格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用.pdf

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1、10申请公布号CN104177302A43申请公布日20141203CN104177302A21申请号201410369334622申请日20140730C07D241/24200601A61K31/64200601A61P3/1020060171申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号72发明人陈国良杜婷婷74专利代理机构沈阳杰克知识产权代理有限公司21207代理人靳玲54发明名称格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用57摘要本发明属于医药技术领域，涉及格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用，具体涉及其在制备糖尿病药物中的应用。所述的格列吡嗪衍生物结构如（I）所示其中R1、R2。

2、、R3、R4分别为卤素或H，其中至少有一个是卤素，卤素为氟、氯、溴、碘。本发明的化合物具有明显的降血糖活性，且具有高效、低毒、作用时间较长的特点。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104177302ACN104177302A1/1页21格列吡嗪衍生物特征在于，结构式如其中R1、R2、R3、R4分别为卤素或H，其中至少有一个是卤素。2根据权利要求1所述的格列吡嗪衍生物，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。3一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的格列吡嗪衍生物和药学上可接受的载体。4权利要。

3、求1或2所述的格列吡嗪衍生物或权利要求3所述的组合物在制备降血糖药物中的应用。5一种如权利要求1所述的格列吡嗪衍生物的制备方法，其特征在于合成反应流程如下具体步骤为5甲基N4氨磺酰苯乙基吡嗪2甲酰胺与含卤素取代的环己基异氰酸酯在合适的溶剂里，在20150下，反应324小时，即得。6如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N二甲基甲酰胺、N,N二乙基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶剂。权利要求书CN104177302A1/6页3格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用技术领域0001本发明属于医药技术领域，涉及格列吡嗪衍生物及其制备。

4、方法和应用，具体涉及其在制备糖尿病药物中的应用。背景技术0002促胰岛素分泌的磺酰脲类降血糖药物在临床上应用几十年，疗效确切、不良反应明确，仍然是临床上主要的降血糖药物。据2012年度糖尿病治疗药物市场研究报告，磺酰脲类药物占整个降血糖药物市场的338，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲类降血糖药物进入糖尿病治疗药物临床用药市场份额前15名。0003磺酰脲类药物的构效关系表明，在脲的氮原子上有一个具有一定空间体积的亲脂性取代基，降血糖活性比较好，因此，格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲结构共同点是都含有环己烷。文献报道格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲除有其自身的代谢途径之外如格列吡嗪有吡嗪环开环、。

5、格列喹酮脱甲基等代谢，这几个药体内代谢有共同的代谢规律，即都容易在环己胺的4位和3位发生氧化代谢反应，在环己烷环上引入极性的羟基而失活JCHROMATOGRAPHYBANALYTICALTECHNOLOGIESINTHEBIOMEDICALANDLIFESCIENCES2007,86013441；ARZNEIMITTELFORSCHUNG,1975,259145560；RADIOISOTOPES,1975,24316773。例如格列吡嗪的代谢途径主要有2条，一条是在吡嗪环上发生氧化，得到吡嗪环被破坏的代谢产物，另外一条是环己环上发生氧化得到环己环4位和3位的代谢产物，具体见下式00040005。

6、本发明采用代谢阻止方法，在格列吡嗪最容易代谢的环己烷对位或间位用卤素取代，设计合成了新的类似物，在一定程度上降低这几个药物代谢失活速率，同时，通过增加氮原子上取代基的亲脂性增加其降血糖活性。该系列衍生物具有良好的降血糖活性，能用于制备降血糖药物。说明书CN104177302A2/6页40006发明内容0007本发明提供了一个高效、低毒、作用时间较长的具有降血糖活性的格列吡嗪衍生物，00080009其中R1、R2、R3、R4分别为卤素或H，其中至少有一个是卤素,所述的卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。0010其合成反应流程如下00110012具体步骤为00135甲基N4氨磺酰苯乙基吡嗪2甲酰胺与含。

7、卤素取代的环己基异氰酸酯在合适的溶剂里，在20150下，反应324小时，得到目标化合物。0014所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N二甲基甲酰胺、N,N二乙基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶剂。具体实施方式0015实施例10016以4,4二氟取代衍生物FGBQ合成为例，结构式见下，该类衍生物具体合成通法如下说明书CN104177302A3/6页500170018称取500G1561MMOL5甲基N4氨磺酰苯乙基吡嗪2甲酰胺，溶于80MLDMF，溶解完后加入125G3121MMOL研磨极细的氢氧化钠，搅拌均匀后加入503G3121MMOL4,4二氟环己基异氰。

8、酸酯，加完后加热至60搅拌20H。反应完成后，将反应液冷却后倒入到300ML冰水中，析出固体，干燥后用无水乙醇重结晶得格列吡嗪衍生物FGBQ534G，产率71，熔点212214。ESIMSM/Z4822MH，5041MNA，96332MH，98532MNA，4801MH，96132MH。1HNMR600MHZ，DMSOD61038S，1H，902D，J10HZ，1H，896T，J59HZ，1H，859D，J104HZ，1H，781D，J83HZ，2H，746D，J83HZ，2H，652D，J72HZ，1H，358DD，J136，68HZ，2H，348D，J70HZ，1H，297T，J72HZ，。

9、2H，258D，J52HZ，3H，214176M，4H，171D，J94HZ，2H，141TD，J139，41HZ，2H。0019生物活性测试实验部分0020格列吡嗪衍生物降血糖实验00211实验介绍0022大鼠按照30MG/KG尾静脉注射给予STZ柠檬酸缓冲液，3周后进行腹腔注射糖耐量实验IPTT实验，筛选出糖耐量异常的大鼠给予高脂饲料并同时按照10MG/KG灌胃给予受试药物。结果发现衍生物可能对小剂量STZ辅以高脂饲料所致大鼠型糖尿病具有抑制作用，格列吡嗪衍生物可能对小剂量STZ辅以高脂饲料所致大鼠型糖尿病抑制作用强于阳性对照药物格列吡嗪。00232实验目的0024通过STZ配合高脂饲料诱。

10、发大鼠型糖尿病，再给予受试药物观察其降糖作用。00253受试药物与试剂0026受试药物0027名称格列吡嗪及其衍生物FGBQ实施例10028提供单位由沈阳药科大学药物化学教研室提供0029试剂0030蛋黄粉，北京索莱宝科技有限公司批号201301060031胆固醇，国药集团化学试剂有限公司批号201204090032去氧胆酸钠，北京索莱宝科技有限公司批号902C0220033蔗糖，天津大茂化学试剂厂批号201309130034链脲佐菌素，SIGMA公司批号WXBB2432VP0035柠檬酸,天津博迪化工有限公司批号200811100036柠檬酸钠，天津大茂化学试剂厂批号200004030037。

11、生理盐水说明书CN104177302A4/6页60038羟甲基纤维素钠，天津博迪化工有限公司，批号XK13011000030039试剂的配制0040链脲佐菌素注射液浓度为3MG/ML0041柠檬酸FW2101421G加入生理盐水100ML中配成A液。柠檬酸钠FW29410294G加入生理盐水100ML中配成B液。AB11调节PH4245，即是所需配置STZ的柠檬酸缓冲液。用干燥铝箔或锡箔纸包裹瓶体。称取STZ两份180MG、一份270MG于试剂瓶中，锡纸避光，置于冰浴中。冰浴中加入缓冲液溶解。按空腹体重注射相应的STZ，在30分钟内注射完毕。00421羟甲基纤维素钠0043称取羟甲基纤维素钠1。

12、G，量取100ML蒸馏水置于烧杯中，将羟甲基纤维素钠均匀撒在蒸馏水表面，静置24H。0044格列吡嗪悬浊液0045分析天平称取固体格列吡嗪01G，置于研钵中，用5ML注射器量取1羟甲基纤维素钠5ML注入研钵，充分研磨至阿司匹林粉末均匀分散在1羟甲基纤维素钠中，再用95ML1基纤维素钠冲洗研钵，再移入试剂瓶中备用。该液使用前应搅动，使其均匀后方可灌胃。0046格列吡嗪衍生物悬浊液配制方法相同。00474实验动物0048SD大鼠，SPF级，雄性，体重160180G，由沈阳药科大学动物中心提供，合格证SCXK辽20100001。0049饲养条件饲养温度，1826；饲养湿度，4070。饲料和基础饲料由。

13、沈阳市于洪区前民动物饲料厂提供，试验用高脂饲料10猪油，10蔗糖，10蛋黄粉，25胆固醇，05去氧胆酸钠，67基础饲料由实验者配制。00505实验方法005151型糖尿病大鼠模型建立及筛选0052SD雄性大鼠50只，验室环境饲养环境温度1825适应性饲养3天。随机分为四组，分别为空白对照组、阴性对照组、格列吡嗪组、格列吡嗪衍生物FGBQ组，每组15只。分进行称重、编号。所有动物实验前禁食不禁水12小时，对空白对照组不做任何处理，其他组按30MG/KG静脉注射给予的STZ柠檬酸缓冲盐溶液3MG/ML饲养2周。2周后，于前一天所有动物实验前禁食不禁水12小时，进行腹腔注射葡萄糖耐量试验IPGTT。。

14、所有大鼠断尾取血法用血糖仪测定空腹血糖，而后按2G/KG体重腹腔注射葡萄糖2G/ML。而后同法分别测定注射后30MIN、60MIN和120MIN血糖值。筛选出空腹血糖70的大鼠，再重新按上述方法分组编号并计算时间对曲线下面积AUC。分别用阴性对照组及各给药组的AUC值对空白组的AUC值进行T检验，T检验值005认为造模成功。数据分析用SPSS150FORWINDOWS统计软件。005352给药及空腹血糖测定和统计0054将筛选出来的型糖尿病大鼠每5只一笼分笼饲养，阴性对照组、格列吡嗪组和格列吡嗪衍生物组给予高脂饲料，于给药后第一周和第二周分别测定空腹血糖。具体方法为除空白组外所有动物实验前禁食。

15、不禁水12小时，并于末次给药后1H断尾取血法用血糖说明书CN104177302A5/6页7仪阴性对照组、格列吡嗪组和格列吡嗪衍生物FGBQ组空腹血糖。输入计算机后，用格列吡嗪组和格列吡嗪衍生物组空腹血糖值对阴性对照组进行T检验。数据分析用SPSS150FORWINDOWS统计软件。00556实验结果005661型糖尿病大鼠模型筛选实验结果0057表1尾静脉注射30MG/KG的STZ对大鼠糖耐量损伤结果SD。00580059P005给药组VS空白对照组0060P001给药组VS空白对照组0061从表1中可以看出，阴性对照组、格列吡嗪组、格列吡嗪衍生物FGBQ组与空白对照组AUC相比较有极显著差异，说明已经构成型糖尿病大鼠模型。0062表2对STZ引起的型糖尿病大鼠空腹血糖降低作用SDN150063说明书CN104177302A6/6页80064P005给药组VS阴性对照组P001给药组VS阴性对照组0065P005阳性对照药VS受试药P001阳性对照药VS受试药0066表2结果表明阳性对照药格列吡嗪10MG/KG具有明显降糖作用。其衍生物FGBQ10MG/KG具有明显降糖作用。从第二周到第三周格列吡嗪衍生物FGBQ降糖作用比阳性对照药格列吡嗪强P001。从第四周到第八周格列吡嗪衍生物FGBQ降糖作用比阳性对照药格列吡嗪强P005，且作用时间较长。说明书CN104177302A。