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1、(10)申请公布号 CN 102600170 A (43)申请公布日 2012.07.25 CN 102600170 A *CN102600170A* (21)申请号 201110433942.5 (22)申请日 2011.12.22 A61K 31/546(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 31/00(2006.01) (71)申请人 苏州致君万庆药业有限公司 地址 215415 江苏省苏州市太仓市富豪经济 开发区 (72)发明人 杨磊 史利军 胡朝新 冯晓燕 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 32204 代理人 柏尚春 (54。
2、) 发明名称 头孢替坦酸与柠檬酸钠的组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种具有抗菌作用的组合物， 该组合物由头孢替坦酸与柠檬酸钠组成， 以头孢 替坦酸与柠檬酸钠两者的无菌粉组合， 柠檬酸钠 作为头孢替坦酸的助溶剂， 可有效增加头孢替坦 酸的水溶性， 解决头孢替坦酸临床使用不方便的 缺点， 头孢替坦酸可以很好发挥其抗菌作用， 二者 配比后得到的组合物具有很好的稳定性， 制备的 头孢替坦酸与柠檬酸钠无菌混粉， 可以长期储存， 抗菌活性成分头孢替坦酸结构稳定， 不会产生毒 副作用的杂质， 有效的降低了副反应和过敏情况 的发生率， 具有极其重要的社会意义。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页。
3、 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种具有抗菌作用的组合物， 其特征在于， 它由头孢替坦酸与柠檬酸钠组成。 2. 根据权利要求 1 所述的的具有抗菌作用的组合物， 其特征在于， 组合物中头孢替坦 酸与柠檬酸钠的重量比为 1:0.4 至 1:3。 3. 根据权利要求 2 所述的具有抗菌作用的组合物， 其特征在于， 组合物中头孢替坦酸 与柠檬酸钠的重量比为 1:0.6 至 1:1.5。 4. 根据权利要求 3 所述的具有抗菌作用的组合物， 其特征在于， 组合物中头孢替坦酸 与柠檬酸钠的重量比为 1。
4、:1.1。 5. 权利要求 1 至 4 任一项所述的具有抗菌作用的组合物制成注射剂或粉针剂剂型药 物。 权 利 要 求 书 CN 102600170 A 2 1/5 页 3 头孢替坦酸与柠檬酸钠的组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种组合物， 具体涉及一种抗菌素头孢替坦酸与柠檬酸钠的组合物。 背景技术 0002 头孢替坦二钠 (Cefotetan disodium) 最先由日本藤泽公司于 1979 年研制， 日本 山之内公司的产品1993年获准在日本上市。 阿斯特拉公司同名商品2003年被 FDA批准在美国上市。 国内尚未生产， 也未进口本品。 头孢替坦二钠化学名称为 ： 6R-(6， 7。
5、)-7-4-(2- 氨基 -1- 羧基 -2- 氧代亚乙基 )-1， 3- 二噻吩 -2- 基 羰基 -7- 甲氧 基 -3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫代 甲基 -8- 氧化 -5- 硫代 -1- 氮杂双环 4， 2， 0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸二钠盐。结构式如下式所示 ： 0003 0004 其活性成分为头孢替坦酸， 但由于其极性较小， 水溶性差， 临床上为方便使用， 以 其钠盐制成制剂形式， 常用头孢替坦酸加碳酸氢钠成钠盐， 调节 pH 4.0 6.5， 然后采用 冻干工艺制备得到冻干粉针。但以往头孢替坦二钠采用冻干工艺法， 而冻干工艺没有结晶 过程， 没有晶型。
6、， 杂质不能有效去除， 且必须在较高 pH 值下进行冻干， 不稳定， 杂质含量高， 在临床使用过程中副反应及过敏反应比较高， 对病人易产生二次伤害。该组合物无需采用 冻干工艺法提高了产品质量， 减少杂质 ； 明显提高了产品的稳定性， 有效降低了杂质含量， 解决了不溶于水的问题， 头孢替坦酸较头孢替坦二钠更稳定， 易纯化， 与柠檬酸钠按一定比 例制备制剂， 总有关物质可长期稳定在 2以内， 有效减少副反映及过敏反应的发生率， 有 极其重要的实际意义。 发明内容 0005 发明目的 ： 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足， 提供一种产品质 量高和质量稳定， 更适宜大规模工业化生产的新型的。
7、头孢替坦酸的组合物。 0006 技术方案 ： 为了实现以上目的， 本发明所述的具有抗菌作用的组合物， 它由头孢替 坦酸与柠檬酸钠组成。 0007 本发明所述的具有抗菌作用的组合物， 组合物中头孢替坦酸与柠檬酸钠的重量比 为 1 0.4 至 1 3。 0008 作为优选方案， 组合物中头孢替坦酸与柠檬酸钠的重量比为 1 0.6 至 1 1.5。 0009 作为更优选的方案， 组合物中头孢替坦酸与柠檬酸钠的重量比为 1 1.1。 说 明 书 CN 102600170 A 3 2/5 页 4 0010 本发明所述的具有抗菌作用的组合物， 其中具有抗菌作用的组合物中头孢替坦酸 为抗菌的活性成分， 它和。
8、柠檬酸钠组合使用， 柠檬酸钠作为助溶剂， 可以有效的解决头孢替 坦酸水溶性差的难题， 而且头孢替坦酸与柠檬酸钠组成的抗菌组合物制成的注射液或粉针 剂质量稳定， 可以长期储存， 经实验研究头孢替坦酸不易转变成其他物质， 杂质含量少， 可 以方便准确的制定质量标准， 而且由于质量稳定， 使用过程中副反应及过敏率比较低， 质量 安全。 0011 本发明所述的具有抗菌作用的组合物， 可以经常规方法， 按比例取头孢替坦酸与 柠檬酸钠制备得到注射液剂型的抗菌药物， 或者按比例取头孢替坦酸与柠檬酸钠制备得到 粉针剂剂型的药物。 0012 本发明由头孢替坦酸与柠檬酸钠组成的组合物制成粉针剂剂型时， 其技术方案。
9、 为 ： 在无菌配料车间里， 按照处方比例称取头孢替坦酸及柠檬酸钠无菌原料药， 倒入高效三 维运动混合机内， 设定三维混粉机的转速为 5 至 8 转 / 分钟， 按照混粉包装标准操作规程开 始混粉操作， 混合 60min 90min， 混合均匀后， 出料， 分包装即得。 0013 有益效果 ： 本发明提供的具有抗菌作用的组合物和现有技术相比具有以下优点 ： 0014 1、 本发明提供的具有抗菌作用的组合物， 经大量实验研究筛选， 以头孢替坦酸与 柠檬酸钠组合， 二者相互协调， 相互促进， 柠檬酸钠作为头孢替坦酸的助溶剂， 可有效增加 头孢替坦酸的水溶性， 解决柠檬酸钠临床使用不方便的缺点， 尤。
10、其是头孢替坦酸与柠檬酸 钠在重量比为 1 1.1 组合时具有优异的水溶性。 0015 2、 本发明无需采用冻干工艺法提高了产品质量， 减少杂质 ； 明显提高了产品的稳 定性， 有效降低了杂质含量， 解决了不溶于水的问题， 头孢替坦酸较头孢替坦二钠更稳定， 易纯化， 与柠檬酸钠按一定比例制备制剂， 总有关物质可长期稳定在 2以内， 有效减少副 反映及过敏反应的发生率， 有极其重要的实际意义。 0016 3、 本发明提供的具有抗菌作用的组合物， 可以方便按常规方法制成注射液或者粉 针剂， 方便储存和使用。 具体实施方式 ： 0017 下面结合具体实施例， 进一步阐明本发明， 应理解这些实施例仅用于。
11、说明本发明 而不用于限制本发明的范围， 在阅读了本发明之后， 本领域技术人员对本发明的各种等价 形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。 0018 实施例 1 0019 由头孢替坦酸与柠檬酸钠组合物制备粉针剂 ： 在无菌配料车间里， 按照表 1 的配 比方案称取头孢替坦酸及柠檬酸钠无菌原料药共 50kg， 倒入高效三维运动混合机内， 设定 三维混粉机的转速为 5 转 / 分钟， 按照混粉包装标准操作规程开始混粉操作， 混合 60min 90min 至混合均匀， 出料， 分包装， 得到粉针剂。 0020 取各配比的样品检测各样品的 pH 值， 然后用注射用水制备成人体常规滴注用浓 度的药。
12、水， 检测各样品溶液的水溶性， 具体实验结果如表 1 所示。 0021 表 1 不同配比的头孢替坦酸和柠檬酸钠组合物的 pH 值和水溶性检测结果 0022 说 明 书 CN 102600170 A 4 3/5 页 5 组别 头孢替坦酸 (g) 柠檬酸钠 (g) PH 澄清度 1 1.0 0.4 4.00 澄清溶液 2 1.0 0.6 4.31 澄清溶液 3 1.0 1.0 5.39 澄清溶液 4 1.0 1.1 5.45 澄清溶液 5 1.0 1.5 5.90 澄清溶液 6 1.0 2.0 6.10 澄清溶液 7 1.0 3.0 6.41 澄清溶液 0023 由表 1 实验结果表明， 不同配比。
13、的头孢替坦酸和柠檬酸钠组合制备得到的粉针剂 均具有较好的的 pH 值， 在这种 pH 值条件下头孢替坦酸结构稳定， 不易转变产生其它杂质， 副反应和过敏反应率低， 并且实验结果表明各配比的粉针剂用注射用水稀释后均具有很好 的水溶性， 澄明度好， 颜色较浅， 无残留杂质。 0024 实施例 2 头孢替坦酸和柠檬酸钠组合物稳定性研究 0025 按药品注册标准的长期实验 (3 个月 ) 和加速实验 (3 个月 ) 实验操作标准， 检测 以上组别为 2、 4、 5 和 7 的头孢替坦酸和柠檬酸钠组合物的稳定性， 并与单一头孢替坦二钠 做比较。其中头孢替坦酸和由头孢替坦酸转变成的有关物质采用高效液相色谱。
14、法 (HPLC) 检测， 使用waters2487型高效液相色谱仪， 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱 ； 以乙腈-甲 醇 -0.1mol/l 的磷酸二氢钾 - 冰醋酸 (105 105 1200 100) 为流动相 ； 检测波长为 254nm。理论塔板数按头孢替坦二钠峰计算应不低于 2000。具体实验结果如表 2 至表 5 所 示。 0026 表 2 头孢替坦酸和柠檬酸钠组合物的长期实验结果 0027 0028 表 3 头孢替坦二钠的长期实验结果 说 明 书 CN 102600170 A 5 4/5 页 6 0029 0030 0031 表 4 头孢替坦酸和柠檬酸钠组合物的加速实验结果 003。
15、2 组别 时间 ( 月 ) 含量 ( ) pH 值 颜色 澄清度 最大单杂 ( ) 总杂 ( ) 2 0 91.2 5.08 Y3# 澄清 0.10 0.61 1 91.0 5.09 Y3# 澄清 0.11 0.62 2 91.4 5.17 Y3# 澄清 0.13 0.65 3 91.0 4.99 Y3# 澄清 0.13 0.67 4 0 91.5 5.45 Y3# 澄清 0.08 0.62 1 91.7 5.39 Y3# 澄清 0.10 0.62 2 91.0 5.46 Y3# 澄清 0.11 0.65 3 91.2 5.55 Y3# 澄清 0.13 0.68 5 0 91.3 5.89 Y。
16、3# 澄清 0.11 0.66 1 90.9 5.95 Y3# 澄清 0.12 0.65 2 91.2 5.79 Y3# 澄清 0.14 0.68 3 90.9 5.85 Y3# 澄清 0.15 0.69 7 0 91.6 6.41 Y3# 澄清 0.11 0.60 1 91.4 6.39 Y3# 澄清 0.12 0.62 2 91.5 6.45 Y3# 澄清 0.14 0.64 3 91.6 6.38 Y3# 澄清 0.14 0.65 0033 表 5 头孢替坦二钠的加速实验结果 0034 组别 时间 ( 月 ) 含量 ( ) pH 值 颜色 澄清度 最大单杂() 总杂 ( ) 说 明 书 。
17、CN 102600170 A 6 5/5 页 7 1 0 91.2 5.46 Y6# 澄清 0.21 1.50 1 1 90.9 5.59 Y6# 澄清 0.25 1.55 1 2 91.0 5.42 Y6# 澄清 0.30 1.70 1 3 90.3 5.52 Y6# 澄清 0.32 1.76 0035 由以上头孢替坦酸混柠檬酸钠与头孢替坦二钠钠的长期实验和加速实验结果表 明， 本发明提供的不同配比的头孢替坦酸和柠檬酸钠组合物比单一组分的头孢替坦二钠钠 具有更好的稳定性， 且具有更好的颜色和澄清度， 储存过程中头孢替坦酸不易转变成其它 杂质， 抗菌活性成分头孢替坦酸质量稳定， 不会产生毒副作用的杂质， 有效的降低了副反应 和过敏情况的发生率， 具有极其重要的社会意义。 说 明 书 CN 102600170 A 7 。