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1、(10)申请公布号 CN 102612356 A (43)申请公布日 2012.07.25 CN 102612356 A *CN102612356A* (21)申请号 201080032149.8 (22)申请日 2010.07.19 09166510.9 2009.07.27 EP A61K 8/19(2006.01) A61K 8/21(2006.01) A61Q 11/00(2006.01) (71)申请人 宝洁公司 地址 美国俄亥俄州 (72)发明人 罗斯斯特兰德 (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 吴小明 (54) 发明名称 包含亚锡和钾的口腔护。
2、理组合物 (57) 摘要 本发明涉及单相口腔护理组合物， 所述组合 物包含 ： a. 递送亚锡离子的亚锡盐 ； b. 递送钾离 子的钾盐， 其中所述钾盐选自硝酸钾、 葡萄糖酸 钾、 柠檬酸钾、 氯化钾、 酒石酸钾、 碳酸氢钾、 以及 它们的混合物 ； c. 螯合剂 ； d. 氟离子源 ； 和 e. 小 于 0.01的烷基硫酸盐或烷基乙氧基化硫酸盐 ； 其中所述口腔护理组合物提供大于总氟离子的 50的可溶性氟离子水平。 已发现， 本发明的组合 物允许单一洁齿剂中的亚锡离子与硝酸根离子之 间长时间接触而无毒性效应或不溶性产物。本发 明还提供了有效氟离子水平保持。 (30)优先权数据 (85)PCT。
3、申请进入国家阶段日 2012.01.17 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/042436 2010.07.19 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/016982 EN 2011.02.10 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 10 页 1/1 页 2 1. 一种单相口腔护理组合物， 所述组合物包含 ： a. 递送亚锡离子的亚锡盐 ； b. 递送钾离子的钾盐， 其中所述钾盐选自硝酸钾、 葡萄糖酸钾、 柠檬酸钾、 氯化钾、 酒石 酸钾、 碳酸氢钾、 以及它们的。
4、混合物 ； c. 螯合剂 ； d. 提供游离氟离子的氟离子源 ； 和 e. 小于 0.01的烷基硫酸盐或烷基乙氧基化硫酸盐 ； 其中所述口腔护理组合物提供大于总氟离子的 50的可溶性氟离子水平。 2.如权利要求1所述的组合物， 其中所述口腔护理组合物包含小于0.01的月桂基硫 酸钠。 3. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 其中所述氟离子源选自氟化钠、 氟化钾、 氟化 亚锡以及它们的混合物。 4. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 所述组合物提供大于总氟离子的 75的可 溶性氟离子水平。 5. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 其中所述螯合剂与由所述亚锡盐递送的亚锡 离子的摩尔比为至少 。
5、0.70 1， 并且其中所述螯合剂具有小于 1000 的分子量。 6. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 其中所述螯合剂与由所述亚锡盐递送的亚锡 离子的重量百分比的比率为至少 2 1， 并且其中所述螯合剂具有大于 1000 的分子量。 7. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 所述组合物还包含表面活性剂， 所述表面活 性剂选自两性表面活性剂、 非离子表面活性剂、 以及它们的混合物。 8. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 所述组合物还包含表面活性剂， 所述表面活 性剂选自椰油酰氨基乙基甜菜碱 ； 椰油酰氨基丙基甜菜碱 ； 月桂酰氨基丙基甜菜碱 ； 月桂 基甜菜碱 ； 以及它们的混合物。 9。
6、. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 其中所述亚锡盐选自氯化亚锡、 氟化亚锡、 葡 萄糖酸亚锡以及它们的混合物。 10. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 其中所述钾盐选自硝酸钾、 葡萄糖酸钾、 柠 檬酸钾以及它们的混合物。 11. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 其中所述口腔护理组合物还包含氢氧化钾。 12. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 所述组合物还包含锌离子源。 13. 如权利要求 12 所述的组合物， 其中所述锌离子由柠檬酸锌、 葡萄糖酸锌、 乳酸锌以 及它们的混合物提供。 14. 如前述任一项权利要求所述的组合物， 所述组合物还包含二氧化硅研磨剂。 15. 如权利要求 。
7、1 所述的组合物， 其中所述亚锡盐为氯化亚锡 ； 所述钾盐为硝酸钾， 并 且其中所述组合物还包含椰油酰氨基丙基甜菜碱和氟化钠。 16. 如权利要求 1 所述的组合物， 其中所述亚锡盐选自氯化亚锡、 氟化亚锡、 以及它们 的混合物 ； 所述钾盐为硝酸钾， 并且其中所述组合物还包含椰油酰氨基丙基甜菜碱。 权 利 要 求 书 CN 102612356 A 2 1/10 页 3 包含亚锡和钾的口腔护理组合物 发明领域 0001 本发明涉及包含锡 (II) 和钾离子的口腔护理组合物。 0002 发明背景 0003 牙质超敏被定义为由温度、 压力或化学变化引起的急性短时间局部牙齿疼痛。通 常因齿龈退缩或釉。
8、质缺失而造成的牙质暴露在很多情况下引发超敏。 对表面敞开的牙质小 管与超敏相关联。牙质小管从牙髓通往牙骨质。当牙根的表面牙骨质被侵蚀或因牙周病而 暴露时， 小管开始暴露于外部环境， 并且提供流体通向牙髓神经的通道。 0004 “神经性脱敏剂” 通过改变化学环境可降低敏感牙齿中的神经敏感性。已知， 钾盐 可以此方式有效地治疗牙质超敏。US3863006 公开了， 当被掺入到牙膏中时， 钾盐如硝酸钾 使牙齿脱敏。据信， 过敏牙质下方的牙髓神经附近高浓度的细胞外钾是包含钾盐的口腔护 理产品产生脱敏功效的原因。 0005 治疗超敏的供选择的替代方案是使用部分或完全堵塞牙质小管的试剂。 在口腔组 合物中。
9、由氟化亚锡和 / 或其它亚锡盐提供的锡 (II)( 亚锡 ) 离子因它们可提供多重有益效 果而受到长期的重视， 所述有益效果包括抗微生物效果、 口臭抑制、 牙斑生长和代谢抑制、 缓解齿龈炎、 减缓牙周病的发展、 减少牙冠和牙根龋齿和磨损、 以及缓解牙质超敏。已知如 US6592853等中所公开的， 经由该方法， 亚锡盐可有效地降低牙质超敏。 本领域已知， 亚锡堵 塞牙质小管， 从而显著减少引发疼痛的流体在小管内的流动。 0006 现有技术中有两组分脱敏洁齿剂的若干公开， 其中第一组分包含钾盐， 并且第二 组分包含亚锡盐。所述两种组分一般彼此保持分离， 直至被分配以施用到牙齿。此类组合 物公开于。
10、 Colgate 专利 US5780015、 US5693314、 US5932192、 US5843409、 US6464963 中。据 信， 亚锡离子部分堵塞小管， 提高了进入牙齿的钾离子流量， 因为向内扩散流量比向外流体 流量更少地取决于小管半径。本领域公开， 尝试在单一的脱敏二元组合物中包含脱敏剂如 亚锡盐与钾盐的混合物， 以作为向牙齿递送有效量的两种成分的方法， 已发现具有有限的 功效。US6464963 描述了不溶性锡盐和亚锡化合物如何在贮藏期间形成。本发明人通过加 入螯合剂， 克服了该问题。 0007 US5843409 公开了， 单一洁齿剂中亚锡离子与硝酸根离子之间的长时间接触。
11、致使 这些离子反应， 造成硝酸根转变成潜在的毒性材料。据信， 根据化学第一原理， 任何此类产 物的前体将是亚硝酸根产生的。 还原剂如亚锡可将硝酸根转变成亚硝酸根。 在酸性条件下， 亚硝酸根形成亚硝酸， 亚硝酸被质子化并且形成亚硝阳离子。这可与口腔中的胺反应产 生毒性物质亚硝胺。经由螯合剂谨慎稳定亚锡能够防止这发生。本发明人已惊奇地发现， 无需具有双容器的两组分牙膏来保持亚锡离子与硝酸钾彼此分离。 在包含硝酸根和亚锡的 洁齿剂的含水样本中， 在广泛的 pH 范围内没有形成亚硝酸根的迹象。 0008 如 EP1040819 中所述， 烷基硫酸钠表面活性剂如月桂基硫酸钠 (SLS) 一般与包含 钾的。
12、化合物不相容， 因为当烷基硫酸钠与钾盐混合时， 形成不溶性烷基硫酸钾沉淀。 虽然已 知钾与 SLS 的组合是不利的， 但是许多市售产品仍采用该制剂。这一般通过在这些制剂中 保持低离子强度来控制。然而， 引入在例如本发明组合物中防止形成不溶性产物所需的亚 说 明 书 CN 102612356 A 3 2/10 页 4 锡盐和相关螯合剂致使离子强度提高， 造成沉淀水平上升。本发明人已发现， 将 SLS 排除在 本发明口腔护理组合物之外， 克服了该问题。此外， 与采用 SLS 的组合物相比， 将 SLS 排除 在本发明组合物之外使得能够保持有效水平的氟离子。不受理论的束缚， 据信消除可能的 烷基硫酸。
13、钾沉淀改变了所述组合物的整体溶解能力， 因此允许保持有效水平的氟离子。本 领域熟知， 氟离子提供抗龋齿有益效果。氟化物增强矿质补充， 起到抗菌作用， 并且强化釉 质。因此期望以单一制剂治疗过敏和龋齿。 0009 发明概述 0010 本发明涉及单相口腔护理组合物， 所述组合物包含 ： 0011 a. 递送亚锡离子的亚锡盐 ； 0012 b. 递送钾离子的钾盐， 其中所述钾盐选自硝酸钾、 葡萄糖酸钾、 柠檬酸钾、 氯化钾、 酒石酸钾、 碳酸氢钾、 以及它们的混合物 ； 0013 c. 螯合剂 ； 0014 d. 氟离子源 ； 和 0015 e. 小于 0.01的烷基硫酸盐或烷基乙氧基化硫酸盐 ； 。
14、并且其中所述口腔护理组 合物提供大于总氟离子的 50的可溶性氟离子水平。 0016 已发现， 本发明的组合物允许单相洁齿剂中的亚锡离子与硝酸根离子之间长时间 接触而无毒性效应或不溶性产物。本发明还提供了有效氟离子水平的保持。 0017 发明详述 0018 除非另外指明， 本文中所有百分比和比率均以总组合物的重量计， 并且所有的测 量均在 25下进行。 0019 本发明涉及单相口腔护理组合物。所述组合物可为口喷剂、 漱口水或牙膏或凝胶 形式。所述组合物优选为适用于刷牙的牙膏或牙胶形式。 0020 本文的口腔护理组合物为单相， 单相是指组合物的所有成分均可包含在容器单室 中， 并且在使用前无需进一。
15、步混合。 0021 亚锡离子 0022 本发明口腔护理组合物中的第一成分是锡 (II)( 亚锡 ) 离子源， 其优选提供 0.05至 1.20 (500 至 12000ppm) 的亚锡离子， 更优选提供 0.10至 0.80 (1000 至 8000ppm) 的亚锡离子， 并且甚至更优选提供 0.25至 0.70 (2500 至 7000ppm) 的亚锡离 子。 适宜的亚锡源包括氟化亚锡、 氯化亚锡、 乙酸亚锡、 葡糖酸亚锡、 草酸亚锡、 硫酸亚锡、 乳 酸亚锡和酒石酸亚锡。由于氯化亚锡、 氟化亚锡、 葡萄糖酸亚锡、 以及它们的混合物确定为 经临床证实的递送亚锡离子的盐， 因此它们是尤其优选的。
16、锡 (II) 离子源。 0023 钾离子 0024 本发明口腔护理组合物中的第二成分是钾离子源， 其优选提供 0.90至 4.0 (9000 至 40000ppm) 的钾离子， 更优选提供 1.50至 3.60 (15000 至 36000ppm) 的钾离 子， 并且甚至更优选提供 1.90至 2.50 (19000 至 25000ppm) 的钾离子。适宜的钾源包 括硝酸钾、 葡萄糖酸钾、 柠檬酸钾、 氯化钾、 酒石酸钾、 碳酸氢钾、 以及它们的混合物。 由于硝 酸钾、 葡萄糖酸钾、 柠檬酸钾、 氯化钾、 以及它们的混合物确定为经临床证实的递送钾离子 的盐， 因此它们是优选的。在另一个实施方案。
17、中， 氢氧化钾可用作钾源。 0025 螯合剂 说 明 书 CN 102612356 A 4 3/10 页 5 0026 本发明的口腔组合物包含一种或多种还被称为螯合剂 (chelating agents) 的螯 合剂 (chelants)。如本文所用， 术语 “螯合剂” 是指具有至少两个能够结合到亚锡离子并且 优选能够结合到其它二价或多价金属离子的基团的二齿或多齿配体， 并且至少为螯合剂混 合物一部分的所述螯合剂能够溶解所述口腔组合物中的亚锡离子和其它任选金属离子。 能 够结合到亚锡和其它金属离子的基团包括羧基、 羟基和胺基。可用于本文的那些螯合剂通 常还可与亚锡离子形成稳定的水溶性复合物。 。
18、0027 本文适宜的螯合剂包括 C2-C6二羧酸和三羧酸， 如琥珀酸、 苹果酸、 酒石酸和柠檬 酸 ； 被羟基取代的 C3-C6一元羧酸， 如葡萄糖酸 ； 吡啶甲酸 ； 氨基酸如甘氨酸 ； 植酸、 它们的 盐、 以及它们的混合物。 所述螯合剂还可为聚合物或共聚物， 其中所述螯合配体位于相同或 邻近的单体上。优选的螯合剂聚合物是多元酸， 选自由下列组成的组 ： 单体均聚物、 两种或 更多种不同单体的共聚物、 以及它们的组合， 其中所述单体或两种或更多种不同单体中的 至少一种选自由下列组成的组 ： 丙烯酸、 甲基丙烯酸、 衣康酸、 马来酸、 戊烯二酸、 乌头酸、 柠 康酸、 中康酸、 富马酸和 -。
19、 甲基巴豆酸。尤其优选甲基乙烯基醚 / 马来酸 (PVM/MA) 共聚 物。 0028 还适用作螯合剂的是多磷酸盐如三聚磷酸盐。 链较长的直链多磷酸盐虽然是良好 的螯合剂， 但是易在含水组合物中水解。水解时， 它们形成正磷酸盐， 所述正磷酸盐可形成 不溶性的锌复合物。因此， 它们优选用于无水组合物中。 0029 某些材料 ( 具体地讲为正磷酸盐 ) 可被认为是螯合剂， 因为它们是具有至少两个 能够结合到二价金属离子的基团的二齿或多齿配体， 然而却形成不溶性锌盐， 因此不是可 用于包含锌离子的组合物中的螯合剂。 0030 植酸盐是本文优选的螯合剂， 因为它还提供去污有益效果。 然而， 由于植酸亚。
20、锡部 分地可溶， 因此它优选地不作为唯一的螯合剂使用， 并且优选与此部分中所述的有机酸组 合使用。 本文优选的有机酸螯合剂包括柠檬酸盐、 苹果酸盐、 酒石酸盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸 盐、 乳酸盐、 丙二酸盐、 马来酸盐、 以及它们的混合物， 无论是以它们的游离酸形式还是盐形 式加入。 0031 所述组合物中的螯合剂将优选占所述组合物的 0.1至 10范围， 以稳定亚锡离 子。 0032 就具有小于 1000 分子量的螯合剂而言， 所用一种或多种螯合剂与由亚锡盐递送 的亚锡离子的摩尔比优选为至少 0.70 1， 更优选至少 0.8 1， 并且优选 0.70 1 至 20 1。如果将其它二价金属。
21、离子如锌加入到所述组合物中， 则所述螯合剂应优选增至螯 合剂与总金属离子的比率为至少0.701。 螯合剂与二价金属离子的摩尔比是螯合剂总摩 尔数与金属离子总摩尔数的比值。 0033 就一种或多种螯合剂 ( 尤其是其中一种或多种螯合剂具有大于 1000 的分子量 ) 与由亚锡盐递送的亚锡离子的重量百分比比率而言， 所述组合物优选具有至少 2 1， 更优 选至少 5 1， 并且优选 2 1 至 10 1 的螯合剂与亚锡离子的比率。如果将其它二价金 属离子如锌加入到所述组合物中， 则所述螯合剂应优选增加以保持螯合剂与总金属离子的 比率为至少 2 1。 0034 表面活性剂 0035 本发明的组合物可。
22、包含表面活性剂。可用的表面活性剂类型包括两性表面活性 说 明 书 CN 102612356 A 5 4/10 页 6 剂、 非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂。 0036 已知， 阴离子烷基硫酸盐表面活性剂如月桂基硫酸钠 (SLS) 和烷基乙氧基化硫酸 盐在钾离子的存在下沉淀。虽然已知钾与 SLS 的组合是不利的， 但是许多市售产品仍采用 该制剂 ； 这一般通过保持低离子强度来控制。然而， 本发明人已发现， 将烷基硫酸盐 ( 尤其 是 SLS) 排除在高离子强度组合物 ( 如本发明的组合物 ) 之外， 解决了该问题， 并且与采用 烷基硫酸盐如 SLS 的组合物相比， 还允许保持有效水平的氟离子。
23、。不受理论的束缚， 据信消 除可能的烷基硫酸钾沉淀， 改变了所述组合物的整体溶解能力， 因此允许保持有效水平的 氟离子。因此， 本发明的口腔护理组合物包含小于 0.01的烷基硫酸盐或烷基乙氧基化硫 酸盐， 优选小于0.01的烷基硫酸盐， 并且甚至更优选小于0.01的SLS。 烷基硫酸盐和烷 基乙氧基化硫酸盐的总量小于 0.01。 0037 可包含不与钾离子产生沉淀的其它阴离子表面活性剂， 以提供清洁和起泡特性， 例如甲基椰油基牛磺酸钠， 并且用量通常为 0.1 重量至 2.5 重量， 优选 0.3 重量至 2.5重量， 并且最优选0.5重量至2.0重量。 虽然需要注意阳离子表面活性剂与其它 成。
24、分的相容性， 但阳离子表面活性剂也可被使用。它们的用量通常与附加阴离子表面活性 剂的那些用量相似。可用于本发明中的阳离子表面活性剂包括具有一个包含 8 至 18 个碳 原子的烷基长链的脂族季铵化合物的衍生物， 如月桂基三甲基氯化铵 ； 西吡氯铵 ； 鲸蜡基 三甲基溴化铵 ； 二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵 ； 鲸蜡基氟化吡啶 ； 苯扎氯铵 ； 十六烷 基三甲基氯化铵 ； 等。这些阳离子表面活性剂中的一些还可用作抗微生物剂。如果期望使 用某些非离子表面活性剂来形成定型啫哩， 可以使用显著更高水平如至多 20的某些非离 子表面活性剂。适宜的非离子表面活性剂的实例包括泊洛沙姆、 烷基酚的聚环氧乙烷。
25、缩合 物、 长链叔胺氧化物、 长链叔膦氧化物、 长链二烷基亚砜、 椰油酰胺 MEA、 椰油酰胺 DEA、 以及 此类材料的混合物。 0038 优选的表面活性剂是两性表面活性剂， 其用量通常为0.1重量至2.5重量， 优 选0.3重量至2.5重量， 并且最优选0.5重量至2.0重量。 可用的表面活性剂包括 椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱 ； 椰油酰两性基乙酸钠 ； 椰油酰两性基二乙酸二钠 ； 十二 烷基甜菜碱 ； 椰油酰胺乙基甜菜碱 ； 椰油酰胺丙基甜菜碱 ； 椰油酰胺丙基甜菜碱 ； 月桂酰胺 丙基甜菜碱 ； 月桂基甜菜碱、 以及它们的混合物。尤其优选椰油酰氨基乙基甜菜碱 ； 椰油酰 氨基丙基甜菜。
26、碱 ； 椰油酰氨基丙基甜菜碱 ； 月桂酰氨基丙基甜菜碱 ； 月桂基甜菜碱、 以及它 们的混合物。 0039 氟离子 0040 所述口腔护理组合物包含氟离子源， 所述氟离子源将在口腔护理组合物中提供游 离的氟离子。在牙粉和其它口腔组合物中存在水溶性氟化物是常见的， 其含量足以提供可 充分赋予防龋功效的氟离子浓度。本文的口腔组合物包含氟离子源， 足以提供 0.01至 0.35 (100 至 3500ppm) 的氟离子， 优选 0.05至 0.25 (500 至 2500ppm) 的氟离子。本 发明的组合物具有大于总氟离子 50， 优选大于 75的可溶性氟离子水平。排除 SLS 有利 于该有效水平。。
27、 多种产生氟离子的材料可被用作本发明组合物中的可溶性或微溶性氟离子 源。代表性的氟离子源包括 ： 氟化亚锡、 氟化钠、 氟化钾、 氟化铟、 氟化胺等等。优选的氟离 子来源是氟化亚锡和氟化钠， 以及它们的混合物。 与上述氟离子源相比， 常用于口腔护理组 合物中的单氟磷酸盐 (MFP) 在水中不提供游离的氟离子。当溶于水中时， MFP 提供单氟磷 说 明 书 CN 102612356 A 6 5/10 页 7 酸根离子 (FPO32-)。它被酶 ( 磷酸酶 ) 分解， 随时间的推移就地提供游离氟离子 (F-)。因 此在本发明的口腔护理组合物中不提供游离的氟离子源。 0041 本发明口腔组合物中的可。
28、溶性氟离子可按如下测定。 0042 向 50mL 离心管中， 称量 1g0.01g 组合物和 9g0.01g 10去离子水。加入 6 克玻璃球并且盖上封盖。涡旋 2 分钟， 然后在 37下在 15000rpm 速率下离心 10 分钟。将 2g0.01g 上清液称量到烧杯中， 加入 18g0.01gEDTA/TRIS 缓冲液。充分搅拌至混合。 0043 如下制备参比溶液。 0044 氟化物原液 500mg/L F- 0045 在 1L 容量瓶中称量 1.105g+/-0.001g 氟化钠。溶解在去离子水中并且稀释至体 积。 0046 将一定量的 EDTA 和 TRIS 称量到具有指定的水的瓶中，。
29、 并且溶解。 0047 水体积 (mL) EDTA 重量 (g) TRIS 重量 (g) Triton 体积 (mL) 容量瓶 (L) 1750 148.90 48.46 10 2 0048 用50氢氧化钠将pH调节至8.0+/-0.05， 并且转移到适当的烧瓶中， 并且稀释至 体积。加入 Triton X-100， 然后滗析回瓶中以贮藏。所述溶液稳定 12 个月。 0049 5mg/L 氟化物溶液 0050 将 1g+/-0.05g 原液称量到 10mml 塑性瓶中， 加入 9g+/-0.1g 去离子水， 然后加入 90g+/-0.1g EDTA/TRIS 缓冲液。封盖并且混合均匀。 005。
30、1 25mg/L 氟化物溶液 0052 将 5g+/-0.05g 原液称量到 10mmL 塑性瓶中， 加入 5g+/-0.1g 去离子水， 然后加入 90g+/-0.1g EDTA/TRIS 缓冲液。封盖并且混合均匀。 0053 50mg/L 氟化物溶液 0054 将 10g+/-0.1g 原液称量到 10mmL 塑性瓶中， 加入 90g+/-0.1gEDTA/TRIS 缓冲液。 封盖并且混合均匀。 0055 使用上述参比溶液 (EDTA/TRIS 缓冲液中具有 5.0、 25.0 和 50.0mg/L 氟化物的溶 液 )， 采用任何适宜的离子计和离子选择性电极， 可测定氟离子的量。考虑样品和。
31、参比的稀 释因子， 由电极读数计算出可溶性氟离子水平。对于其它氟化物盐， 可相应调整所述方法。 0056 在本发明优选的组合物中， 当用去离子水将样品按13稀释时， 测得可溶性氟离 子水平在 25 至 930ppm 范围内， 优选在 130 至 660ppm 范围内。 0057 锌离子 0058 锌离子可有利地被包含在口腔组合物中。 锌离子与亚锡离子组合可提供更广谱的 抗微生物活性。本发明的组合物可包含锌离子源， 所述锌离子源足以提供按所述组合物的 重量计 0.1 至 1.5， 优选 0.1 至 1， 更优选 0.15 至 0.5的锌离子。可使用不溶性或微 溶性锌化合物如氧化锌或碳酸锌作为锌源。
32、。然而优选的锌源是可溶性锌源， 诸如氯化锌或 硫酸锌。更优选的锌源是其中锌已经与适宜的螯合剂以盐或其它复合物的形式组合的那 些， 诸如柠檬酸锌、 葡萄糖酸锌、 乳酸锌和甘氨酸锌。 尤其优选的锌离子源是柠檬酸锌、 葡萄 糖酸锌、 乳酸锌、 以及它们的混合物。 说 明 书 CN 102612356 A 7 6/10 页 8 0059 为避免亚锡沉淀， 优选的本发明组合物 pH 范围小于 7.5， 优选小于 7， 并且更优选 小于 6.5， 如 4.5 至 7.5， 更优选 5 至 7， 并且甚至更优选 5.5 至 6.5。为安全起见， 所述口腔 护理组合物的 pH 优选不低于 4.5。牙粉组合物的。
33、 pH 值是从牙粉的 3 1 含水浆液， 即 3 份 水比 1 份牙粉中测量的。 0060 水 0061 所用术语 “口部可接受的载体” 是指用于包含本发明活性成分并且将它们递送到 口腔中的液体或半固体载体， 诸如糊剂或凝胶。 水通常用作口腔组合物中的载体材料。 水作 为加工助剂是有用的， 其对口部温和并且有助于牙膏快速产生泡沫。水可以被当做一种成 分以其自身合适的方式加入， 或可以作为载体存在于其它普通的原材料中如山梨醇中。如 本文所用， 术语 “总水” 是指组合物中存在的水的总量， 无论是单独地加入还是作为其它原 材料的溶剂或载体加入， 但是排除某些无机盐中存在的结晶水。本文优选的牙粉组合。
34、物是 包含 20至 65， 优选 30至 55， 更优选 40至 50总水的含水组合物。所述载体还 可包括口腔护理组合物中的其它常规添加剂， 诸如脱敏剂、 牙齿美白剂诸如过氧化物源、 草 本植物制剂、 缓冲剂、 抗牙齿变色剂、 增稠物质、 湿润剂、 表面活性剂、 调味剂体系、 甜味剂和 着色剂。 0062 其它成分 0063 本发明的口腔护理组合物可包含如下文更完备描述的常见和常规的辅助组分。 0064 牙齿研磨剂因其可移除表面色斑和表膜并且将牙齿抛光的能力而可用于诸如牙 膏和牙胶的口腔组合物中。牙齿研磨剂是高度优选的本发明组合物成分。可用于本主题发 明的口腔组合物中的牙齿研磨剂包括许多不同的。
35、材料。 所选的材料必须是与相关组合物相 容的一种， 并且不会过度磨损牙质。适宜的研磨剂包括例如二氧化硅 ( 包括硅胶和二氧化 硅沉淀 )、 不溶性聚偏磷酸钠、 水合氧化铝、 和树脂磨料诸如尿素与甲醛的颗粒状缩合产物。 另一类可用于本发明组合物中的研磨剂是颗粒状热固性聚合树脂， 如美国专利 3,070,510 中所述。合适的树脂包括， 例如， 三聚氰胺、 酚醛塑料、 尿素塑料、 三聚氰胺 - 尿素塑料、 三聚 氰胺 - 甲醛、 尿素 - 甲醛、 三聚氰胺 - 尿素 - 甲醛、 交联的环氧化物、 以及交联的聚酯。 0065 各种类型的二氧化硅牙齿研磨剂由于它们优异的牙齿清洁和抛光性能而又不过 度磨。
36、损牙釉或牙质的独特有益效果， 因此是本文优选的。本文的二氧化硅磨料抛光物质以 及其它研磨剂一般具有 0.1 至 30m， 并且优选 5 至 15m 范围内的平均粒度。研磨剂可 为沉淀二氧化硅或硅胶， 如美国专利3,538,230和3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶。 实例包括以商品名 “Syloid” 由 W.R.Grace&Company 的 Davison Chemical 分部市售的二氧 化硅干凝胶， 以及沉淀二氧化硅材料如以商品名Zeodent 由J.M.Huber Corporation市售 的那些， 尤其是具有 Zeodent119、 Zeodent118、 Zeodent。
37、109 和 Zeodent129 名称的 二氧化硅。 可用于本发明牙膏中的二氧化硅牙齿研磨剂类型更详细地描述于美国专利公开 4,340,583、 5,603,920、 5,589,160、 5,658,553、 5,651,958 和 6,740,311 中。可使用研磨剂 的混合物， 诸如上文所列的各种等级 Zeodent 二氧化硅研磨剂的混合物。本发明牙粉组合 物中的研磨剂总量通常在按所述组合物的重量计 6至 50的范围内。本主题发明的牙齿 溶液、 口腔喷剂、 漱口水和非研磨性凝胶组合物通常很少含或不含研磨剂。 0066 本文组合物中一种任选但却优选的组分是湿润剂。 湿润剂用于防止牙粉在接触。
38、空 气后发生硬化并用于赋予口腔湿润感， 并且对于特定的湿润剂来说还可用于赋予理想的芳 说 明 书 CN 102612356 A 8 7/10 页 9 香滋味。以纯湿润剂为基础， 所述湿润剂的含量按所述组合物的重量计通常为 5至 70， 优选为 15至 45。适宜的湿润剂包括可食用多元醇， 如甘油、 山梨醇、 木糖醇、 丁二醇、 聚 乙二醇和丙二醇， 尤其是山梨醇和甘油。 0067 在牙膏或凝胶的制备中， 通常需要添加增稠剂或粘合剂以提供所述组合物期望的 稠度， 以在使用时提供期望的活性释放特征， 提供架藏稳定性， 并且提供所述组合物的稳定 性等等。增稠剂可包括羧乙烯基聚合物、 角叉菜胶、 非离。
39、子纤维素衍生物如羟乙基纤维素 (HEC)、 以及纤维素衍生物的水溶性盐如羧甲基纤维素钠(NaCMC)。 本文还可使用天然树胶， 如刺梧桐树胶、 黄原胶、 阿拉伯树胶和黄蓍胶。 适合的增稠剂水平可以在0.1至5范围内， 并且如果需要可以更高。 0068 还可使用有机抗微生物剂。包括于上述试剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物 剂， 如卤代二苯醚， 尤其是三氯生和精油如百里酚。水溶性抗微生物剂包括季铵盐， 如氯化 十六烷基吡啶酶是可用于本发明组合物中的另一种类型的活性物质。可用的酶包括属 于蛋白酶、 细胞溶解酶、 牙斑基质抑制剂和氧化酶类别的那些。除了抗微生物特性外， 氧化 酶还具有漂白 / 清洁活性。
40、。此类试剂公开于美国专利公开 2,946,725 和 4,051,234 中。 0069 在本发明组合物中， 还优选包含调味剂和甜味剂。适宜的调味剂和甜味剂是本领 域熟知的。本文存在于口腔组合物中的适合调味剂水平按重量计为 0.1至 5.0， 更优选 地为 0.5至 1.5。典型地， 可在单独的步骤中制备调味剂油， 并且所述调味剂油将包含 多种来源于天然和 / 或合成的组分， 以提供为广泛人群所接受的均衡的香味。调味剂组分 可选自薄荷、 香料、 水果、 柑橘、 草本植物、 药材以及普通食物调味剂类型 ( 如巧克力 )。此 类组分的示例性而非限制性实例包括烃， 如柠檬烯、 石竹烯、 月桂烯和葎草。
41、烯 ； 醇， 如薄荷 醇、 里哪醇、 3- 癸醇和松香芹醇 ； 酮， 如胡椒酮、 薄荷酮、 绿薄荷酮和 1- 香芹酮 ； 醛， 如乙醛、 3-己醛、 或正辛醛 ； 氧化物， 如薄荷呋喃、 胡椒酮氧化物或乙酸香芹酯-7， 7氧化物 ； 酸， 如乙 酸和辛烯酸 ； 以及硫化物， 如二甲基硫。组分还包括酯， 如乙酸薄荷酯、 异丁酸苄酯和乙酸 3- 辛酯。调味剂组分还可包括精油， 如得自例如胡椒薄荷和亚洲薄荷的薄荷油 ； 留兰香油， 如得自小叶薄荷和绿薄荷的那些 ； 鼠尾草油、 欧芹油、 香花薄荷油、 桂皮油、 丁香芽油、 肉桂 油、 橙油、 酸橙油、 桉树油和茴香油。 其它适宜的组分是肉桂醛、 丁子。
42、香酚、 紫罗兰酮、 对丙烯 基茴香醚、 桉叶油素、 百里酚、 水杨酸甲酯、 香草醛、 乙基香草醛和香草提取物。调味剂组分 被更详细地描述于 Fenaroli 的 “Handbook of Flavor Ingredients” 第三版第 1 卷和第 2 卷 (CRC Press， Inc.， 1995) 和 Steffen Arctander 的 “Perfume and Flavour Chemicals” 第 1 卷和第 2 卷 (1969) 中。还可将生理冷却剂掺入到调味剂油中。冷却剂可以是任何各 种各样的材料。 包括在上述材料中的是酰胺、 薄荷醇、 缩醛、 缩酮、 二醇、 以及它们的混。
43、合物。 本文优选的冷却剂包括对薄荷烷甲酰胺试剂， 如 N- 乙基对薄荷烷 -3- 酰胺 ( 商业上称为 “WS-3” ) 以及它们的混合物， 和薄荷酮甘油乙缩醛 ( 商业上称为 “MGA” )。适用于本发明的 其它冷却剂公开于 WO 97/06695 中。 0070 本文的组合物还可以包含草本植物成分如春黄菊、 橡树树皮、 蜜蜂花、 迷迭香和鼠 尾草的提取物。 也可以包含这些以及某些以上提到的香草衍生的调味组分(如百里酚)， 水 平仅足以有助于提供香味， 或为了提供更多的治疗效果， 它们可被加入的水平更高， 如 1 或更多。 0071 可使用的甜味剂包括蔗糖、 葡萄糖、 糖精、 三氯半乳蔗糖、。
44、 右旋糖、 左旋糖、 乳糖、 甘 说 明 书 CN 102612356 A 9 8/10 页 10 露糖醇、 山梨醇、 果糖、 麦芽糖、 木糖醇、 糖精盐、 非洲甜果素、 天冬甜素、 D- 色氨酸、 二氢查尔 酮、 丁磺氨和环磺酸盐， 尤其是环己氨基磺酸钠、 三氯半乳蔗糖和糖精钠、 以及它们的混合 物。组合物优选包含 0.1至 3的这些试剂， 更优选 0.1至 1。 0072 组合物还可以包含常规颜料、 染料和遮光剂如二氧化钛。应当理解组合物所选择 的组分必须是化学上和物理上彼此相容的。 实施例 0073 下列实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的牙膏实施方案。 给出这些实施 例仅是为了举例。
45、说明的目的， 不应理解为是对本发明的限定， 因为对其进行许多改变是可 行的。 0074 如本发明所述的牙膏组合物示于下文中， 组分量以重量百分比()为单位。 这些 组合物可使用常规的方法来制备。 0075 说 明 书 CN 102612356 A 10 9/10 页 11 0076 * 甲基乙烯基醚 / 马来酸共聚物 0077 使用上述方法， 测定参比样品与实施例 A 和 B 中的可溶性氟离子水平， 发现在以 1 3 稀释的组合物中， 分别为 220ppm、 330ppm 和 325ppm。 0078 不应将本文所公开的量纲和值理解为对所引用精确值的严格限制。相反， 除非另 外指明， 每个这样的量纲旨在表示所引用的值和围绕该值功能上等同的范围。 例如， 公开为 说 明 书 CN 102612356 A 11 10/10 页 12 “40mm” 的量纲旨在表示 “约 40mm” 。 说 明 书 CN 102612356 A 12 。