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1、(10)申请公布号 CN 102600137 A (43)申请公布日 2012.07.25 CN 102600137 A *CN102600137A* (21)申请号 201110021109.X (22)申请日 2011.01.19 A61K 31/4168(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 15/12(2006.01) A61P 25/30(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A6。
2、1P 25/24(2006.01) A61M 37/00(2006.01) (71)申请人 北京神农润田科技有限公司 地址 102209 北京市昌平区北七家镇郑各庄 村南 20 号 (72)发明人 杨孟君 杨哲 (54) 发明名称 化合物盐酸可乐定在制备信息治疗药物中的 用途及制备方法与所制成的新型药品 (57) 摘要 本发明公开了化合物盐酸可乐定在制备信息 治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药 品， 所述的信息治疗药物是治疗时不使药物直接 接触人体， 不消耗药物物质成份， 只利用药物信息 物理治疗， 可达到化学治疗的效果， 并扩大其治疗 窗口 5000-50000 倍， 避免化学治疗的。
3、副作用。可 乐定用作信息治疗药物使用后， 有效成份含量没 有改变， 还可用作化学治疗常规制剂二次有效使 用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 10 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 10 页 附图 3 页 1/2 页 2 1. 化合物盐酸可乐定的新用途， 其特征在于可用于制备信息治疗药物， 所述的信息治 疗药物是一种非化学治疗的药物， 即治疗时不使药物直接接触人体， 不使药物分子进入人 体， 不消耗药物物质成份， 只利用药物分子信息调节人体机能， 用药物信息物理治疗方法， 达到治疗效果， 在治疗时人体内。
4、没有药物分子代谢， 在治疗后在人体内或人体排泄物中检 测不到该药物的物质成份 ； 在作为信息治疗药物使用一个疗程后， 不改变药物的成份与含 量， 还可用作化学治疗药物制成常规制剂 ( 如口服制剂、 注射剂、 透皮吸收制剂 ) 二次有效 治疗使用。 2. 根据权利要求 1 所述的新用途， 是采用化合物盐酸可乐定原料 (1)( 含量 99.0 )， 用微孔载体材料 (2) 按治疗需要以不同重量分装并热融封口制成药物信息填 料包(3)， 置入表面布有若干孔隙(5)的容器(4)， 悬挂固定在人体皮肤上， 优选人体脐部位 置， 有孔隙 (5) 的一面贴皮肤， 药物距离皮肤 1-10mm， 优选 2mm，。
5、 用药物信息超导治疗， 避免 药物的毒副作用。 3. 根据权利要求 1 所述的新用途， 制备的信息治疗药物， 可以直接替代化学治疗药物 治疗疾病， 还可以作为化学治疗药物增效剂， 扩大其化学药物治疗窗口， 增强其化学治疗药 物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。 4. 化合物盐酸可乐定用于制备信息治疗药物的制备方法， 其特征在于 ： 称取 3 个月 内新合成的盐酸可乐定原料 (1) 药 (C9H9CL2N3HCL 含量不低于 99.0 ) ； 选择添加药物 重量 1-10的载体辅料， 优选的剂量 5， 所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材 料超微粉， 粒径 100nm-10um ； 投入。
6、混料机常温常压机械混合充分， 制成药物信息填料， 混 合的温度 10-25， 优选 20， 混合的时间 30-60 分钟， 优选 45 分钟 ； 将混合充分的填料 投入粉体分装机， 按每包 0.5-5 克的重量， 优选 2 克的重量， 将药物信息填料装入微孔载体 材料 (2) 袋， 用热融等方式封口， 制成一个个药物信息填料包 (3) ； 将分包后的药物信息 填料包 (3) 装入布有孔隙 (5) 的容器 (4)， 每个容器 (4) 内 1 包 ； 容器 (4) 上加悬挂件组 合制成。 5. 根据权利要求 4 所述的可乐定原料 (1)， 是完成合成生产时间在 3 个月以内的可乐 定药物原料 (1。
7、)， 按干燥计算， 含 C9H9CL2N3HCL 不少于 99.0 ； 所述载体辅料， 是天然矿物 电气石功能晶体材料， 包括镁铁锂电气石、 钠锰电气石、 钙镁电气石、 布格电气石之任一种 粉碎至超细， 粒径 100nm-10um ； 所述的微孔载体材料 (2)， 是微孔无纺布、 微孔纤维布、 微孔 纸、 微孔塑料等， 其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好 ； 所述的容器 (4)， 是圆形、 扁 圆型或其他形状的盒体、 袋体或其他形式的容器 (4)， 在容器 (4) 的一面或几面布有若干孔 隙 (5)， 孔隙 (5) 直径 0.3-3mm ； 所述的悬挂件， 是能够利用一个支点， 将药物悬空。
8、支撑的悬 挂物或固定物， 这些悬挂物或固定物是普通磁片 (7)、 绳、 带、 袋、 架、 钩或粘贴等。 6. 化合物盐酸可乐定信息治疗药品剂 (12)， 其特征在于由可乐定药物信息填料包 (3)、 布有孔隙 (5) 的容器 (4)、 悬挂件组成， 所述可乐定药物信息填料包 (3) 重量为 0.5 克 -5 克， 优选 2 克 ； 所述的布有孔隙 (5) 的容器 (4)， 可多面布有若干孔隙 (5) 或一面布有 若干孔隙 (5)， 优选容器 (4) 底部面布有若干孔隙 (5)， 孔隙 (5) 直径 0.2-2mm， 优选 1mm ； 所 述的悬挂件， 是磁悬挂 ( 卡 )(8) 或绳 ( 带 )。
9、 悬挂装置 (11)， 磁悬挂 ( 卡 )(8) 是在容器 (4) 顶部面内凹处装有 500-1500 高斯磁量磁片 (7)， 在容器 (4) 顶部塑料盖 (6) 内面凹处装有 500-1500 高斯磁量的磁片 (7)， 依靠正负磁极吸力悬挂于人体内衣上的装置 ； 所述绳 ( 带 ) 权 利 要 求 书 CN 102600137 A 2 2/2 页 3 悬挂装置 (11) 是不安装磁悬挂 ( 卡 )(8) 的容器 (4)， 安装绳 ( 带 ) 悬挂装置 (11) 连接。 7. 根据权利要求 6 所述的化合物可乐定信息治疗药品剂 (12)， 临床应用可增加 5000-50000 倍治疗窗口， 治。
10、疗的疾病包括用于治疗高血压和镇静、 镇痛、 更年期综合征、 成 瘾戒断综合征、 溃疡性结肠炎、 儿童矮小症、 儿童注意力缺陷多动症及抑郁症等。 权 利 要 求 书 CN 102600137 A 3 1/10 页 4 化合物盐酸可乐定在制备信息治疗药物中的用途及制备方 法与所制成的新型药品 技术领域 0001 本发明涉及药物领域， 具体涉及一种盐酸可乐定新型药品。 背景技术 0002 化合物盐酸可乐定(Clonidine Hydrochloride)， 为2-(2， 6-二氯苯基)亚氨基 咪唑盐酸盐， 化学分子式 C9H9CL2N3 HCL， 分子量 266.56。性状为白色结晶性粉末， 无臭。。
11、在 水或乙醇中溶解， 在三氯甲烷中极微溶解， 在乙醚中几乎不溶。盐酸可乐定为中枢性 2受 体激动药， 临床用于治疗高血压， 也可用于偏头痛、 绝经期潮热、 痛经及戒断阿片瘾时快速 除毒等。 盐酸可乐定的药品制剂有片剂、 注射液、 滴眼液、 透皮制剂贴片及凝胶剂等。 已知的 盐酸可乐定药物均是作为化学治疗药物的用途， 是让化合物盐酸可乐定分子进入人体 ( 直 接注射进入血液、 口服吸收进入血液或通过皮肤及粘膜吸收进入血液 )， 分布至各组织， 通 过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用。 在现有技术中盐酸可乐定作为化学治疗药 物用途， 有着讫今不能克服的缺陷， 一是对人体的毒副作用， 其令人讨。
12、厌的不良反应， 包括 口干、 嗜睡、 头晕、 便秘、 镇静， 全身虚弱、 疲劳、 头痛， 心血管系统的直立性症状、 心悸、 心动 过速或过缓、 充血性心衰、 心电图异常， 神经质和情绪激动、 抑郁、 失眠、 行为改变， 恶心、 呕 吐、 胃肠不适、 肝功能异常， 性欲减退、 阳痿和性欲丧失等 ； 二是治疗窗口小， 由于存在对人 体的毒副作用， 能够使用的有效剂量很小， 限制了治疗效果， 口服给药的极量为一次 0.6mg， 一日 2.4mg， 超越极量则可致中毒 ； 三是只有化学治疗药物一种用途， 药物进入人体即被代 谢分解或排泄， 不能二次应用。 发明内容 0003 本发明的目的是针对化合物盐。
13、酸可乐定作为化学治疗药物用途的缺 陷， 重新发 现一种能够克服其缺陷的新用途、 新方法， 创造一种前所未有的新型产品。 0004 为了完成本发明的目的， 本发明采用以下技术方案 ： 0005 取新合成的可乐定原料 (1) 药 ( 符合国家药典标准 ) 粉末， 也可加入载体辅料， 用 微孔载体材料 (2) 封装， 再置入布有孔隙 (5) 的容器 (4) 内封装， 在布有孔隙 (5) 的容器 (4) 上装配悬挂件， 制成可乐定信息治疗药品剂 (12)， 治疗时将其置于人体体表面， 使药物 距皮肤 1-10mm( 优选 2mm) 处悬挂 ( 固定 ) 使用， 优选人体脐部位置， 使有孔隙 (5) 的。
14、一面 贴皮肤， 每日使用一次， 每次使用 4-6 小时， 或每日 2 次， 每次 2-3 小时， 通过可乐定药物信 息与人体信息受体反应， 用药物信息物理治疗的方法， 达到治疗效果， 而不是通过可乐定药 物物质分子进入人体与人体物质受体反应达到治疗效果。 在本发明中可乐定是作为一种信 息治疗药物使用， 而不是作为一种化学治疗药物使用。 因此， 可乐定作为信息治疗药物使用 后， 由于作信息药物治疗不消耗可乐定物质， 不影响可乐定含量， 作信息药物治疗使用一个 疗程后的药物原料 (1)， 还可以第二次作为化学治疗药物使用， 制成常规的口服制剂、 注射 剂及透皮吸收等制剂用于化学治疗， 具有普通的盐。
15、酸可乐定制剂的治疗效果。 说 明 书 CN 102600137 A 4 2/10 页 5 0006 本发明所述的新合成可乐定原料 (1) 粉末， 是指完成合成生产时间在 3 个月以内 的可乐定药物原料 (1)， 按干燥品计算， 含 C9H9CL2N3HCL 不少于 99.0。 0007 本发明所述的载体辅料， 为天然矿物电气石功能晶体材料， 包括镁铁锂电气石、 钠 锰电气石、 钙镁电气石、 布格电气石之任一种粉碎至超细， 粒径 100nm-10um。 0008 本发明所述的微孔载体材料 (2) 是微孔无纺布、 微孔纤维布、 微孔纸、 微孔塑料 等， 其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好。 0。
16、009 本发明所述的布有孔隙(5)的容器(4)为圆形、 扁圆型或其他形状的盒体、 袋体或 其他形式的容器(4)， 在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)， 孔隙(5)直径0.3-3mm。 0010 本发明所述的悬挂件是能够利用一个支点， 将药物悬空支撑的悬挂物或固定物， 这些悬挂物或固定物是普通磁片 (7)、 绳、 带、 袋、 架、 钩或 粘贴等。悬挂件是磁悬挂 ( 卡 ) (8) 或绳 ( 带 ) 悬挂装置 (11)。所述的磁悬挂 ( 卡 )(8) 容器 (4) 盒的制备方法 ： 磁悬挂 ( 卡 )(8) 容器 (4) 盒的制作方法是 ： 用塑料模具注塑生产内空直径 4.5cm， 高度 。
17、1cm 的扁圆 形容器 (4) 盒， 容器 (4) 盒下部的外面布若干直径 0.1cm 的孔隙 (5)， 容器 (4) 盒顶部内面 凹面置入 500-1500 高斯磁力的磁片 (7)， 在容器 (4) 盒顶部面上另外加一个相等大小的塑 料盖 (6)， 塑料盖 (6) 内面凹面置入 500-1500 高斯磁力的磁片 (7)， 与容器 (4) 盒顶面内置 入的磁片 (7) 形成磁吸引力将塑料盖 (6) 吸住， 在容器 (4) 盒顶面与塑料盖 (6) 内设有能 咬合的子牙柱口 (9)， 以便固定容器 (4) 盒与塑料盖 (6)。所述绳 ( 带 ) 悬挂装置 (11) 是 不安装磁悬挂 ( 卡 )(8。
18、) 的容器 (4)， 安装绳 ( 带 ) 悬挂装置 (11) 连接。 0011 本发明所述的信息治疗药品剂 (12) 是药物封装后让其距离人体皮肤 1-10mm， 优 选 2mm 悬空状使用的剂型， 不让药物物质直接接触人体皮肤， 没有药物物质成份吸收， 只通 过药物信息超导治疗疾病。 0012 本发明的制备方法包括 ： 称取 3 个月内新合成的盐酸可乐定原料 (1) 药 (C9H9CL2N3HCL 含量不低于 99.0 ) ； 选择添加药物重量 1-10的载体辅料， 优选的剂 量 5， 所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉， 粒径 100nm-10um ； 投入 混料机常温常压机。
19、械混合充分， 制成药物信息填料， 混合的温度 10-25， 优选 20， 混合 的时间30-60分钟， 优选45分钟 ； 将混合充分的填料投入粉体分装机， 按每包0.5-5克的 重量， 优选2克的剂量， 将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋， 用热融等方式封口， 制成 一个个药物信息填料包 (3) ； 将分包后的药物信息填料包 (3) 装入布有孔隙 (5) 的容器 (4)， 每个容器 (4) 内装 1 包 ； 容器 (4) 上加悬挂件组合制成。 0013 为了便于理解本发明， 以下对本发明所用的术语作进一步的解释。 0014 本发明所用术语 “信息治疗药物” ， 是一种非化学治疗的药物。化学。
20、治疗药物是药 物物质成份经常规的途径包括直接注射进入人体血液、 口服吸收进入血液或者通过皮肤透 皮吸收及粘膜吸收进入血液， 进而分布于人体各组织系统， 通过药物分子在人体内的化学 反应产生药理作用， 药物分子在人体内被分解、 代谢与排泄。 而信息治疗药物治疗时不接触 人体也不进 入人体， 不需要消耗药物物质成份， 没药物分子进入人体， 只利用药物分子信 息调节人体机能， 达到治疗效果， 因而在人体内没有药物分子代谢， 治疗后在人体内或人体 排泄物中亦检测不到该药物的物质成份。这也一种新的治疗方法， 即药物信息物理疗法。 0015 本发明所用术语 “药物二次应用” 或 “二次使用” 是指药物可以。
21、被二次应用或二次 使用。本发明发现了常识无法理解的药物的信息治疗用途， 由于用作信息治疗药物没有药 说 明 书 CN 102600137 A 5 3/10 页 6 物物质被人体吸收与利用， 药物信息治疗只利用于药物信息， 没有消耗药物物质， 药物的物 质成份没有改变， 有效含量没有降低， 也就是说药物仍然符合化学治疗需要的标准， 因而用 作信息治疗用途后还可以二次作化学有效治疗用途， 即药物二次有效应用或使用， 不影响 药物化学治疗的常规治疗效果。 0016 本发明术语 “治疗窗口” ， 即疗效与副作用之比值。对治疗窗口大小的理解， 如 果药物对靶点和副作用位点的亲和性相差很大， 且对靶点亲和。
22、力较强， 那么它的 “治疗窗 口” (Therapeutic window) 就大。治疗窗口足够大时， 可以把剂量增加 5 倍、 10 倍， 甚至 50 倍以上， 而不会出现严重的副作用。 理想情况下， 作为一个新药开发者、 医生或病人， 你会希 望患者服用药物在真靶点和其他作用位点之间有 100 倍或 500 倍以上的治疗窗口。要记住 的是， 决定对一大群人的剂量时， 要考虑药物代谢速度的个体差异可能高达 10 倍， 对某些 病人来说， 一个仅为 10 倍的治疗窗口等于没有窗口。实际上化合物可乐定的常规化学治疗 药物治疗窗口就很小， 化合物盐酸可乐定作为化学药物治疗窗口仅 10 倍左右， 而。
23、作为信息 治疗药物治疗窗口可达到 5000-50000 倍。 0017 本发明临床增加治疗窗口后， 治疗的疾病包括用于治疗高血压和镇静、 镇痛、 更年 期综合征、 成瘾疾病戒断综合征、 溃疡性结肠炎、 儿童矮小症、 儿童注意力缺陷多动症、 抑郁 症等。 0018 本发明可以直接替代化学治疗药物治疗疾病， 还可以作为化学治疗药物增效剂， 扩大其化学药物治疗窗口， 增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作 用。 0019 本发明发现了化合物盐酸可乐定作为信息治疗药物的新用途， 创造了一种全新的 可乐定药品新剂型， 具有十分显著的进步意义 ： 0020 1、 本发明极大的扩大了盐酸可乐定。
24、的治疗窗口。 由于本发明发现盐酸可乐定信息 治疗的方法， 使用可乐定治疗时没有可乐定物质成份进入人体， 从而避免了可乐定讨厌的 毒副作用， 使可乐定的治疗窗口从只有10倍可以扩大到5000-50000万倍， 可提高可乐定的 治疗效果， 克服可乐定的副作用。 同时， 在使用已知常规剂型的盐酸可乐定制剂疗效不理想 时， 增加本发明的使用， 可增强盐酸可乐定的疗效而不增加其毒副作用， 成为盐酸可乐定化 学治疗的增效剂。 0021 2、 本发明破天荒地实现了盐酸可乐定药物的二次应用， 盐酸可乐定作为信息治疗 药物使用， 发挥了有效治疗作用， 首次有效使用一个疗程 (1 至 2 个月为 1 个疗程 ) 。
25、后， 还可 以二次使用重新作为化学治疗药物使用， 可以大大降低药物治疗成本， 增加药物的使用价 值。 同时由于对可乐定的重复利用， 减少药物浪费节省医药资源， 减少制药工业带来的环境 污染。 0022 3、 本发明不需要使用现有常规药品制剂为了保证药物成份进入人体的稳定有效 而不得不添加的大量辅料或助剂、 稳定剂、 赋形剂等非药物成份， 也避免了这些非药物成份 进入人体对人体的不利影响， 同时也节省大量的辅助材料， 减少药物制剂消耗。 0023 4、 本发明使用简单、 方便、 安全、 可靠、 容易接受。特别是对于年老、 体弱、 儿童， 或 有意识障碍、 智力障碍、 行为障碍患者更适用。 002。
26、4 5、 本发明还可以减少医院护理人员给药的麻烦， 减轻其劳动强度， 节省人力资源。 说 明 书 CN 102600137 A 6 4/10 页 7 附图说明 0025 图 1 填料包示意图 0026 1、 原料 0027 2、 微孔载体材料 0028 3、 填料包 0029 图 2 容器示意图 0030 4、 容器 0031 5、 孔隙 0032 6、 塑料盖 0033 7、 磁片 0034 8、 磁悬挂 ( 卡 ) 0035 9、 子牙柱口 0036 10、 盒盖 0037 图 3 容器顶部内面示意图 0038 图 4 容器顶部外面示意图 0039 图 5 信息治疗药品剂示意图 0040 。
27、11、 绳 ( 带 ) 悬挂装置 0041 12、 信息治疗药品剂 具体实施方式 0042 通过以下实施例有助于理解本发明， 但不限制本发明内容。 0043 实施例 1 0044 称取3个月内新合成的盐酸可乐定原料(1)20克， 质量符合中国药典标准 ； 称取粒 径10um的天然矿物电气石晶体材料超微粉1克， 用微型搅拌机20-25温度下充分混合， 再投入小剂量粉体分装机， 用微孔透气纸袋分装成每袋 2.1 克重量的药物信息填料包 (3)， 热融封口 ； 另取直径 6cm， 高度 1cm， 一面布有若干 1mm 直径孔隙 (5) 的扁圆容器 (4) 盒， 打 开盒盖 (10)， 将药物信息填料。
28、包 (3) 装入容器 (4) 内， 盖上盒盖 (10)， 用 502 胶密封， 在容 器 (4) 盒上装配绳 ( 带 ) 悬挂装置 (11) 挂带， 制成 10 个可乐定信息治疗药品剂 (12)， 供临 床试验使用。同时， 另外制备 10 个同样大小形状颜色的空容器 (4) 盒， 盒内不放药物信息 填料包 (3)， 用作安慰剂对照。 0045 本实施例产品对 10 例高血压患者降压临床治疗疗效观察资料如下 ： 0046 一、 方法 0047 本研究采用单盲、 自身、 安慰剂对照研究， 观察对象为轻中度原发性高血压 (DBP ： 95-114mmHg) 患者共 10 例， 其中男性 8 例， 女。
29、性 2 例， 平均年龄为 50.29.67 岁 (39-62) 岁。排除以下疾病 ： 继发性高血压、 严重呼吸系统性疾病， 肝、 肾功能不全， 孕妇， 抑郁症， 皮 肤过敏史等高血压 患者。 研究要求所有入选者停用一切抗高血压药物， 改用安慰剂悬挂盒 二周， 在安慰剂阶段未测量诊室血压后作24小时动态血压监测(ABPM)(应用美国太空实验 室生产Spaulabs 90207记录盒)， 然后进入可乐定信息治疗药品剂(12)观察阶段。 首先使 用可乐定信息治疗药品剂 (12) 悬挂于脐部， 容器 (4) 有孔隙 (5) 的一面贴皮肤， 每日使用， 说 明 书 CN 102600137 A 7 5/。
30、10 页 8 每次 4-5 小时。第七天作 24 小时动态血压监测。如使用每日一次未将血压控制到目标血 压 ( 诊室血压 DBP 90mmHg)， 则第二周改每日二次， 每次 3 小时， 同时在第三周末作 ABPM， 对于使用每日二次， 每次 3 小时后， 血压仍控制不满意的患者， 则停止观察。所有患者在可 乐定信息治疗药品剂观察阶段结束后， 继续观察两天， 第二天作 ABPM， 观察其持续作用的时 间。作 ABPM 的同时， 均测其诊室血压 ( 测量三次坐位血压， 每次间隔 2 分钟， 取其平均值 ) 及心率， 观察患者的其他反应， 并记录不良反应情况。 0048 疗效判断 ： 以治疗前后血。
31、压值对比， 根据中国卫生部的药物临床研究指导原则 分 ： 0049 显效 ： 舒张压下降 10mmHg 并降至正常或虽未下降至正常， 但已下降 20mmHg 以 上 ； 0050 有效 ： 舒张压下降虽未达到 10mmHg， 但已降到正常， 或虽未下降至正常， 但已下降 10-19mmHg ； 0051 有效 ： 如为收缩性高血压， 收缩压下降 30mmHg 亦为有效。 0052 无效 ： 血压虽见下降， 但未达上述标准者。 0053 计算总有效率 ( 显效 + 有效 ) 数据经统计学处理， 用配对 Tswcwygu 价治疗前后血 压的改变。 0054 二、 结果 0055 入选的 10 例原。
32、发性高血压患者中， 有 6 例仅用每日一次可乐定信息治疗药品剂 (12) 就使血压降到了目标血压。其余 4 例中， 每日使用二次， 才使血压降到目标血压。 0056 治疗后的诊室血压较治疗前有明显下降 (P 0.01)。24hr 平均舒张压， 白天 (6Am-22Pm) 平均舒张压和夜间 (22Pm-6Am) 平均舒张压均有明显下降 (P 0.05)， 但 24 小 时平均收缩压， 白天、 夜间平均收缩压有明显下降 (p 0.05)。治疗前后的心率无明显改 变。治疗结束后的第二天诊室血压所 升高， 24 小时收缩压稍有升高， 而舒张压基本不变。 可乐定信息治疗药品剂 (12) 治疗前后 24 。
33、小时动态血压的昼夜节律无明显变化。 0057 未见毒副作用。 0058 实施例 2 0059 每个可乐定戒毒信息治疗药品剂 (12) 制备按以下剂量称取原料 ： 0060 盐酸可乐定 ( 含量 99 )3 克 0061 电气石超微粉 ( 粒径 5um)0.2 克 0062 上述原料 (1) 粉体投入混料机， 常温常压充分混合， 置于小剂量粉体分装机， 用微 孔透气无纺布袋分装， 每袋净重 3.2 克， 热融封口， 装入一面布有孔隙 (5) 的扁圆容器 (4)， 扁圆容器 (4) 的孔隙 (5) 直径为 1mm， 封装并安装可以悬挂使用的悬挂件， 制成可乐定戒毒 信息治疗药品剂 (12) 临床验。
34、证样品。 0063 使用上述配制的可乐定戒毒信息治疗药品剂 (12) 与美沙酮对照临床治疗海洛因 依赖症， 实验资料如下 ： 0064 1. 资料与方法 0065 1.1入选标准 受试者60例均为年龄18-50岁， 男女不限， 符合DSM-IV阿片类依赖 性诊断标准的阿片类依赖者。 本次治疗前一直使用阿片类药物， 有明显戒断状状， 且尿吗啡 类物质测定阳性或纳洛酮催瘾试验呈现鸡皮、 出汗、 瞳孔散大等阳性反应。 吸食毒品方式不 说 明 书 CN 102600137 A 8 6/10 页 9 限 ( 烫吸及静脉注射等混合方式 60以上 )。 0066 1.2 排除标准 有严重心、 肝、 肾功能障。
35、碍者， 患有精神疾病者 ； 身体严重衰弱者 ； 孕妇或哺乳期妇女。 0067 1.3 分组情况 按入院顺序将 60 例海洛因依赖者随机分为两组， 可乐定戒毒信息 治疗药品剂 (12) 试验组 30 例， 美沙酮对照组 30 例。两组的一般资料差异无统计学意义， 具有可比性， 见表 1。 0068 表 1 两组一般情况比较 0069 0070 0071 1.4 试验方法 试验用可乐定戒毒信息治疗药品剂 (12)。对照组用药为盐酸美沙 酮口服液， 每支10mg/10ml。 治疗方法 ： 根据海洛因依赖性自限性程度为7-10d， 设计可乐定 戒毒信息治疗药品剂 (12) 和美沙酮疗程为 10d。可乐。
36、定戒毒信息治疗药品剂 (12) 组 ： 入 院每日使用一次， 每次使用 6 小时， 悬挂在脐部， 容器 (4) 有孔隙 (5) 的一面贴皮肤。第 10 天停用 ； 美沙酮组 ： 入院首日服美沙酮 50-60mg， 第 2 天起每日递减 10mg， 第 6 天开始， 每日 递减2mg， 减至2mg， 第10天停药。 两组所采用的辅助治疗， 包括氯硝西泮片(clonazopam)、 阿普唑伦片 (Alprazoli) 均为常量， 每晚 1 次。 0072 1.5 观察方法和评价指标 0073 1.5.1 临床观察指标采用戒断症状评定量表共 20 项， 包括渴求、 焦虑、 激动不安、 恶心、 呕吐、。
37、 面孔发热、 畏寒或寒热交替、 哈欠、 流涕、 流泪、 出汗、 困倦、 鸡皮疙瘩、 震颤、 骨肌 肉疼痛、 厌食、 腹痛腹泻、 失眠、 卷曲姿势。对治疗前及治疗开始后 10d 逐日进行评定。根据 严重程度不同分 0-IV 级 ( 共 5 级 )， 按 0-4 分记录， 每天上午 9:00 评分一次。治疗过程中 医患关系良好， 病人合作可靠。 0074 1.5.2 不良反应记录 ： 采用不良反应量表评价不良反应， 内容 包括 ： 头晕、 晕厥、 全身乏力、 恶心、 呕吐、 出汗、 口干、 嗜睡、 视物模糊、 意识障碍共10项， 每天上午9:00评分记 录。 0075 1.5.3 焦虑症状量表 ：。
38、 采用汉密顿焦虑量表 (HAMA) 评定患者在受试期间的焦虑 症状。 0076 1.6 统计学处理 将两组一般情况， 戒断症状量表及焦虑症状量表输入微机， 采用 SPSS7.0 统计软件处理， 组间比较计量资料 t 检验， 计数资料用 x2检验或四格表确切概率 法。 0077 2. 结果 说 明 书 CN 102600137 A 9 7/10 页 10 0078 2.1 戒断症状变化 治疗前可乐定戒毒信息治疗药品剂 (12) 组与美沙酮组戒断 症状的差异无统计学意义(p0.05) ； 治疗1-5d， 可乐定戒毒信息治疗药品剂(12)组疗效 明显差于美沙酮组(p0.01) ； 治疗6-10d， 。
39、可乐 定戒毒信息治疗药品剂(12)组疗效明显 优于美沙酮组 (p 0.01) ； 脱毒过程中， 两组戒断症状逐日变化见表 2。 0079 2.2 主要因子比较 在戒断症状量表中， 两组腹痛、 腹泻、 流涕、 流泪这些戒断症状 的差异不大， 无统计学意义 (x2 0.97， p 0.05)， 见表 3。 0080 表 2 脱毒治疗期间两组戒断症状变化表 0081 0082 表 3 主要因子的比较 0083 0084 2.3 情绪变化 经 HAMA 测定， 可乐定戒毒信息治疗药品剂 (12) 治疗组焦虑评分与 美沙酮对照组第 1 天差异无统计学意义 (p 0.05)。在第 5 天、 第 10 天两。
40、组的差异有统计 学意义， 可乐定戒毒信息治疗药品剂 (12) 焦虑评分明显低于美沙酮组， 见表 4。 0085 表 4 两组在治疗中情绪变化表 HAMA 测定比较 0086 说 明 书 CN 102600137 A 10 8/10 页 11 0087 2.4 不良反应 美沙酮组有头晕、 全身乏力、 恶心、 出汗、 心悸的不良反应， 可乐定 戒毒信息治疗药品剂 (12) 组没有出现药物不良反应病例。 0088 实施例 3 0089 按以下重量称取盐酸可乐定原料 (1) ： 盐酸可乐定原料 (1)( 含量 99 )60 克， 将原料 (1) 投入分装机， 用微孔透气纸袋按每袋净重 2 克分装成 3。
41、0 袋， 热融封口， 制成可乐 定药物信息填料包 (3)。同时， 另制作磁悬挂 ( 卡 )(8) 容器 (4) 盒 30 个。磁悬挂 ( 卡 ) (8) 容器 (4) 盒的制作方法是 ： 用塑料模具注塑生产内空直径 4.5cm， 高度 1cm 的扁圆形容 器 (4) 盒， 容器 (4) 盒下部的外面布若干直径 0.1cm 的孔隙 (5)， 容器 (4) 盒顶部内面凹面 置入 500-1500 高斯磁力的磁片 (7)， 在容器 (4) 盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖 (6)， 塑料盖 (6) 内面凹面置入 500-1500 高斯磁力的磁片 (7)， 与容器 (4) 盒顶面内置入的 磁片(7。
42、)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住， 在容器(4)盒顶面与塑料盖(6)内设有能咬合的 子牙柱口 (9)， 以便固定容器 (4) 盒与塑料盖 (6)。磁悬挂 ( 卡 )(8) 容器 (4) 盒装入内容 物的方法 ： 打开容器 (4) 盒盖 (10)， 每个容器 (4) 盒装入一包可乐定药物信息填料包 (3)， 盖上盒盖 (10) 并用 502 胶粘接密封， 制成可乐定戒烟信息治疗药品剂 (12)。 0090 临床使用可乐定戒烟信息治疗药品剂 (12) 与尼古丁替代疗法疗效比较观察， 结 果如下 ： 0091 1. 资料和方法 0092 1.1 临床资料 0093 临床研究纳入标准 ： 0094 1。
43、. 烟龄超过 1 年 ； 0095 2.每天吸烟15支以上 ； 3.年龄18-65岁 ； 4.无严重肝肾功能异常 ； 5.Fagstram评 分大于 5 分。排除标准 ： 1. 烟龄小于 1 年 ； 2. 每天吸烟 15 支以下 ； 3. 年龄大于 65 岁 ； 4. 严 重肝肾功能异常 ； 5.Fagstram 评分小于 5 分 ； 6. 严重皮肤过敏 ； 7. 酒精依赖 ； 8. 不能完成 随访计划者。剔除标准 ： 1. 治疗第一周依从性小于 70 ( 使用 NRT 贴片量计算 ) ； 2. 拒绝 继续参与戒烟。 0096 1.2 研究方法 0097 随机选择 60 例符合入选标准的吸烟患。
44、者， 试验前进行常规体检， 记录血压、 心率、 体重等， 每例患者进行 Fagstram 评分， 并对戒烟信心进行评定。其中 30 例进行单独 NRT 治 疗(A组) ； 另30例使用可乐定戒烟信息治疗药品剂(12)治疗B组， 每日一次， 白天使用6-8 小时， 将容器 (4) 盒悬挂于脐部内衣上， 有孔隙 (5) 的一面贴皮肤治疗。NRT 选用尼古丁贴 片 ( 符合药典标准药品 )， 起始量以以往吸烟量估计， 以一盒烟使用 1 贴 NRT 开始， 加量至 基本无生理欲望止， 以此量使用 10-14 天， 使用过程中用半量递减方法进行， 每次递减持续 10-14天， 至1/4或1/8时完全抛弃。
45、。 两组均于第一、 二、 四、 六、 八周及第十二周进行电话咨 说 明 书 CN 102600137 A 11 9/10 页 12 询及随访。记录戒烟第一、 二、 三、 四、 五、 六、 七、 八周戒断症状、 吸烟量、 体重。主要计算第 7 周及第 12 周戒断率及复吸率。戒断率计算以不使用可乐定戒烟信息治疗药品剂 (12) 与 NRT 前提下不吸烟一支烟为标准。复吸率计算以戒断后重新吸烟为标准。 0098 1.3 统计学分析 0099 分别计算每组的戒烟人数及戒烟率 ( 目标戒烟日后第 7、 12 周 )， 统计分析采用 SPSS 软件包， 计量资料采用 T 检验， 计数资料采用 X2检验，。
46、 并在 0.05 水平判断两组差 异的统计学意义。等级资料采用非参数方法 -Wilcoxon 秩和检验。 0100 2. 结果 0101 2.1 患者一般资料 ： 两组参加戒烟的 60 例患者中， 女性 2 例。其中 A 组有 7 例， B 组有 5 例因各方面原因退出。最后 A 组有 23 例， B 组 25 例进入戒烟。两组年龄、 吸烟烟龄、 每天吸烟支数、 Fagstram 评分、 戒烟前体重、 心率均无明显差异。详见表 1。 0102 2.2两组戒断率及复吸率比较 ： A组七周及12周的戒断率分别为52.17(12/23) 及34.78(8/23)， B组七周及12周的戒断率分别为64。
47、.00(16/25)及52.00(13/25)。 B 组明显高于 A 组， 统计学显著差异 (P。复吸率 A 组 33.33 (4/12)， B 组 25.00 (3/16)， A 组较 B 组复吸率高 (P 0.05)。见表 2。 0103 2.3 戒断症状比较 ： 两组主要的戒断症状为烦躁不安约 35.4、 感到手和脚怎么 放都不舒服20.83、 肌肉或关节疼痛约18.75、 全身有说不 出的难受约18.7。 有80 的患者主诉牙龈不适。上述症状主要出现在戒断前三天。约 80患者伴体重增加， 增加幅 度为 0.5-3 公斤。 0104 表 1. 戒烟患者一般资料 0105 0106 表 2。
48、. 不同时间患者自述戒断率及复吸率比较 0107 0108 表 3. 治疗过程中戒断症状及体重比较 0109 说 明 书 CN 102600137 A 12 10/10 页 13 0110 表 4 稽延性戒断症状评定量表 0111 0112 0113 无 0 分 轻 1 分 中 2 分 重 3 分 0114 对已作为信息治疗药物使用 1 个疗程后的盐酸可乐定原料药物含量测定结果 ： 0115 1. 方法 ： 从已使用 1 个疗程后的盐酸可乐定信息治疗药品剂 (12) 的药物信息填 料包 (3) 中取样品 0.15g， 精密称定， 加冰醋酸 10ml 与醋酸汞试液 3ml， 温热使溶解， 放冷， 加结晶紫指示液一滴， 用高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 滴定至溶液显蓝绿色， 并将滴定的结果 用空白试验校正。每 1ml 高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 相当于 26.66mg 的 C9H9CL2N3HCL。 0116 2. 结果 ： 已使用 1 个疗程后的盐酸可乐定原料 (1)， 其 C9H9CL2N3HCL 含量为 99.0。 说 明 书 CN 102600137 A 13 1/3 页 14 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102600137 A 14 2/3 页 15 图 4 说 明 书 附 图。