适于局部治疗皮肤和指趾甲真菌感染的组合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN201080021146.4	申请日：	2010.04.29
公开号：	CN102427811A	公开日：	2012.04.25
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):A61K 31/185申请公布日:20120425\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/185申请日:20100429\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/185; A01N37/00; A61K31/19; A61K31/192; A61L15/44; A61P31/10	主分类号：	A61K31/185
申请人：	碧奥塞普达公司
发明人：	P·姆拉杰诺维奇
地址：	加拿大安大略
优先权：	2009.05.15 CA 2,666,063; 2009.05.15 US 12/466,615
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038	代理人：	李华英
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

尤其公开了适合于局部治疗皮肤和指(趾)甲的真菌感染如脚癣和股癣的药物组合物。组合物的活性成分是与两种或更多种酸协同组合的低分子量的有机酸和它们的盐。活性成分的抗真菌活性通过非挥发性的吸湿性溶剂而得以进一步提高。

权利要求书

1：与皮肤相容的无毒性的组合物，包括以下的组合：溶解在载体中的两种或更多种低分子量有机酸或它们的盐，或在水分的存在下恢复成有机酸的有机酸衍生物，其中所述低分子量有机酸可以选自：包含少于 15 个碳原子且其中最长的碳链有八个碳的饱和和不饱和的、环状的和非环状的、支化和非支化的脂肪族羧酸，包含少于 15 个碳原子的芳香族羧酸，和所述脂肪族和芳香族羧酸的相应磺酸和膦酸衍生物，它们各自可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、异氰基、氧基、氧代、硫杂、氮杂、叠氮化物、亚胺、硝基、硝酸酯、亚硝基、亚硝基氧基、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、亚磺酰基、巯基、磺酰基、膦基官能团中的一个或多个取代，其中所述烷基、烯基、炔基和氨基中的每一个可以本身任选地被一个或多个前述官能团所取代；所述载体包括一种或多种非挥发性吸湿性溶剂；和其中所述低分子量有机酸的组合占组合物的 0.1 重量％到 50 重量％，且没有单一的酸或盐占超过总酸含量的 75 重量％。
2：权利要求 1 的组合物，其中所述有机酸各自包含少于 10 个碳。
3：权利要求 1 或 2 的组合物，其中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、甘油酸、羟基乙酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、苯甲酸、扁桃酸、水杨酸、丙烯酸、乙酰乙酸、丙酮酸、己二酸、醛糖二酸、富马酸、戊二酸、马来酸、山梨酸、苹果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、羟基丙二酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、和 carballylic acid，以及它们的被取代的衍生物和在水分的存在下恢复成有机酸的衍生物。
4：权利要求 1、 2 或 3 的组合物，其中所述一种或多种有机酸以盐的形式使用。
5：权利要求 1、 2 或 3 的组合物，其中所述有机酸以盐的形式使用，其中所述盐形式是金属盐。
6：权利要求 1、 2 或 3 的组合物，其中所述有机酸以选自碱金属、碱土金属、铝或锌的盐形式使用。
7：权利要求 5 的组合物，其中所述低分子量有机酸的盐是甲酸盐、丙酸盐、和苯甲酸盐。
8：权利要求 5 的组合物，其中所述低分子量有机酸的盐是甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和苯甲酸钠。
9：权利要求 1-8 中任一项的组合物，其中所述每种有机酸或它们的盐以 3 到 7 重量％的量存在。
10：权利要求 1-9 中任一项的组合物，其中所述载体包括选自多羟基化溶剂和分子量低于 500g/mol 的聚二醇类的吸湿性溶剂。
11：权利要求 1-9 中任一项的组合物，其中所述载体包括吸湿性溶剂，所述吸湿性溶剂选自甘油、双甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、诸如分子量小于 500g/mol 的聚乙二醇或聚丙二醇的低分子量聚二醇类。
12：权利要求 1-9 中任一项的组合物，其中所述载体包括丙二醇。 2
13：权利要求 12 的组合物，其中所述载体另外包括甘油。
14：权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括增粘剂。
15：权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括选自可溶性纤维素衍生物、低聚糖、聚糖、分子量大于 1000g/mol 的聚乙二醇或聚丙二醇、蒸汽沉积二氧化硅或氧化铝的增粘剂。
16：权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括选自羟乙基纤维素和蒸汽沉积二氧化硅的增粘剂。
17：权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括羟乙基纤维素作为增粘剂。
18：权利要求 1 或 2 的组合物，其中所述有机酸的一种或多种作为在水分存在下恢复成酸的衍生物存在。
19：权利要求 1-18 中任一项的组合物用于治疗皮肤或者指甲或趾甲的真菌感染的用途。
20：权利要求 19 的用途，其中所述真菌感染是指甲或趾甲的感染。
21：权利要求 19 的用途，其中所述真菌感染是皮肤的真菌感染。
22：权利要求 19 的用途，其中所述真菌感染是甲癣、足癣、股癣、体癣、花斑癣或念珠菌癣病。
23：权利要求 19-22 中任一项的用途，其中所述真菌感染是由红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 或者指或趾间毛癣菌 (Trichophyton interdigitale) 引起的。
24：权利要求 1-18 中任一项的组合物作为杀真菌消毒剂的用途。
25：权利要求 1-18 中任一项的组合物，所述组合物被浸渍在绷带或要被应用于感染真菌的皮肤或者指甲或趾甲的其它材料中或被施用于绷带或要被应用于感染真菌皮肤或者指甲或趾甲的其它材料上。
26：溶解于载体中的两种或更多种低分子量的有机酸或它们的盐或在水分的存在下恢复成有机酸的有机酸衍生物的组合用于生产用于局部治疗皮肤和指甲或趾甲真菌感染的与皮肤相容的无毒组合物的用途，其中所述低分子量有机酸可以选自：包含少于 15 个碳原子且其中最长的碳链有八个碳的饱和和不饱和的、环状的和非环状的、支化和非支化的脂肪族羧酸，包含少于 15 个碳原子的芳香族羧酸，和所述脂肪族和芳香族羧酸的相应磺酸和膦酸衍生物，它们各自可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、异氰基、氧基、氧代、硫杂、氮杂、叠氮化物、亚胺、硝基、硝酸酯、亚硝基、亚硝基氧基、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、亚磺酰基、巯基、磺酰基、膦基官能团中的一个或多个取代，其中所述烷基、烯基、炔基和氨基中的每一个可以本身任选地被一个或多个前述官能团所取代；所述载体包括一种或多种非挥发性吸湿性溶剂；和其中所述低分子量有机酸的组合占组合物的 0.1 重量％到 50 重量％，且没有单一的酸或盐占超过总酸含量的 75 重量％。
27：权利要求 26 的用途，其中所述有机酸是甲酸、丙酸、和苯甲酸或它们的盐。 3
28：权利要求 27 的用途，其中所述有机酸的盐是甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和苯甲酸钠。
29：权利要求 26-28 中任一项的用途，其中所述载体包括丙二醇。
30：权利要求 29 的用途，其中所述载体另外包括甘油。
31：权利要求 26-29 中任一项的用途，其中所述组合物还包括增粘剂。
32：权利要求 31 的用途，其中所述增粘剂是羟乙基纤维素。
33：权利要求 26-32 中任一项的用途，其中所述真菌感染是甲癣、足癣、股癣、体癣、花斑癣或念珠菌癣病。
34：权利要求 26-32 中任一项的用途，其中所述真菌感染是由红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 或者指或趾间毛癣菌 (Trichophyton interdigitale) 引起的。
35：包括甲酸、丙酸和苯甲酸的金属盐的组合的、与皮肤相容的、无毒性的抗真菌组合物，其中所述盐选自锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌；其中所述盐溶解于选自丙二醇和甘油的一种或多种吸湿性溶剂的载体中；且其中所述金属盐的组合占组合物的 0.1 重量％到 50 重量％，且没有单一的盐占超过总酸含量的 75％。
36：权利要求 35 的抗真菌组合物，其中所述每种盐占组合物的 3 到 7 重量％。
37：权利要求 35 或 36 的抗真菌组合物，其中所述盐是甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和苯甲酸钠。
38：权利要求 35 或 36 的抗真菌组合物，其中所述载体包括丙二醇。
39：权利要求 38 的抗真菌组合物，其中所述载体另外包括甘油。
40：权利要求 39 的抗真菌组合物，包括至少 70 重量％的丙二醇。
41：权利要求 35-38 中任一项的抗真菌组合物，其另外包括增粘剂。
42：权利要求 41 的抗真菌组合物，其中所述增粘剂选自羟乙基纤维素和蒸汽沉积二氧化硅。
43：权利要求 42 的抗真菌组合物，其中所述增粘剂是羟乙基纤维素。
44：权利要求 35-43 中任一项的抗真菌组合物用于治疗皮肤和指甲或趾甲的真菌感染的用途。
45：权利要求 35-43 中任一项的抗真菌组合物用于治疗由红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 或指间毛癣菌 (Trichophyton interdigitale) 所引起的真菌感染的用途。
46：权利要求 35-43 中任一项的抗真菌组合物作为杀真菌消毒剂的用途。
47：权利要求 35-43 中任一项的组合物，所述组合物被浸渍在绷带或要被应用于感染真菌的皮肤或者指甲或趾甲的其它材料中或被施用于绷带或要被应用于感染真菌皮肤或指甲或趾甲的其它材料上。

说明书

适于局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染的组合物
    技术领域本发明涉及适于局部治疗可在皮肤 ( 皮肤真菌病 ) 以及脚趾甲和手指甲 ( 甲癣 ) 上形成的真菌感染的组合物。这些真菌感染 ( 通常尤其是还已知为足癣 (Tinea pedis) ( 脚癣 )、甲癣 (Tinea unguium)( 指 ( 趾 ) 甲感染 )、股癣 (Tinea cruris)( 股圆癣 )、体癣 (Tinea corporis)、花斑癣 (Tinea versicolor)、和念珠菌癣病 (Tinea candidiasis)) 是由不同类型的真菌引起的，诸如下述属的那些真菌：发癣菌属 (Trichophyton)、表皮癣菌属 (Epidermophyton)、小孢子菌属 (Microsporum) 和假丝酵母属 (Candida)。
     发明背景
     指 ( 趾 ) 甲的真菌感染是甲床 (nail bed) 或甲板 (nail plate) 的一种最常见疾病。据估计，成年人口的 6-8 ％不同程度地患有这种真菌感染。指 ( 趾 ) 甲的真菌感染 ( 甲癣 ) 经常是由皮肤寄生性真菌引起的，最经常是由一种须毛癣菌 (Trichophyton mentagrophytes)( 也称为指 ( 趾 ) 间毛癣菌 (Trichophyton interdigitale)) 和红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 引起的，尽管还已知许多其它真菌引起这种感染。皮肤的真菌感染如足癣 ( 脚癣 )、股癣 ( 股圆癣 ) 和体癣还通常尤其由红色毛癣菌 (T.rubrum) 和须毛癣菌 (T.mentagrophytes) 引起。须毛癣菌 (T.mentagrophytes) 引起网状或泡状感染，并通常容易地通过常规的柜台有售 (OTC) 药治疗。然而，红色毛癣菌 (T.rubrum) 引起更广泛蔓延的感染并且显著地更难以治疗。
     本领域中已经描述了许多药物组合物用于局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染。这些局部施用包括含各种处方和非处方活性成分的洗剂、喷雾剂、凝胶剂和软膏剂。
     美国专利 6,080,744 描述了由包含多种活性成分的混合物组成的用于真菌感染的基于霜剂的局部治疗，所述活性成分包括酮康唑、制霉菌素、硝酸咪康唑、托萘酯、克霉唑、十一烯酸、十一烯酸锌、丙酸和丙酸钠。任选地，组合物可以包括另外的活性成分，如抗细菌剂 ( 例如，庆大霉素 ) 或抗炎药 ( 例如，二丙酸倍他米松 )。
     欧洲专利申请 1 787 652A1 描述了一种包括互叶白千层属 (Melaleuca alternifolia) 精油 ( 由萜品烯 -4- 醇和桉叶素组成 )、苯甲酸盐化合物 ( 苯甲酸及其盐 ) 和已知抗真菌化合物硝酸咪康唑的抗真菌组合物。
     美国专利 5,512,200 描述了由两种无机酸 ( 一种在水中完全离解，另一种没有第一种酸性强 ) 和两种有机酸组成的低 pH 组合物。所教导的这些组合物的应用是药物、水处理、局部消毒剂、和电池液体的替代。由于这些组合物的低 pH，预期它们在局部给药时尤其刺激皮肤，引起患者顺应性的问题以及由此引起对有效根除感染的问题。
     美国专利 6,664,292 描述了由低级醇 ( 优选甲醇 ) 和低级羧酸组成的用于治疗指 ( 趾 ) 甲真菌感染的组合物。
     美国专利 4,824,865 描述了在诸如含水或无水乙醇的媒介物中包含 2- 羟基辛酸、 2- 酮基辛酸及其某些酯的组合物，用于治疗包括足癣在内的各种皮肤病况。
     美国专利 6,214,889 描述了由优选在蒸馏水中的浓度为约 50 ％的甲酸钾、甲酸钠、甲酸钙或甲酸铯中的一种或多种以及任选的胶凝剂组成的用于治疗不利皮肤病症的液
     体和凝胶组合物。
     美国专利 6,921,529 描述了包含弱有机酸的局部用组合物，所述弱有机酸被分散在聚合物基质中以形成超饱和 (supersturated) 的水凝胶。任选地，可以向所述水凝胶中加入其它已知的抗霉菌剂如唑类衍生物 ( 如酮康唑、硝酸咪康唑、克霉唑 )、十一烯酸、茶树油 ( 互叶白千层属 ) 或水杨酸。
     国际专利申请 2006/042324 描述了粘附于身体组织的非水溶性成膜组合物，其包括烷基和羟烷基纤维素、极性质子性溶剂、抗真菌剂 ( 如萘替芬、环吡酮或特比萘芬 )、乙二醇醚、止痒剂、以及一种或多种的溶解度增强剂、表面活性剂和润湿剂。
     美国专利 6,159,977 描述了包括作为聚乙二醇中的无水溶液的、与二甲亚砜和抗炎药组合的抗真菌剂 ( 如克霉唑、托萘酯、制霉菌素或十一烯酸 ) 的抗真菌组合物。
     美国专利 7,074,392 描述了包括抗真菌剂 ( 选自如萘替芬、咪康唑、克霉唑等常见药物 ) 和任选的角质层分离剂、湿润剂、水、聚合物成膜剂 ( 如疏水性水不溶性聚合物 )、以及溶剂系统 ( 包括至少一种挥发性溶剂 ) 的抗真菌组合物。任选地，组合物还可以包括抗细菌剂、抗病毒剂或抗银屑病剂中的一种或多种。
     美国专利 6,231,875 描述了包括活性成分、酸化剂 ( 具有低 pH 的酸，如盐酸、硫酸、羟基乙酸、乳酸或乙酸 )、和挥发性溶剂 ( 例如，醇、丙酮、乙酸乙酯 ) 的组合物。活性成分被描述为优选是抗真菌药诸如唑类 ( 酮康唑、氟康唑、克霉唑 )、烯丙胺类 ( 特比萘芬或萘替芬 ) 或其混合物，且还可以包括抗细菌剂、抗银屑病药、指 ( 趾 ) 甲生长促进剂、和营养成分。尽管存在于本领域中描述的局部用抗真菌组合物中，已知表现出一定程度抗真菌性能的许多药剂被美国食品和药品管理局 (FDA) 发现在用作 OTC 局部用抗真菌制备物中的活性成分时不是安全的和有效的。这些药剂包括铝克洛沙、明矾、硫酸铝、仲戊基甲苯酚 (secondary amyltricresols)、碱性品红、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酰喹、硼酸、樟脑、克念菌素、氯麝酚、煤焦油、双氯酚、薄荷脑、羟苯甲酯、羟喹啉、硫酸羟喹啉、苯酚、苯酚钠、水杨酸苯酯、丙酸、羟苯丙酯、间苯二酚、水杨酸、硼酸钠、辛酸钠、丙酸钠、硫、鞣酸、麝香草酚、托林达酯、三醋汀、辛酸锌、和丙酸锌。目前，由 FDA 认定安全和有效地用作 OTC 局部用抗真菌制备物的仅有的抗真菌药是氯碘羟喹、卤普罗近、硝酸咪康唑、聚维酮碘、托萘酯、十一烯酸及其盐、和克霉唑。除了非处方药之外，还有许多的处方药物如特比萘芬也可用于治疗真菌感染。尽管特比萘芬可以以各种局部用 OTC 制剂得到，但是它们没有像其口服给药形式那样被标示用于治疗指 ( 趾 ) 甲感染。
     尽管已知使用某些上述成分的药物组合物目前被 FDA 看作不是安全和有效的，且在 FDA 确认它们的功效之前作为非处方药在以前已有销售，最著名的是维特菲尔德软膏 ( 在乳化基质中的安息香酸和水杨酸的组合物 )，但它们通常被认为是无效的。尽管提供了症状的某些缓解，但是在停止这种组合物的治疗之后几乎全部出现感染的复发。
     尽管有许多不同的局部用制备物 ( 处方的或非处方的 ) 可用于真菌感染的治疗，这些制备物中的大多数并不具有足够的广谱来有效治疗感染皮肤和指 ( 趾 ) 甲的不同类型顽固真菌，特别是指 ( 趾 ) 甲的真菌感染，指 ( 趾 ) 甲的真菌感染经常嵌入指 ( 趾 ) 甲内部深处并由此用局部治疗难以达到。另外，一些已有的制备物包含毒性和变应原性物质，使得治疗对于受试者而言是不能忍受的。这些因素合起来可导致由于不起作用或对于给药计划
     的不顺应性使治疗周期显著延长以及治疗周期可能不能完全根除感染。
     因此，仍需要表现出足以根除感染的抗真菌效果而不是提供暂时缓解 ( 停止治疗后感染复发 ) 的新的廉价组合物。发明内容
     本发明的组合物适合作为广谱的局部用抗真菌制备物，其用于治疗多种可在皮肤和指 ( 趾 ) 甲上形成的或者在可能接触到皮肤和指 ( 趾 ) 甲的表面上能够存在和能够生活的真菌感染。结果，本发明的组合物可以在治疗上使用，用于治疗已有的感染，或者可以作为杀真菌的消毒剂，用于净化可以藏有真菌的表面，从而预防或限制感染的发生。本发明的组合物包括溶解于非挥发性吸湿性载体中的低分子量有机酸或它们的衍生物 ( 其在理论上在水分的存在下恢复成有机酸 ) 与盐形式的酸的组合。
     尽管用于本发明组合物的许多羧酸类以前已知具有不同程度的杀真菌性能，但是通常发现它们已用作柜台有售抗真菌制品中的活性成分并不是有效的。然而，现在发现，在组合使用而不是作为单独的药物使用时，所述组合提供各组分的各自抗真菌效果的协同增强。这种协同作用允许制备具有广谱抗真菌效果的抗真菌制备物，而不需要常见的合成杀真菌剂 ( 如咪康唑、克霉唑和特比萘芬 ) 的存在，从而降低制备物的成本以及避免对于处方药的需要。如以下更具体地描述的，本发明的优选组合物包括在吸湿性载体丙二醇中的甲酸钠、丙酸锌、丙酸钙、和苯甲酸钠与甘油 ( 用于液体制剂 ) 或羟乙基纤维素 ( 用于凝胶制剂 ) 的组合。
     本发明是发明人在健身俱乐部 ( 这种感染的常见来源 ) 感染的真菌性的脚感染和脚趾感染的亲自体验的结果。真菌性的脚和脚趾感染被诊断为足癣 ( 脚癣 )，并尝试了用粉末和液体形式的几种商用抗真菌制备物进行治疗。尽管包括 Dr.Scholl′ s 在内的用于治疗真菌感染的商用制备物的确显著地缓解状况，但是连续的治疗并不能成功地根除感染。此外，可用的治疗经常引起皮肤龟裂，在症状复发后引起更深程度的感染。由于可用的商用制备物根除感染的失败 ( 其中有一些刺激周围组织并引起炎症 )，进行了对具有更广抗真菌谱的替代治疗的探寻，由此产生了本发明。
     可用于本发明组合物的活性成分是两种或更多种低分子量有机酸及其盐的组合。典型的低分子量有机酸包括被取代的和未被取代的脂肪酸 ( 饱和的和不饱和的 ) 和芳香酸。理论上，有机酸具有少于 15、优选少于 10 个碳，且最长的碳链在长度上少于 8 个碳。用于本发明组合物的有机酸可以具有一个或多个官能团作为取代基，诸如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、异氰基、氧基 (oxy)、氧代、硫杂、氮杂、叠氮化物、亚胺、硝基、硝酸酯、亚硝基、亚硝基氧基、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、亚磺酰基、巯基、磺酰基、膦基，其中烷基、烯基、炔基和氨基中的每一个可以本身任选地被一个或多个前述官能团所取代。特别感兴趣的是赋予酸以吸湿性特征或增加酸的吸湿性特征的那些官能团，诸如羟基。也可以用于组合物中的是包含多个羧酸基团的有机酸。
     优选地，有机酸选自支化 (branched) 和非支化的 (unbranched) 链烷酸、羟基链烷酸、链烯酸、芳香酸、和羟基芳香酸。这种有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚
     酸、辛酸、甘油酸、羟基乙酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、苯甲酸、扁桃酸、水杨酸、丙烯酸、乙酰乙酸、丙酮酸、己二酸、醛糖二酸、富马酸、戊二酸、马来酸、山梨酸、苹果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、羟基丙二酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、和 carballylic acid，以及它们的进一步支化的和被取代的衍生物。除了羧酸之外，相应的磺酸和膦酸衍生物也可以用在本发明组合物中。用于本发明组合物中的特别优选的酸是甲酸、丙酸和苯甲酸。
     除了使用游离酸之外，还可以使用酸的易水解的酸酐、混合酸酐和酯衍生物，应该理解，这种衍生物在治疗期间通过暴露于水分而恢复成它们的酸形式。
     为了使有机酸具有吸湿性以及提高否则为酸性的组合物的 pH，优选将酸以其盐的形式使用。
     优选可用于本发明组合物的有机酸的盐是金属盐。更优选地，金属盐是碱金属 ( 例如，锂、钠和钾 )、碱土金属 ( 例如，镁和钙 )、和表现出两性性能的金属 ( 例如，铝和锌 ) 的那些盐。用于本发明组合物中的特别优选的盐形式是钠、钾、钙和锌。或者，如果期望用游离酸制备组合物，可以使用缓冲剂如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙或其它这种试剂原位形成羧酸的盐。
     用于本发明的组合物的优选活性成分是甲酸钠、丙酸锌、丙酸钙和苯甲酸钠。将本发明组合物的活性成分溶解于主要包含一种或多种非挥发性吸湿性溶剂的载体中。当然，组合物对于人是无毒的且与皮肤相容。优选这种溶剂包括甘油、双甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低分子量聚二醇类 (polyglycols)( 尤其是诸如，分子量小于 500g/mol 的聚乙二醇或聚丙二醇 )、和它们的衍生物特别是单醚和酯衍生物。最优选作为溶剂的是甘油和丙二醇。已经发现使用上述的吸湿性溶剂而不使用通常用于局部用抗真菌制备物的水和低级一元醇如甲醇和乙醇是有益的，这是由于它们较低的蒸发速率允许实现延长的与感染区域的接触时间。在溶剂太容易出现蒸发时，组合物的活性成分可能沉淀，形成容易从治疗位置散开的粉末，使得治疗不那么有效。
     还可以用作溶剂 ( 优选以较小量用作共溶剂 ) 的是前面提及的含羟基溶剂的酯衍生物，诸如甘油二酯和甘油三酯，其中的酸组分是前面提及的羧酸中的一种。
     用于本发明组合物中的载体系统优选具有低的直到可忽略的水含量。这种组合物表现出比其中载体具有更高水含量的组合物提高的效力。
     可以将本发明组合物中的酸的组合以任何所需量加到载体中，理论上总的酸含量为组合物的约 0.1 重量％到约 50 重量％，下限为用于预定应用的给定组合物提供充分的效果，而上限是给定载体系统的饱和点。优选地，总的含酸量为组合物的约 5 重量％到约 30 重量％，更优选总的含酸量为组合物的约 10 重量％到约 20 重量％。在总的含酸量内，每种酸组分可以以任何期望比例分配，尽管优选任何一种酸不超过组合的约 75％。优选地，每种酸以总的制剂的约 2 重量％到约 10 重量％的程度存在。
     如果需要，可以取决于酸 / 盐和溶剂的特定混合物所表现出的性能、以及预定的治疗方法改变制剂的粘度。这可以通过加入一种或多种增稠剂来实现，所述增稠剂如可溶性纤维素衍生物、低聚糖、聚糖、分子量大于 1000 的聚乙二醇或聚丙二醇，或者使用胶体悬浮液如二氧化硅和水合氧化铝来实现。这种试剂对于制备凝胶剂和糊剂特别有用，从而允许在治疗位置的更久保留。优选的增稠剂是羟乙基纤维素和 Aerosil 200( 蒸汽沉积二氧化硅 (fumed silica))。
     本发明的组合物表现出抗真菌性能，并因此可用于局部治疗对抗引起皮肤和指 ( 趾 ) 甲的各种感染 ( 如甲癣、足癣、股癣、体癣、花斑癣和念珠菌癣病 ) 的真菌。已知引起这些癣感染的真菌通常包括发癣菌属 (Trichophyton)、表皮癣菌属 (Epidermophyton) 和小孢子菌属 (Microsporum)、以及假丝酵母属 (Candida) 的各种属。组合物对于治疗指 ( 趾 ) 甲感染是特别有用的，所述指 ( 趾 ) 甲感染经常是由须毛癣菌 (T.mentagrophytes) ( 也称为指 ( 趾 ) 间毛癣菌 (T.interdigitale)) 和红色毛癣菌 (T.rubrum) 引起的。还已知皮肤的真菌传染诸如足癣、股癣和体癣通常由红色毛癣菌 (T.rubrum) 和须毛癣菌 (T.mentagrophytes) 引起，因此也优选用本发明组合物治疗。
     除了直接施用于感染区域之外，也可以将本发明的组合物预先施用到绷带或其它吸收性物质，然后与感染区域接触。或者，可以将经过处理的区域包裹在绷带或其它保护性覆盖物中。
     除了治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲的真菌感染之外，本发明的组合物可用作杀真菌消毒剂用于净化可藏有致感染真菌的表面，从而预防或限制感染的发生。本发明的组合物 ( 优选低粘度的那些 ) 可用作皮肤和经常接触皮肤的表面 ( 如门把手、购物车把手、公共淋浴设备和更衣室 ) 的杀真菌消毒剂。
     因此，本发明提供了治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲的真菌感染的方法，其中将治疗有效量的本文中所述的组合物施用于感染的区域。同样，还提供了本文中所述的组合物用于局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染的用途。另外，还提供了本文中所述的组合物用于制备局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染的药物的用途。
     本发明的抗真菌组合物的示例性制剂
     本发明的抗真菌组合物的制剂可以通过本领域技术人员已知的任何方式制备。以下提供本发明的两个示例性但非限制性制剂，液体制剂和凝胶制剂。除了这些示例性制剂之外，使用本领域技术人员已知的方法制备的其它局部制剂也可以用于本发明的抗真菌组合物的给药。
     实施例 1- 液体制剂
     优选的液体制剂包含以下成分：
     这个制剂可以尤其通过如下方法制备，首先将丙二醇温热，随后将苯甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和甲酸钠溶解于其中。在所有的盐都溶解之后，添加甘油，随后将混合物冷却到室温。实施例 2- 凝胶制剂优选的凝胶制剂包含以下成分：
     这个制剂可以尤其通过如下方法制备，首先将丙二醇温热，随后将苯甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和甲酸钠溶解于其中。在所有的盐都溶解之后，慢慢地加入羟乙基纤维素以防止附聚，随后将混合物冷却到室温。除了本文中所述的的示例性制备物之外，还可以如下制备制剂，首先将羧酸和 / 或它们的盐和衍生物溶解在水或其它相对低沸点的含水或无水溶剂中，随后将这个最初的混合物加入到载体系统中以通过加热或干燥组合物除去全部或大部分的水或低沸点溶剂。这个过程可以有助于羧酸组分的最初溶解。
     本发明的抗真菌组合物的用途和效力
     通常，抗真菌组合物适合于通过使用液体或凝胶制剂 ( 如实施例 1 和 2 的制剂 ) 将组合物直接施用在被感染区域用于治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲上的真菌感染。液体制备物对于治疗分布在皮肤褶襞或在诸如甲床的狭窄缝隙中的感染特别有利。凝胶制备物对于可以另外通过保护性膜如布、手套、绷带或环绕带 (wrap-around tape) 覆盖的开放的皮肤和指 ( 趾 ) 甲感染特别有用。
     抗真菌组合物对被感染指 ( 趾 ) 甲的应用
     本发明的抗真菌效力最初由发明人在开发由于个人治疗 “脚癣” 感染 ( 所述感染随后波及指 ( 趾 ) 甲 ) 的制备物期间所证明。已经由发明人和许多其他个人试验了本发明的组合物，体验到了感染根除且在治疗结束后没有复发。
     有两个人的真菌感染遍及双脚的所有趾甲，首先将趾甲清除以去除受损趾甲。在清除术后，每天两次 ( 早晨和晚上 ) 对每个趾甲和周围皮肤施用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 )。在两周内，两个人都感觉到趾甲刺激感觉的显著减少。治疗持续八周，这时从一个人取得的培养物在趾甲真菌检验中显示阴性。在治疗停止之后，两个人都没有报告感染的复发。两个受试者都没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。
     有两个人的真菌感染在大脚趾，每天两次 ( 早晨和晚上 ) 使用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 ) 持续八周，这时没有感染的迹象。治疗之前没有将趾甲清除。在治疗停止之后，两个人都没有报告感染的复发。两个受试者都没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。两个人之一还患有脚心和脚背以及脚趾间皮肤上的真菌感染。对这些区域每天两次施用凝胶制剂 ( 如实施例 1 所述的 )。尽管连同治疗被感染的趾甲一起的治疗持续
     了八周，实际上在两天内红色和刺激都没有了。
     有一个人在双脚的脚趾间有真菌感染，用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 ) 每天两次治疗持续一周。在治疗结束时，感染被根除且没有报告复发。在治疗期间没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。
     有一个人在双下臂和两肘内侧上患有真菌感染，每天两次 ( 早晨和晚上 ) 用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 ) 治疗持续 5 天。在治疗结束后，两种感染都被根除且没有报告复发。在治疗期间没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。
     尽管上述实施例中对被感染的趾甲的治疗为八周用药期限，不应将其看作是成功根除指 ( 趾 ) 甲感染所需要的最短时间。八周的期限是根据指 ( 趾 ) 甲真菌感染通常需要的治疗期限来选择的。可以使用为这种结果设计的正式临床试验程序来测定本发明组合物实现有效治疗的最短时间。
     基于使用丙酸钙和丙酸钠 ( 都是通常用作食品防腐剂的已知抗真菌剂 Mycoban 的组分 ) 的水溶液治疗真菌感染的最初尝试，认为在本发明组合物中使用的有机酸的组合表现出协同作用。尽管该治疗引起皮肤真菌感染的最初清除，但是在治疗停止后的两周内感染复发。相比之下，使用在丙二醇中的仅两种有机酸的组合 ( 尤其是丙酸和苯甲酸的盐 ) 的本发明组合物时可以根除感染。这种得以提高的效果通过加入第三种有机酸得到进一步的提高。抗真菌组合物的抗真菌活性的证实 - 液体肉汤试验
     使用用于测量丝状真菌 ( 其引起侵入性感染 ) 的抗真菌敏感度的抗真菌微量稀释法，通过体外试验确认本发明组合物的抗真菌活性。使真菌菌落生长在马铃薯葡糖琼脂 (PGA) 上。采集一个菌落并在试验化合物的存在下在沙氏葡萄糖肉汤培养基 (SGB) 中在 24℃生长 3 天。将微量稀释板在 24℃培养，并在培养 5 天之后读板。借助读数镜将微量稀释板孔中的浊度评分并将其与生长对照的评分进行比较。使用以下标度为每个孔评价 0 到 4 的数值的评分： 0 ＝视觉上清澈或没有生长， 1 ＝轻微的生长 ( 生长对照的 25％ ))， 2 ＝生长显著减少 ( 生长对照的 50％ )， 3 ＝生长的轻微减少 ( 生长对照的 75％ )， 4 ＝生长没有减少。
     红色毛癣菌 (T.rubrum) 和须毛癣菌 (T.mentragrophytes) 在不同浓度 ( 或稀释度 ) 的试验化合物中生长 5 天时浊度评分 (3 个试验的平均值 ) 如下：
     红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum)
     纯度 (％ ) 实施例 1 的制剂载体
     纯度 (％ ) 0 0.625 1.25 2.5 5 10 0 4 4 0.625 0 4 1.25 0 4 2.5 0 4 5 0 2.67 10 0 1须毛癣菌 (Trichophyton mentagrophytes)11102427811 A CN 102427817 实施例 1 的制剂载体
     4 4说1 4明1 4书0.67 4 0 3 0 28/8 页这个试验证明，尽管所试验的制剂对于须毛癣菌 (T.mentagrophytes) 和红色毛癣菌 (T.rubrum) 都是有活性的，但是其对通常比须毛癣菌 (T.mentagrophytes) 更难以治疗的红色毛癣菌 (T.rubrum) 表现出更有力的抗真菌活性。
     由于可以对所提供的实施例进行许多改变而不脱离本发明的范围，意在将本文中的所有内容都解释为对于本发明而言为说明性的而非限制性的。12

资源描述

《适于局部治疗皮肤和指趾甲真菌感染的组合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《适于局部治疗皮肤和指趾甲真菌感染的组合物.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102427811 A (43)申请公布日 2012.04.25 CN 102427811 A *CN102427811A* (21)申请号 201080021146.4 (22)申请日 2010.04.29 2,666,063 2009.05.15 CA 12/466,615 2009.05.15 US A61K 31/185(2006.01) A01N 37/00(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61L 15/44(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人碧奥塞。

2、普达公司地址加拿大安大略 (72)发明人 P姆拉杰诺维奇 (74)专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 代理人李华英 (54) 发明名称适于局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染的组合物 (57) 摘要尤其公开了适合于局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲的真菌感染如脚癣和股癣的药物组合物。组合物的活性成分是与两种或更多种酸协同组合的低分子量的有机酸和它们的盐。活性成分的抗真菌活性通过非挥发性的吸湿性溶剂而得以进一步提高。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.11.15 (86)PCT申请的申请数据 PCT/CA2010/。

3、000685 2010.04.29 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/130028 EN 2010.11.18 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 3 页说明书 8 页 CN 102427817 A1/3 页 2 1. 与皮肤相容的无毒性的组合物，包括以下的组合：溶解在载体中的两种或更多种低分子量有机酸或它们的盐，或在水分的存在下恢复成有机酸的有机酸衍生物，其中所述低分子量有机酸可以选自：包含少于 15 个碳原子且其中最长的碳链有八个碳的饱和和不饱和的、环状的和非环状的、支化和非支化的脂肪族羧酸，。

4、包含少于 15 个碳原子的芳香族羧酸，和所述脂肪族和芳香族羧酸的相应磺酸和膦酸衍生物，它们各自可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、异氰基、氧基、氧代、硫杂、氮杂、叠氮化物、亚胺、硝基、硝酸酯、亚硝基、亚硝基氧基、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、亚磺酰基、巯基、磺酰基、膦基官能团中的一个或多个取代，其中所述烷基、烯基、炔基和氨基中的每一个可以本身任选地被一个或多个前述官能团所取代；所述载体包括一种或多种非挥发性吸湿性溶剂；和其中所。

5、述低分子量有机酸的组合占组合物的0.1重量到50重量，且没有单一的酸或盐占超过总酸含量的 75 重量。 2. 权利要求 1 的组合物，其中所述有机酸各自包含少于 10 个碳。 3. 权利要求 1 或 2 的组合物，其中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、甘油酸、羟基乙酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、苯甲酸、扁桃酸、水杨酸、丙烯酸、乙酰乙酸、丙酮酸、己二酸、醛糖二酸、富马酸、戊二酸、马来酸、山梨酸、苹果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、羟基丙二酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、和 carballylic aci。

6、d，以及它们的被取代的衍生物和在水分的存在下恢复成有机酸的衍生物。 4. 权利要求 1、 2 或 3 的组合物，其中所述一种或多种有机酸以盐的形式使用。 5.权利要求1、 2或3的组合物，其中所述有机酸以盐的形式使用，其中所述盐形式是金属盐。 6. 权利要求 1、 2 或 3 的组合物，其中所述有机酸以选自碱金属、碱土金属、铝或锌的盐形式使用。 7. 权利要求 5 的组合物，其中所述低分子量有机酸的盐是甲酸盐、丙酸盐、和苯甲酸盐。 8. 权利要求 5 的组合物，其中所述低分子量有机酸的盐是甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和苯甲酸钠。 9. 权利要求 1-8 中任一项的。

7、组合物，其中所述每种有机酸或它们的盐以 3 到 7 重量的量存在。 10. 权利要求 1-9 中任一项的组合物，其中所述载体包括选自多羟基化溶剂和分子量低于 500g/mol 的聚二醇类的吸湿性溶剂。 11. 权利要求 1-9 中任一项的组合物，其中所述载体包括吸湿性溶剂，所述吸湿性溶剂选自甘油、双甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、诸如分子量小于 500g/mol 的聚乙二醇或聚丙二醇的低分子量聚二醇类。 12. 权利要求 1-9 中任一项的组合物，其中所述载体包括丙二醇。权利要求书 CN 102427811 A CN 102427817 。

8、A2/3 页 3 13. 权利要求 12 的组合物，其中所述载体另外包括甘油。 14. 权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括增粘剂。 15. 权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括选自可溶性纤维素衍生物、低聚糖、聚糖、分子量大于 1000g/mol 的聚乙二醇或聚丙二醇、蒸汽沉积二氧化硅或氧化铝的增粘剂。 16. 权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括选自羟乙基纤维素和蒸汽沉积二氧化硅的增粘剂。 17. 权利要求 1-12 中任一项的组合物，其另外包括羟乙基纤维素作为增粘剂。 18.权利要求1或2的组合物，其中所述有机酸的一种或多种作为在。

9、水分存在下恢复成酸的衍生物存在。 19. 权利要求 1-18 中任一项的组合物用于治疗皮肤或者指甲或趾甲的真菌感染的用途。 20. 权利要求 19 的用途，其中所述真菌感染是指甲或趾甲的感染。 21. 权利要求 19 的用途，其中所述真菌感染是皮肤的真菌感染。 22. 权利要求 19 的用途，其中所述真菌感染是甲癣、足癣、股癣、体癣、花斑癣或念珠菌癣病。 23. 权利要求 19-22 中任一项的用途，其中所述真菌感染是由红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 或者指或趾间毛癣菌 (Trichophyton in。

10、terdigitale) 引起的。 24. 权利要求 1-18 中任一项的组合物作为杀真菌消毒剂的用途。 25. 权利要求 1-18 中任一项的组合物，所述组合物被浸渍在绷带或要被应用于感染真菌的皮肤或者指甲或趾甲的其它材料中或被施用于绷带或要被应用于感染真菌皮肤或者指甲或趾甲的其它材料上。 26. 溶解于载体中的两种或更多种低分子量的有机酸或它们的盐或在水分的存在下恢复成有机酸的有机酸衍生物的组合用于生产用于局部治疗皮肤和指甲或趾甲真菌感染的与皮肤相容的无毒组合物的用途，其中所述低分子量有机酸可以选自：包含少于 15 个碳原子且其中最长的碳链有八个碳的饱和和不饱和的、环状。

11、的和非环状的、支化和非支化的脂肪族羧酸，包含少于 15 个碳原子的芳香族羧酸，和所述脂肪族和芳香族羧酸的相应磺酸和膦酸衍生物，它们各自可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、异氰基、氧基、氧代、硫杂、氮杂、叠氮化物、亚胺、硝基、硝酸酯、亚硝基、亚硝基氧基、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、亚磺酰基、巯基、磺酰基、膦基官能团中的一个或多个取代，其中所述烷基、烯基、炔基和氨基中的每一个可以本身任选地被一个或多个前述官能团所取代；所述载体包。

12、括一种或多种非挥发性吸湿性溶剂；和其中所述低分子量有机酸的组合占组合物的0.1重量到50重量，且没有单一的酸或盐占超过总酸含量的 75 重量。 27. 权利要求 26 的用途，其中所述有机酸是甲酸、丙酸、和苯甲酸或它们的盐。权利要求书 CN 102427811 A CN 102427817 A3/3 页 4 28. 权利要求 27 的用途，其中所述有机酸的盐是甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和苯甲酸钠。 29. 权利要求 26-28 中任一项的用途，其中所述载体包括丙二醇。 30. 权利要求 29 的用途，其中所述载体另外包括甘油。 31. 权利要求 26-29 中任。

13、一项的用途，其中所述组合物还包括增粘剂。 32. 权利要求 31 的用途，其中所述增粘剂是羟乙基纤维素。 33. 权利要求 26-32 中任一项的用途，其中所述真菌感染是甲癣、足癣、股癣、体癣、花斑癣或念珠菌癣病。 34. 权利要求 26-32 中任一项的用途，其中所述真菌感染是由红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 或者指或趾间毛癣菌 (Trichophyton interdigitale) 引起的。 35. 包括甲酸、丙酸和苯甲酸的金属盐的组合的、与皮肤相容的、无毒性的抗真菌组合物，其中所述盐选自锂。

14、、钠、钾、镁、钙、铝和锌；其中所述盐溶解于选自丙二醇和甘油的一种或多种吸湿性溶剂的载体中；且其中所述金属盐的组合占组合物的 0.1 重量到 50 重量，且没有单一的盐占超过总酸含量的 75。 36. 权利要求 35 的抗真菌组合物，其中所述每种盐占组合物的 3 到 7 重量。 37.权利要求35或36的抗真菌组合物，其中所述盐是甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和苯甲酸钠。 38. 权利要求 35 或 36 的抗真菌组合物，其中所述载体包括丙二醇。 39. 权利要求 38 的抗真菌组合物，其中所述载体另外包括甘油。 40. 权利要求 39 的抗真菌组合物，包括至少。

15、70 重量的丙二醇。 41. 权利要求 35-38 中任一项的抗真菌组合物，其另外包括增粘剂。 42. 权利要求 41 的抗真菌组合物，其中所述增粘剂选自羟乙基纤维素和蒸汽沉积二氧化硅。 43. 权利要求 42 的抗真菌组合物，其中所述增粘剂是羟乙基纤维素。 44. 权利要求 35-43 中任一项的抗真菌组合物用于治疗皮肤和指甲或趾甲的真菌感染的用途。 45. 权利要求 35-43 中任一项的抗真菌组合物用于治疗由红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 或指间毛癣菌 (Trichophyton interdigitale) 所引起的真菌感染的用途。 46. 权利要求。

16、35-43 中任一项的抗真菌组合物作为杀真菌消毒剂的用途。 47. 权利要求 35-43 中任一项的组合物，所述组合物被浸渍在绷带或要被应用于感染真菌的皮肤或者指甲或趾甲的其它材料中或被施用于绷带或要被应用于感染真菌皮肤或指甲或趾甲的其它材料上。权利要求书 CN 102427811 A CN 102427817 A1/8 页 5 适于局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染的组合物技术领域 0001 本发明涉及适于局部治疗可在皮肤 ( 皮肤真菌病 ) 以及脚趾甲和手指甲 ( 甲癣 ) 上形成的真菌感染的组合物。这些真菌感染 ( 通常尤其是还已知为足癣 (Tinea pedis。

17、) ( 脚癣 )、甲癣 (Tinea unguium)( 指 ( 趾 ) 甲感染 )、股癣 (Tinea cruris)( 股圆癣 )、体癣 (Tinea corporis)、花斑癣 (Tinea versicolor)、和念珠菌癣病 (Tinea candidiasis) 是由不同类型的真菌引起的，诸如下述属的那些真菌：发癣菌属 (Trichophyton)、表皮癣菌属 (Epidermophyton)、小孢子菌属 (Microsporum) 和假丝酵母属 (Candida)。 0002 发明背景 0003 指 ( 趾 ) 甲的真菌感染是甲床 (nail bed) 或。

18、甲板 (nail plate) 的一种最常见疾病。据估计，成年人口的 6-8不同程度地患有这种真菌感染。指 ( 趾 ) 甲的真菌感染 ( 甲癣 ) 经常是由皮肤寄生性真菌引起的，最经常是由一种须毛癣菌 (Trichophyton mentagrophytes)(也称为指(趾)间毛癣菌(Trichophyton interdigitale)和红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 引起的，尽管还已知许多其它真菌引起这种感染。皮肤的真菌感染如足癣 ( 脚癣 )、股癣 ( 股圆癣 ) 和体癣还通常尤其由红色毛癣菌 (T.rubrum) 和须毛癣菌 (T.mentag。

19、rophytes) 引起。须毛癣菌 (T.mentagrophytes) 引起网状或泡状感染，并通常容易地通过常规的柜台有售 (OTC) 药治疗。然而，红色毛癣菌 (T.rubrum) 引起更广泛蔓延的感染并且显著地更难以治疗。 0004 本领域中已经描述了许多药物组合物用于局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染。这些局部施用包括含各种处方和非处方活性成分的洗剂、喷雾剂、凝胶剂和软膏剂。 0005 美国专利 6,080,744 描述了由包含多种活性成分的混合物组成的用于真菌感染的基于霜剂的局部治疗，所述活性成分包括酮康唑、制霉菌素、硝酸咪康唑、托萘酯、克霉唑、十。

20、一烯酸、十一烯酸锌、丙酸和丙酸钠。任选地，组合物可以包括另外的活性成分，如抗细菌剂 ( 例如，庆大霉素 ) 或抗炎药 ( 例如，二丙酸倍他米松 )。 0006 欧洲专利申请 1 787 652A1 描述了一种包括互叶白千层属 (Melaleuca alternifolia) 精油 ( 由萜品烯 -4- 醇和桉叶素组成 )、苯甲酸盐化合物 ( 苯甲酸及其盐 ) 和已知抗真菌化合物硝酸咪康唑的抗真菌组合物。 0007 美国专利 5,512,200 描述了由两种无机酸 ( 一种在水中完全离解，另一种没有第一种酸性强 ) 和两种有机酸组成的低 pH。

21、组合物。所教导的这些组合物的应用是药物、水处理、局部消毒剂、和电池液体的替代。由于这些组合物的低 pH，预期它们在局部给药时尤其刺激皮肤，引起患者顺应性的问题以及由此引起对有效根除感染的问题。 0008 美国专利 6,664,292 描述了由低级醇 ( 优选甲醇 ) 和低级羧酸组成的用于治疗指 ( 趾 ) 甲真菌感染的组合物。 0009 美国专利4,824,865描述了在诸如含水或无水乙醇的媒介物中包含2-羟基辛酸、 2- 酮基辛酸及其某些酯的组合物，用于治疗包括足癣在内的各种皮肤病况。 0010 美国专利 6,214,889 描述了由优选在蒸馏水中的浓度为约 50的甲酸钾、。

22、甲酸钠、甲酸钙或甲酸铯中的一种或多种以及任选的胶凝剂组成的用于治疗不利皮肤病症的液说明书 CN 102427811 A CN 102427817 A2/8 页 6 体和凝胶组合物。 0011 美国专利 6,921,529 描述了包含弱有机酸的局部用组合物，所述弱有机酸被分散在聚合物基质中以形成超饱和 (supersturated) 的水凝胶。任选地，可以向所述水凝胶中加入其它已知的抗霉菌剂如唑类衍生物 ( 如酮康唑、硝酸咪康唑、克霉唑 )、十一烯酸、茶树油 ( 互叶白千层属 ) 或水杨酸。 0012 国际专利申请 2006/042324 描述了粘附于身体组织的非水。

23、溶性成膜组合物，其包括烷基和羟烷基纤维素、极性质子性溶剂、抗真菌剂 ( 如萘替芬、环吡酮或特比萘芬 )、乙二醇醚、止痒剂、以及一种或多种的溶解度增强剂、表面活性剂和润湿剂。 0013 美国专利 6,159,977 描述了包括作为聚乙二醇中的无水溶液的、与二甲亚砜和抗炎药组合的抗真菌剂 ( 如克霉唑、托萘酯、制霉菌素或十一烯酸 ) 的抗真菌组合物。 0014 美国专利7,074,392描述了包括抗真菌剂(选自如萘替芬、咪康唑、克霉唑等常见药物 ) 和任选的角质层分离剂、湿润剂、水、聚合物成膜剂 ( 如疏水性水不溶性聚合物 )、以及溶剂系统 ( 包括至少。

24、一种挥发性溶剂 ) 的抗真菌组合物。任选地，组合物还可以包括抗细菌剂、抗病毒剂或抗银屑病剂中的一种或多种。 0015 美国专利 6,231,875 描述了包括活性成分、酸化剂 ( 具有低 pH 的酸，如盐酸、硫酸、羟基乙酸、乳酸或乙酸 )、和挥发性溶剂 ( 例如，醇、丙酮、乙酸乙酯 ) 的组合物。活性成分被描述为优选是抗真菌药诸如唑类(酮康唑、氟康唑、克霉唑)、烯丙胺类(特比萘芬或萘替芬 ) 或其混合物，且还可以包括抗细菌剂、抗银屑病药、指 ( 趾 ) 甲生长促进剂、和营养成分。 0016 尽管存在于本领域中描述的局部用抗真菌组合物中，已知表现出。

25、一定程度抗真菌性能的许多药剂被美国食品和药品管理局 (FDA) 发现在用作 OTC 局部用抗真菌制备物中的活性成分时不是安全的和有效的。这些药剂包括铝克洛沙、明矾、硫酸铝、仲戊基甲苯酚 (secondary amyltricresols)、碱性品红、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酰喹、硼酸、樟脑、克念菌素、氯麝酚、煤焦油、双氯酚、薄荷脑、羟苯甲酯、羟喹啉、硫酸羟喹啉、苯酚、苯酚钠、水杨酸苯酯、丙酸、羟苯丙酯、间苯二酚、水杨酸、硼酸钠、辛酸钠、丙酸钠、硫、鞣酸、麝香草酚、托林达酯、三醋汀、辛酸锌、和丙酸锌。目前，由 FDA 。

26、认定安全和有效地用作 OTC 局部用抗真菌制备物的仅有的抗真菌药是氯碘羟喹、卤普罗近、硝酸咪康唑、聚维酮碘、托萘酯、十一烯酸及其盐、和克霉唑。除了非处方药之外，还有许多的处方药物如特比萘芬也可用于治疗真菌感染。尽管特比萘芬可以以各种局部用 OTC 制剂得到，但是它们没有像其口服给药形式那样被标示用于治疗指 ( 趾 ) 甲感染。 0017 尽管已知使用某些上述成分的药物组合物目前被 FDA 看作不是安全和有效的，且在 FDA 确认它们的功效之前作为非处方药在以前已有销售，最著名的是维特菲尔德软膏 ( 在乳化基质中的安息香酸和水杨酸的组合物 )，但它们通常被认为是。

27、无效的。尽管提供了症状的某些缓解，但是在停止这种组合物的治疗之后几乎全部出现感染的复发。 0018 尽管有许多不同的局部用制备物 ( 处方的或非处方的 ) 可用于真菌感染的治疗，这些制备物中的大多数并不具有足够的广谱来有效治疗感染皮肤和指(趾)甲的不同类型顽固真菌，特别是指 ( 趾 ) 甲的真菌感染，指 ( 趾 ) 甲的真菌感染经常嵌入指 ( 趾 ) 甲内部深处并由此用局部治疗难以达到。另外，一些已有的制备物包含毒性和变应原性物质，使得治疗对于受试者而言是不能忍受的。这些因素合起来可导致由于不起作用或对于给药计划说明书 CN 102427811 A CN 1024。

28、27817 A3/8 页 7 的不顺应性使治疗周期显著延长以及治疗周期可能不能完全根除感染。 0019 因此，仍需要表现出足以根除感染的抗真菌效果而不是提供暂时缓解 ( 停止治疗后感染复发 ) 的新的廉价组合物。发明内容 0020 本发明的组合物适合作为广谱的局部用抗真菌制备物，其用于治疗多种可在皮肤和指 ( 趾 ) 甲上形成的或者在可能接触到皮肤和指 ( 趾 ) 甲的表面上能够存在和能够生活的真菌感染。结果，本发明的组合物可以在治疗上使用，用于治疗已有的感染，或者可以作为杀真菌的消毒剂，用于净化可以藏有真菌的表面，从而预防或限制感染的发生。本发明的组合物包括溶解于。

29、非挥发性吸湿性载体中的低分子量有机酸或它们的衍生物 ( 其在理论上在水分的存在下恢复成有机酸 ) 与盐形式的酸的组合。 0021 尽管用于本发明组合物的许多羧酸类以前已知具有不同程度的杀真菌性能，但是通常发现它们已用作柜台有售抗真菌制品中的活性成分并不是有效的。然而，现在发现，在组合使用而不是作为单独的药物使用时，所述组合提供各组分的各自抗真菌效果的协同增强。这种协同作用允许制备具有广谱抗真菌效果的抗真菌制备物，而不需要常见的合成杀真菌剂(如咪康唑、克霉唑和特比萘芬)的存在，从而降低制备物的成本以及避免对于处方药的需要。 0022 如以下更具体地描述的，本发明的优。

30、选组合物包括在吸湿性载体丙二醇中的甲酸钠、丙酸锌、丙酸钙、和苯甲酸钠与甘油(用于液体制剂)或羟乙基纤维素(用于凝胶制剂) 的组合。 0023 本发明是发明人在健身俱乐部(这种感染的常见来源)感染的真菌性的脚感染和脚趾感染的亲自体验的结果。真菌性的脚和脚趾感染被诊断为足癣 ( 脚癣 )，并尝试了用粉末和液体形式的几种商用抗真菌制备物进行治疗。尽管包括 Dr.Scholl s在内的用于治疗真菌感染的商用制备物的确显著地缓解状况，但是连续的治疗并不能成功地根除感染。此外，可用的治疗经常引起皮肤龟裂，在症状复发后引起更深程度的感染。由于可用的商用制备物根除感染的失败 ( 其中。

31、有一些刺激周围组织并引起炎症 )，进行了对具有更广抗真菌谱的替代治疗的探寻，由此产生了本发明。 0024 可用于本发明组合物的活性成分是两种或更多种低分子量有机酸及其盐的组合。典型的低分子量有机酸包括被取代的和未被取代的脂肪酸 ( 饱和的和不饱和的 ) 和芳香酸。理论上，有机酸具有少于15、优选少于10个碳，且最长的碳链在长度上少于8个碳。用于本发明组合物的有机酸可以具有一个或多个官能团作为取代基，诸如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、异氰基、氧基 (oxy)、氧代、硫杂、。

32、氮杂、叠氮化物、亚胺、硝基、硝酸酯、亚硝基、亚硝基氧基、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、亚磺酰基、巯基、磺酰基、膦基，其中烷基、烯基、炔基和氨基中的每一个可以本身任选地被一个或多个前述官能团所取代。特别感兴趣的是赋予酸以吸湿性特征或增加酸的吸湿性特征的那些官能团，诸如羟基。也可以用于组合物中的是包含多个羧酸基团的有机酸。 0025 优选地，有机酸选自支化(branched)和非支化的(unbranched)链烷酸、羟基链烷酸、链烯酸、芳香酸、和羟基芳香酸。这种有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚说明。

33、书 CN 102427811 A CN 102427817 A4/8 页 8 酸、辛酸、甘油酸、羟基乙酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、苯甲酸、扁桃酸、水杨酸、丙烯酸、乙酰乙酸、丙酮酸、己二酸、醛糖二酸、富马酸、戊二酸、马来酸、山梨酸、苹果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、羟基丙二酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、和 carballylic acid，以及它们的进一步支化的和被取代的衍生物。除了羧酸之外，相应的磺酸和膦酸衍生物也可以用在本发明组合物中。用于本发明组合物中的特别优选的酸是甲酸、丙酸和苯甲酸。 0026 除了使用游离酸之外，还可以使。

34、用酸的易水解的酸酐、混合酸酐和酯衍生物，应该理解，这种衍生物在治疗期间通过暴露于水分而恢复成它们的酸形式。 0027 为了使有机酸具有吸湿性以及提高否则为酸性的组合物的 pH，优选将酸以其盐的形式使用。 0028 优选可用于本发明组合物的有机酸的盐是金属盐。更优选地，金属盐是碱金属 ( 例如，锂、钠和钾 )、碱土金属 ( 例如，镁和钙 )、和表现出两性性能的金属 ( 例如，铝和锌 ) 的那些盐。用于本发明组合物中的特别优选的盐形式是钠、钾、钙和锌。或者，如果期望用游离酸制备组合物，可以使用缓冲剂如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙或其它这种试剂原位形成羧酸的盐。

35、。 0029 用于本发明的组合物的优选活性成分是甲酸钠、丙酸锌、丙酸钙和苯甲酸钠。 0030 将本发明组合物的活性成分溶解于主要包含一种或多种非挥发性吸湿性溶剂的载体中。当然，组合物对于人是无毒的且与皮肤相容。优选这种溶剂包括甘油、双甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低分子量聚二醇类 (polyglycols)( 尤其是诸如，分子量小于 500g/mol 的聚乙二醇或聚丙二醇 )、和它们的衍生物特别是单醚和酯衍生物。最优选作为溶剂的是甘油和丙二醇。已经发现使用上述的吸湿性溶剂而不使用通常用于局部用抗真菌制备物的水和低级一元醇如甲醇和乙醇是有益的，。

36、这是由于它们较低的蒸发速率允许实现延长的与感染区域的接触时间。在溶剂太容易出现蒸发时，组合物的活性成分可能沉淀，形成容易从治疗位置散开的粉末，使得治疗不那么有效。 0031 还可以用作溶剂(优选以较小量用作共溶剂)的是前面提及的含羟基溶剂的酯衍生物，诸如甘油二酯和甘油三酯，其中的酸组分是前面提及的羧酸中的一种。 0032 用于本发明组合物中的载体系统优选具有低的直到可忽略的水含量。这种组合物表现出比其中载体具有更高水含量的组合物提高的效力。 0033 可以将本发明组合物中的酸的组合以任何所需量加到载体中，理论上总的酸含量为组合物的约0.1重量到约50重量，下限为用于。

37、预定应用的给定组合物提供充分的效果，而上限是给定载体系统的饱和点。优选地，总的含酸量为组合物的约 5 重量到约 30 重量，更优选总的含酸量为组合物的约 10 重量到约 20 重量。在总的含酸量内，每种酸组分可以以任何期望比例分配，尽管优选任何一种酸不超过组合的约75。优选地，每种酸以总的制剂的约 2 重量到约 10 重量的程度存在。 0034 如果需要，可以取决于酸 / 盐和溶剂的特定混合物所表现出的性能、以及预定的治疗方法改变制剂的粘度。这可以通过加入一种或多种增稠剂来实现，所述增稠剂如可溶性纤维素衍生物、低聚糖、聚糖、分子量大于 1000 的聚乙二醇或。

38、聚丙二醇，或者使用胶体悬浮液如二氧化硅和水合氧化铝来实现。这种试剂对于制备凝胶剂和糊剂特别有用，从而允许在治疗位置的更久保留。优选的增稠剂是羟乙基纤维素和 Aerosil200( 蒸汽沉积二氧化硅 (fumed silica)。说明书 CN 102427811 A CN 102427817 A5/8 页 9 0035 本发明的组合物表现出抗真菌性能，并因此可用于局部治疗对抗引起皮肤和指 ( 趾 ) 甲的各种感染 ( 如甲癣、足癣、股癣、体癣、花斑癣和念珠菌癣病 ) 的真菌。已知引起这些癣感染的真菌通常包括发癣菌属 (Trichophyton)、表皮癣菌属 (Epi。

39、dermophyton) 和小孢子菌属 (Microsporum)、以及假丝酵母属 (Candida) 的各种属。组合物对于治疗指 ( 趾 ) 甲感染是特别有用的，所述指 ( 趾 ) 甲感染经常是由须毛癣菌 (T.mentagrophytes) ( 也称为指 ( 趾 ) 间毛癣菌 (T.interdigitale) 和红色毛癣菌 (T.rubrum) 引起的。还已知皮肤的真菌传染诸如足癣、股癣和体癣通常由红色毛癣菌 (T.rubrum) 和须毛癣菌 (T.mentagrophytes) 引起，因此也优选用本发明组合物治疗。 0036 除了直接施用于感染区域之外，也可以将本发明的组合。

40、物预先施用到绷带或其它吸收性物质，然后与感染区域接触。或者，可以将经过处理的区域包裹在绷带或其它保护性覆盖物中。 0037 除了治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲的真菌感染之外，本发明的组合物可用作杀真菌消毒剂用于净化可藏有致感染真菌的表面，从而预防或限制感染的发生。本发明的组合物 ( 优选低粘度的那些)可用作皮肤和经常接触皮肤的表面(如门把手、购物车把手、公共淋浴设备和更衣室 ) 的杀真菌消毒剂。 0038 因此，本发明提供了治疗皮肤和指(趾)甲的真菌感染的方法，其中将治疗有效量的本文中所述的组合物施用于感染的区域。同样，还提供了本文中所述的组合物用于局部治疗皮肤。

41、和指 ( 趾 ) 甲真菌感染的用途。另外，还提供了本文中所述的组合物用于制备局部治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲真菌感染的药物的用途。 0039 本发明的抗真菌组合物的示例性制剂 0040 本发明的抗真菌组合物的制剂可以通过本领域技术人员已知的任何方式制备。以下提供本发明的两个示例性但非限制性制剂，液体制剂和凝胶制剂。除了这些示例性制剂之外，使用本领域技术人员已知的方法制备的其它局部制剂也可以用于本发明的抗真菌组合物的给药。 0041 实施例 1- 液体制剂 0042 优选的液体制剂包含以下成分： 0043 0044 这个制剂可以尤其通过如下方法制备，首先将丙二醇温热，随后将。

42、苯甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和甲酸钠溶解于其中。在所有的盐都溶解之后，添加甘油，随后将混合物冷却到室温。说明书 CN 102427811 A CN 102427817 A6/8 页 10 0045 实施例 2- 凝胶制剂 0046 优选的凝胶制剂包含以下成分： 0047 0048 这个制剂可以尤其通过如下方法制备，首先将丙二醇温热，随后将苯甲酸钠、丙酸钙、丙酸锌和甲酸钠溶解于其中。在所有的盐都溶解之后，慢慢地加入羟乙基纤维素以防止附聚，随后将混合物冷却到室温。 0049 除了本文中所述的的示例性制备物之外，还可以如下制备制剂，首先将羧酸和 / 或它们的盐和。

43、衍生物溶解在水或其它相对低沸点的含水或无水溶剂中，随后将这个最初的混合物加入到载体系统中以通过加热或干燥组合物除去全部或大部分的水或低沸点溶剂。这个过程可以有助于羧酸组分的最初溶解。 0050 本发明的抗真菌组合物的用途和效力 0051 通常，抗真菌组合物适合于通过使用液体或凝胶制剂 ( 如实施例 1 和 2 的制剂 ) 将组合物直接施用在被感染区域用于治疗皮肤和指 ( 趾 ) 甲上的真菌感染。液体制备物对于治疗分布在皮肤褶襞或在诸如甲床的狭窄缝隙中的感染特别有利。凝胶制备物对于可以另外通过保护性膜如布、手套、绷带或环绕带 (wrap-around tape) 覆盖的开放的皮。

44、肤和指 ( 趾 ) 甲感染特别有用。 0052 抗真菌组合物对被感染指 ( 趾 ) 甲的应用 0053 本发明的抗真菌效力最初由发明人在开发由于个人治疗 “脚癣” 感染 ( 所述感染随后波及指 ( 趾 ) 甲 ) 的制备物期间所证明。已经由发明人和许多其他个人试验了本发明的组合物，体验到了感染根除且在治疗结束后没有复发。 0054 有两个人的真菌感染遍及双脚的所有趾甲，首先将趾甲清除以去除受损趾甲。在清除术后，每天两次 ( 早晨和晚上 ) 对每个趾甲和周围皮肤施用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 )。在两周内，两个人都感觉到趾甲刺激感觉的显著减少。治疗持续八周，这时从一个。

45、人取得的培养物在趾甲真菌检验中显示阴性。在治疗停止之后，两个人都没有报告感染的复发。两个受试者都没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。 0055 有两个人的真菌感染在大脚趾，每天两次 ( 早晨和晚上 ) 使用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 ) 持续八周，这时没有感染的迹象。治疗之前没有将趾甲清除。在治疗停止之后，两个人都没有报告感染的复发。两个受试者都没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。两个人之一还患有脚心和脚背以及脚趾间皮肤上的真菌感染。对这些区域每天两次施用凝胶制剂 ( 如实施例 1 所述的 )。尽管连同治疗被感染的趾甲一起的治疗持续说明书 C。

46、N 102427811 A CN 102427817 A7/8 页 11 了八周，实际上在两天内红色和刺激都没有了。 0056 有一个人在双脚的脚趾间有真菌感染，用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 ) 每天两次治疗持续一周。在治疗结束时，感染被根除且没有报告复发。在治疗期间没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。 0057 有一个人在双下臂和两肘内侧上患有真菌感染，每天两次 ( 早晨和晚上 ) 用液体制剂 ( 如实施例 1 所述的 ) 治疗持续 5 天。在治疗结束后，两种感染都被根除且没有报告复发。在治疗期间没有报告由于本发明的用药引起的刺激或其它不适。 0058 尽。

47、管上述实施例中对被感染的趾甲的治疗为八周用药期限，不应将其看作是成功根除指 ( 趾 ) 甲感染所需要的最短时间。八周的期限是根据指 ( 趾 ) 甲真菌感染通常需要的治疗期限来选择的。可以使用为这种结果设计的正式临床试验程序来测定本发明组合物实现有效治疗的最短时间。 0059 基于使用丙酸钙和丙酸钠 ( 都是通常用作食品防腐剂的已知抗真菌剂 Mycoban 的组分 ) 的水溶液治疗真菌感染的最初尝试，认为在本发明组合物中使用的有机酸的组合表现出协同作用。尽管该治疗引起皮肤真菌感染的最初清除，但是在治疗停止后的两周内感染复发。相比之下，使用在丙二醇中的仅两种有机酸的组合(尤其。

48、是丙酸和苯甲酸的盐) 的本发明组合物时可以根除感染。这种得以提高的效果通过加入第三种有机酸得到进一步的提高。 0060 抗真菌组合物的抗真菌活性的证实 - 液体肉汤试验 0061 使用用于测量丝状真菌 ( 其引起侵入性感染 ) 的抗真菌敏感度的抗真菌微量稀释法，通过体外试验确认本发明组合物的抗真菌活性。使真菌菌落生长在马铃薯葡糖琼脂 (PGA) 上。采集一个菌落并在试验化合物的存在下在沙氏葡萄糖肉汤培养基 (SGB) 中在 24生长 3 天。将微量稀释板在 24培养，并在培养 5 天之后读板。借助读数镜将微量稀释板孔中的浊度评分并将其与生长对照的评分进行比较。使用以下标度为每个孔评。

49、价 0 到 4 的数值的评分： 0 视觉上清澈或没有生长， 1 轻微的生长 ( 生长对照的 25 )， 2 生长显著减少 ( 生长对照的 50 )， 3 生长的轻微减少 ( 生长对照的 75 )， 4 生长没有减少。 0062 红色毛癣菌 (T.rubrum) 和须毛癣菌 (T.mentragrophytes) 在不同浓度 ( 或稀释度 ) 的试验化合物中生长 5 天时浊度评分 (3 个试验的平均值 ) 如下： 0063 红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum) 0064 纯度 ( ) 0 0.625 1.25 2.5 5 10 实施例 1 的制剂 4 0 0 0 0 0 载体 4 4 4 4 2.67 1 0065 须毛癣菌 (Trichophyton mentagrophytes) 0066 纯度 ( ) 0 0.625 1.25 2.5 5 10 说明书 CN 102427811 A CN 10242。

展开阅读全文