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于有机溶剂C，与饱和氯化氢水溶液搅拌反应或在0～5℃温度下与三氟乙酸搅拌反应，TLC检测至反应完全，过滤，取滤饼得到成盐产物，用无机碱溶液调节pH值为7～8，然后加入有机溶剂D萃取，所述的有机溶剂D的用量推荐为滤液体积的3～5倍，取有机层洗涤、干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物以石油醚和乙酸乙酯的体积比为4～8∶1的混合溶液为洗脱剂，柱层析分离得如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述(S)-N-叔丁基羰基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇与饱和氯化氢水溶液中的氯化氢或三氟乙酸的物质的量比为1∶5～15；所述有机溶剂C或有机溶剂D各自独立为甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述无机碱为碳酸氢钠，碳酸钠或碳酸氢铵。
所述有机溶剂C优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述有机溶剂C的用量以(S)-N-叔丁基羰基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的物质的量计为3～5ml/mmmol。
所述如式V所示的N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯为已公开的化合物，其制备方法也是本领域技术人员公知的。
所述格氏试剂R²MgX中，X为卤素，优选为溴。所述格氏试剂的制备方法为本领域技术人员所熟知的。R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基。
本发明还提供(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物在催化不对称合成反应中的应用。
本发明提供两种(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物催化的不对称合成反应，但(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物可催化的反应不局限于此两种不对称合成反应。
反应(A)，以(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物为催化剂，催化如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式VIII所示的丙二酸二酯类化合物的Michael加成反应，生成如式IX所示的化合物；

式VII、式VIII或式IX中，R⁷为C1～C5的烷基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、卤代苯基或杂环芳基，所述的杂环芳基优选为呋喃基或噻吩基；R⁸为甲基或乙基。
较为优选的R⁷为C1～C3的烷基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基或卤代苯基。
反应(B)，以(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物为催化剂，催化如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式X所示的1，3-环二酮类化合物的加成环合反应，生成如式XI所示的化合物；

式VII或式XI中，R⁷为C1～C5的烷基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、卤代苯基或杂环芳基；式X或式XI中，n为0时，式X所示为1，3-环二戊酮；n为1时，式X所示为1，3-环二己酮。
所述的反应(A)的方法为：如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式VIII所示的丙二酸二酯类化合物，溶于有机溶剂F中，加入(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物和添加剂甲，在氮气保护下，0～5℃温度下搅拌反应，TLC检测反应完全，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，取有机层干燥后，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为10～15∶1的混合溶液为洗脱剂，进行柱层析分离得到如式IX所示的化合物；所述的有机溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基亚酰胺或乙酸乙酯；所述的添加剂甲为苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、醋酸、醋酸钠、三乙胺、间甲氧基苯甲酸；所述α，β-不饱和醛、丙二酸二酯类化合物、(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物、添加剂甲的物质的量比为1∶1～2∶0.1∶0.1。
所述有机溶剂F优选为乙醇或二氯甲烷。
所述添加剂甲优选为苯甲酸。
所述有机溶剂F的用量以α，β-不饱和醛的物质的量计为1～2ml/mmol。
所述的反应(B)的方法为：如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式X所示的的1，3-环二酮类化合物，溶于有机溶剂G中，加入(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物和添加剂乙，在氮气保护下，0～5℃温度下搅拌反应，TLC检测反应完全，反应结束后，加入二氯甲烷萃取，取有机层干燥后，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为2～8∶1的混合溶液为洗脱剂，进行柱层析分离得到如式XI所示的化合物；所述的有机溶剂G为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基亚酰胺或2-甲基四氢呋喃；所述的添加剂乙为苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、醋酸、醋酸钠、三乙胺、间甲氧基苯甲酸、氯化铵或三氟乙酸；所述α，β-不饱和醛、1，3-环二酮类化合物、(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物、添加剂乙的物质的量比为1∶1～1.5∶0.1∶0.1。
所述有机溶剂G优选为乙醇或二氯甲烷。
所述添加剂乙优选为苯甲酸。
所述有机溶剂G的用量以α，β-不饱和醛的物质的量计为1～2ml/mmol。
较为优选的，所述的反应(A)或反应(B)中，反应原料(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物为(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物。
本发明提供了一种新型的光学纯(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂，并提供其制备方法和在不对称反应中的应用。本发明的有益效果在于：含氟芳基吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂与其他芳基吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂相比，不仅增强了催化剂的N上活性，提高催化作用，同时增加了底物与催化剂的氢键提高底物立体选择性反应，并且拓宽底物应用范围。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
光学纯(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚2-吡咯烷催化剂的合成
1、L-脯氨酸甲酯的合成(b)

在反应瓶加入40mmol(46g)的L-脯氨酸(a)，30mL的甲醇，冰浴冷却，边搅拌边缓慢滴加100mmol(118g)氯化亚砜，滴毕，加热回流6小时，减压蒸馏除溶剂得淡黄色油状液体，为L-脯氨酸甲酯粗产品(b)，直接用于下步反应。
2、(S)-N-苄基-2-吡咯烷甲酸甲酯(c)的合成

将上步粗产物(b)溶于40mL的甲醇中，加入78mmol(82.6g)碳酸钠，回流滴加46mmol(58g)氯化苄，滴加完毕后继续回流4小时。反应结束后抽滤除去碳酸钠，减压蒸馏，过滤，萃取，取有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除溶剂后，柱层析分离得到黄色液体产物(S)-N-苄基-2-吡咯烷甲酸甲酯(c)(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝8∶1为洗脱剂，，TLC跟踪收集rf为0.4的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)。
3、(S)-N-苄基-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(d)的制备

将70mmol(16.8g)镁条加入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加68mmol(14.3g)3，4，5-三氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温6小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加30mL上步处理后的产物(c)30mmol(6.99g)的四氢呋喃溶液，滴毕后，加热到40℃，保温反应6小时，反应结束后，冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，水相再用乙酸乙酯萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得黄色粘稠状粗产物，加入少量乙酸乙酯重结晶，可得黄色纯产物(S)-N-苄基-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(d)20mmol，三步总收率为50％。
按上述步骤1～3相同方法同时多做几锅，制得黄色纯产物(S)-N-苄基-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(d)作为下步反应原料。
4、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(e)的制备

取上步化合物(d)20mmol，加0.9g的10wt％的钯碳，40mL甲醇，在氢气保护下，室温搅拌。反应2小时后，过滤除去钯碳，减压蒸除溶剂，得纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(e)19mmol，收率为95％。
按上述步骤1～4相同方法同时多做几锅，制得纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(e)作为下步反应原料。
5、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物制备

取上步化合物(e)30mmol溶于50mL的二氯甲烷中，置于100mL的两口烧瓶中，加30mmol Et₃N，冰浴下搅拌。称取30mmol三甲基氯硅烷，缓慢滴加，滴毕后继续搅拌，TLC检测至原料消失。加入30mL饱和氯化铵溶液来淬灭反应。二氯甲烷萃取(3×10mL)，用饱和食盐水洗涤一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得棕黄色液体，柱层析分离得到纯产物(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷10.4g(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝8∶1为洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.6的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)，产物总收率为38％。[α]_D²⁰＝-28.1[0.75，CHCl₃]。
实施例2
其他操作同实施例1，所不同的是在步骤4，改变质子性溶剂为异丙醇，反应条件如下。
(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(e)的制备
取上步化合物(d)10mmol，加0.45g的10wt％钯碳，20mL异丙醇，在氢气保护下，室温搅拌。反应2小时后，过滤除去钯碳，减压蒸除溶剂，得纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(e)9.3mmol，收率为93％。
实施例3
其他操作同实施例1，所不同的是在步骤4，改变质子性溶剂为乙醇，反应条件如下。
(S)--α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(e)的制备
取上步化合物(d)10mmol，加0.45g的10wt％钯碳，40mL乙醇，在氢气保护下，室温搅拌。反应4小时后，过滤除去钯碳，减压蒸除溶剂，得纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇(e)9.6mmol收率为96％。
后续操作和反应条件同实施例1，得(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为38.1％。
实施例4
光学纯(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷催化剂的合成
1、L-脯氨酸甲酯(b)的合成
同实施例1。
2、(S)-N-Boc-2-吡咯烷甲酸甲酯的合成(f)

取上步L-脯氨酸甲酯粗产品(b)，溶于60mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入27mmol Et₃N，调节pH值约为8。称取48mmol Boc₂O，溶于20mL二氯甲烷中。置于滴液漏斗下滴加，滴毕后，反应8小时。过滤，用饱和食盐水萃取三次(3×10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得淡黄色产物(S)-N-Boc-2-吡咯烷甲酸甲酯(f)。[α]_D²⁰＝-85.5[0.60，CHCl₃]
3、(S)-N-Boc-α，α-二(3，4，5-三氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)制备

取70mmol镁条倒入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加68mmol 3，4，5-三氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温3小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加上步产物(c)30mmol(6.99g)的四氢呋喃溶液，滴毕后加热到40℃保温反应6小时。冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，水相再用乙酸乙酯萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色粘稠状粗产物，加入少量无水乙醇重结晶，可得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(3，4，5-三氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)24mmol。三步总收率为60％，熔点：168.8～171℃。[α]_D²⁰＝-136.5[0.50，CHCl₃]
按上述步骤1～3相同方法同时多做几锅，制得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(3，4，5-三氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)作为下步反应原料。
4、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇制备

取上步化合物24mmol溶于90mL二氯甲烷中，量取150mmol三氟乙酸倒入三口烧瓶，冰浴冷却，滴加上述二氯甲烷混合溶液，滴毕后继续搅拌，TLC检测至原料消失。过滤固体，得到固体酸盐产物，用饱和NaHCO₃中和调制PH＝8，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，柱层析分离得到纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇7.04g，收率为65％(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1为洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.6的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)。[α]_D²⁰＝-68.1[0.73，CHCl₃]
按上述步骤1～4相同方法同时多做几锅，制得纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇作为下步反应原料。
5、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物制备
操作和反应条件同实施例1，得(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷5.72g，产物总收率为33.1％
实施例5
光学纯(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚2-吡咯烷催化剂的合成
步骤1～3同实施例4，所不同的是在步骤4，反应条件如下。
4、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇制备

取上步化合物30mmol溶于120mL乙酸乙酯中，通入氯化氢气体至饱和，滴毕后继续搅拌3h，TLC检测至原料消失。过滤固体，得到固体盐酸盐产物，用饱和NaHCO₃溶液中和调制PH＝8，加入乙酸乙酯萃取，取有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得到纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇7.58g，收率为70％。5、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物制备
操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为40.5％。
实施例6
步骤1～3同实施例4，所不同的是在步骤4，反应条件如下。
4、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇制备
取上步化合物30mmol溶于90mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体至饱和，滴毕后继续搅拌4h，TLC检测至原料消失。过滤固体，得到固体盐酸盐产物，用饱和NH₄HCO₃溶液中和调制PH＝8，加入二氯甲烷萃取，取有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得到纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇7.56，收率为70％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为40.5％。
实施例7
步骤1～3同实施例4，所不同的是在步骤4，反应条件如下。
4、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇制备
取上步化合物30mmol溶于120mL甲苯中，量取450mmol三氟乙酸倒入三口烧瓶，冰浴冷却，滴加混合液，滴毕后继续搅拌，TLC检测至原料消失。过滤固体，得到固体成盐产物，用饱和NaHCO₃中和调制pH＝8，加入甲苯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，柱层析分离得到纯产物(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇6.69g(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1为洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.7的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)，收率为62％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为36.7％。
实施例8
步骤1～4同实施例1，所不同的是在步骤5，反应条件如下。
5、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物制备
将上步化合物(e)30mmol溶于50mL的氯仿中，置于100mL的两口烧瓶中，加60mmol二乙胺，冰浴下搅拌。称取60mmol三叔丁基氯硅烷，缓慢滴加，滴毕后继续搅拌，TLC检测至原料消失。加入30mL饱和氯化铵溶液来淬灭反应。氯仿萃取(3×10mL)，用饱和食盐水洗涤一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得棕黄色液体，柱层析分离得到纯产物(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三叔丁基硅醚-2-吡咯烷10.9g(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝8∶1为洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.6的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)。收率为84％。
实施例9
步骤1～4同实施例1，所不同的是在步骤5，反应条件如下。
5、(S)-α，α-(3，4，5-三氟)二苯基-2-吡咯烷甲醇衍生物制备
将上步化合物(e)30mmol溶于50mL的乙酸乙酯中，置于100mL的两口烧瓶中，加30mmol三叔丁胺，冰浴下搅拌。称取30mmol三甲基氯硅烷，缓慢滴加，滴毕后继续搅拌，TLC检测至原料消失。加入30mL饱和氯化铵溶液来淬灭反应。乙酸乙酯萃取(3×10mL)，用饱和食盐水洗涤一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得棕黄色液体，柱层析分离得到纯产物(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷9.48g(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝8∶1为洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.6的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)。收率为73％。
实施例10
步骤1～2同实施例4，所不同的是在步骤3，反应条件如下。
3、(S)-N-Boc-α，α-二(3，4，5-三氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)制备
取73mmol镁条倒入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加70mmol 3，4，5-三氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温6小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加上步处理后的产物(c)35mmol的四氢呋喃溶液，滴毕后加热到40℃保温6小时。冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，水相再用乙酸乙酯萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色粘稠状粗产物，加入少量乙酸乙酯重结晶，可得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(3，4，5-三氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)11.0g，产率68％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为37.5％。
实施例11
步骤1～2同实施例4，所不同的是在步骤3，反应条件如下。
3、(S)-N-Boc-α，α-二(3-氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)制备
取73mmol镁条倒入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加70mmol 3-氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温6小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加上步处理后的产物(c)35mmol的四氢呋喃溶液，滴毕后加热到40℃保温6小时。冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，水相再用四氢呋喃萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色粘稠状粗产物，加入少量石油醚重结晶，可得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(3-氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)21mmol，产率59％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(3-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为32.5％。
实施例12
步骤1～2同实施例4，所不同的是在步骤3，反应条件如下。
3、(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)制备
取73mmol镁条倒入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加70mmol五氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温8小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加上步处理后的产物(c)23mmol的四氢呋喃溶液，滴毕后加热到30℃保温6小时。冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，四氢呋喃萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色粘稠状粗产物，加入少量二氯甲烷重结晶，可得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)11mmol，产率49％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(五氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为27.1％。
实施例13
步骤1～2同实施例4，所不同的是在步骤3，反应条件如下。
3、(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)制备
取73mmol镁条倒入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加70mmol五氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温8小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加上步处理后的产物(c)23mmol的四氢呋喃溶液，滴毕后加热到10℃保温6小时。冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，四氢呋喃萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色粘稠状粗产物，加入少量二氯甲烷重结晶，可得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)12.7mmol，产率55％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(五氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为29.8％。
实施例14
步骤1～2同实施例4，所不同的是在步骤3，反应条件如下。
3、(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)制备
取73mmol镁条倒入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加70mmol五氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温8小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加上步处理后的产物(c)23mmol的四氢呋喃溶液，滴毕后加热到30℃保温3小时。冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，四氢呋喃萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色粘稠状粗产物，加入少量二氯甲烷重结晶，可得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)6.9mmol，产率30％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(五氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为16.2％。
实施例15
步骤1～2同实施例4，所不同的是在步骤3，反应条件如下。
3、(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)制备
取73mmol镁条倒入干燥的四口烧瓶中，加入碘与少量的四氢呋喃，氮气保护，在搅拌条件下滴加70mmol五氟溴苯和60mL四氢呋喃的混合液，引发成功后，继续滴加混合液，滴毕后保温8小时。
用冰浴冷却格氏试剂，滴加上步处理后的产物(c)23mmol的四氢呋喃溶液，滴毕后加热到30℃保温10小时。冰浴下加入稀盐酸溶液(7wt％)30mL，反应半小时后，抽滤，分出有机层，四氢呋喃萃取2次(2×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得白色粘稠状粗产物，加入少量二氯甲烷重结晶，可得白色固体纯产物(S)-N-Boc-α，α-二(五氟)苯基-2-吡咯烷甲醇(g)11.5mmol，产率50％。
后续操作和反应条件同实施例4，得(S)-α，α-二(五氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷，产物总收率为27.3％。
实施例16
α，β-不饱和醛与丙二酸二酯的Michael加成反应
在试管中加入0.132g(1mmol)肉桂醛和0.24g(1.5mmol)丙二酸二甲酯，再加入1mL无水乙醇，加入0.043g(0.1mmol)实施例1制得的(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷催化剂和0.1mmol苯甲酸，用氮气置换，在0℃下搅拌，用TLC监测反应。加入乙酸乙酯，萃取，干燥，柱层析分离得到纯产物(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.3的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)，得淡黄色液体，产量0.306g，产率85％，ee值83％。(ee值通过手性HPLC-AD、OD、AS、OJ柱检测)。
实施例17
在试管中加入0.132g(1mmol)肉桂醛和0.24g(1.5mmol)丙二酸二甲酯，再加入1mL无水乙醇，加入0.1mmol催化剂和0.1mmol苯甲酸，催化剂如Table 1所示，用氮气置换，在0℃下搅拌，用TLC监测反应。反应结束后加入乙酸乙酯，萃取，干燥，柱层析分离得到纯产物(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1为洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.6的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)，得淡黄色液体，产率和ee值Table 2所示。
Table1

催化剂A的制备：按照已公开的化学通报，2005，68(4)：320-322.上的制备方法进行制备
Table2

实施例18
操作过程如实施例14中的Entry2，选用催化剂B，所不同的是，使用不同溶剂，如Table3所示，反应时间、产率和ee值结果如Table3所示：
Table 3

实施例19
操作过程如实施例14中的Entry2，选用催化剂B，乙醇作为溶剂，所不同的是，使用不同添加剂，如Table4所示，反应时间、产率和ee值结果如Table 4所示：
Table 4

实施例20
操作过程如实施例14中的Entry2，催化剂B作为催化剂和乙醇作为溶剂，苯甲酸为添加剂，所不同的是，改变反应物，如式VII所示的α，β-不饱和醛与如式VIII所示的丙二酸二酯类化合物进行反应，其中不同的R⁷或R⁸如Table5所示，结果如Table 5所示：

Table 5


实施例21
α，β-不饱和醛与1，3环二酮的加成环合反应
在试管中加入0.132g(1mmol)肉桂醛和0.043g(0.1mmol)实施例1制得的(S)-α，α-二(3，4，5-氟苯)-三甲基硅醚-2-吡咯烷催化剂，再加入0.1mmol苯甲酸和1mL二氯甲烷搅拌5min，加入1，3环二己酮0.112g(1mmol)，用氮气置换，在0℃下搅拌，用TLC监测反应。加入二氯甲烷，萃取，干燥，柱层析分离得到纯产物(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.4的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)，得淡黄色油状物，产量0.202g，产率82.8％，ee值89％。(ee值通过手性HPLC-AD、OD、AS、OJ柱检测)。
实施例22
在试管中加入0.132g(1mmol)肉桂醛、0.1mmol催化剂和0.1mmol苯甲酸，各组别使用的催化剂如实施例14中的Table1所示，再加入1mL二氯甲烷搅拌5min，加入1，3环己二酮0.112g(1mmol)，用氮气置换，在0℃下搅拌，用TLC监测反应。反应结束后加入二氯甲烷，萃取，干燥，柱层析分离得到纯产物(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1为洗脱剂，TLC跟踪收集rf为0.6的产物，旋转蒸发仪除去洗脱液得到纯产物)，得淡黄色油状物，结果如Table 6所示：
Table 6

实施例23
操作过程如实施例19中的Entry2，选用催化剂B，所不同的是，使用不同溶剂，如Table7所示，结果如Table 7所示：
Table 7