《一种美罗培南的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种美罗培南的制备方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103450203 A (43)申请公布日 2013.12.18 CN 103450203 A *CN103450203A* (21)申请号 201310367819.7 (22)申请日 2013.08.21 C07D 477/20(2006.01) C07D 477/06(2006.01) (71)申请人 浙江新东港药业股份有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区岩头滨海 路 259 号 申请人 浙江科技学院 (72)发明人 蒋成君 盛绿青 颜剑波 卢荣彬 陈敏华 苏浩 应远国 郑海滨 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 。
2、张法高 (54) 发明名称 一种美罗培南的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种美罗培南的制备方法。 它包括如下步骤 ： 1）在氮气保护下， 将有机溶 剂、 0.1 摩 尔 （4R,5S,6S） -3- 二 苯 基 磷 酰 氧 基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮 杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对硝基苄 酯、 0.1 摩尔 （2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基 吡咯烷盐酸盐加入到反应器中， 降温至 -60 10， 加入 0.1 0.2 摩尔有机碱， 反应 ； 2） 反应 毕， 过滤除去固体， 滤液中加入5%PdC催化剂在 10。
3、 30直接催化氢解、 过滤、 溶剂析晶， 得到 美罗培南。 本发明采用一锅法反应技术， 简化了工 艺操作， 对环境污染少。并且采用常压氢解， 对设 备要求低， 收率高， 成本低， 非常适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103450203 A CN 103450203 A *CN103450203A* 1/1 页 2 1. 一种美罗培南的制备方法， 其特征在于它包括如下步骤 ： 1） 在氮气保护下， 将 200 300ml 有机溶剂、 0.。
4、1 摩尔 （4R,5S,6S） -3- 二苯基磷酰氧 基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对硝 基苄酯 、 0.1 摩尔 （2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中， 降温 至 -60 10， 加入 0.1 0.2 摩尔有机碱， 反应 5 小时 ； 2） 反应毕， 过滤除去固体， 滤液中加入 5%Pd C 催化剂在 10 30直接催化氢解、 过滤、 溶剂析晶， 得到美罗培南。 2. 根据权利要求 1 所述的一种美罗培南的制备方法， 其特征在于所述的有机溶剂为四 氢呋喃或 N， N 。
5、二甲基甲酰胺中的一种或二种。 3. 根据权利要求 1 所述的一种美罗培南的制备方法， 其特征在于所述的有机碱为二异 丙基胺或二异丙基乙胺。 4. 根据权利要求 1 所述的一种美罗培南的制备方法， 其特征在于所述的溶剂为丙酮或 四氢呋喃。 权 利 要 求 书 CN 103450203 A 2 1/5 页 3 一种美罗培南的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术领域， 具体涉及一种美罗培南的制备方法。 背景技术 0002 美罗培南 （Meropenem） 化学名称 ： (4R， 5S， 6S)-3-(3S， 5S)-5-( 二甲氨基甲酰基 ) 吡咯烷 -3- 基硫 -6-(R)-1-。
6、 羟乙基 -1- 甲基碳青霉 -2- 烯 -3- 羧酸三水合物， 结构式如 式 （） 0003 0004 美罗培南属碳青霉烯类抗生素， 对许多耐药菌有很好抗菌有很好抗菌作用， 尤其 对B型酶具有相当强的抑制作用， 是一系列独特的抑制-内酰胺酶的抑制剂。 美罗培南是 继亚胺培南 - 西司他丁在美国上市后的另一个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。美 罗培南适用于对美罗培南敏感的各种细菌 （葡萄球菌属、 链球菌属、 肠球菌、 卡他球菌、 大肠 杆菌、 枸橼酸杆菌属、 克雷白氏杆菌属、 肠杆菌属、 沙雷氏菌属、 变形杆菌属、 假单胞菌属、 流 感嗜血杆菌、 似杆菌属等） 所致下列各种中度或重症感染 。
7、： 败血症、 蜂窝织炎、 淋巴结炎、 扁 桃体周围脓肿、 肛门周围脓肿、 骨髓炎、 关节炎、 外伤创口感染、 烧伤创面感染、 手术切口感 染、 慢性支气管炎、 支气管扩张 （感染时） 、 慢性呼吸系统疾病继发感染、 肺炎、 肺脓疡、 脓胸、 肾盂肾炎、 复杂性膀胱炎、 胆囊炎、 胆管炎、 肝脓疡、 腹膜炎、 子宫附件炎、 子宫内感染、 盆腔 炎、 子宫旁结缔组织炎、 眼科感染、 中耳炎、 副鼻窦炎、 颌骨及颌骨周围蜂窝织炎。 目前， 头孢 类抗生素广泛应用于临床， 但因其耐药性问题日益突出。美罗培南对 dihydropeptidase-1 稳定， 无需与脱氢肽酶抑制剂联用 ； 具有超广谱抗菌活。
8、性， 对绿脓杆菌、 金黄色葡萄球菌及 厌氧菌均有较强的抗菌活性 ； 对各种 - 内酰胺酶稳定， 临床疗效显著 （对其他抗生素耐 药、 临床无效的各种细菌感染性疾病临床疗效也较好） ； 副作用发生率低， 对中枢神经系统 及肾脏的毒副作用小， 不良反应发生率低。专利 CN102153554A 公开了 （） 的合成方法， 其 步骤是利用碳青霉烯二环母核 （4R,5S,6S） -3- 二苯基磷酰氧基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲 基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对硝基苄酯 (A) 与 （2S,4S） - 二甲 氨基甲酰基 -4- 巯基 -1-(4-。
9、 硝基苯甲氧羰基 ) 吡咯烷 (C) 反应得缩合物， 再高压氢化、 分 层、 脱色、 冷却、 析晶得美罗培南 （） ， 使工艺变的复杂， 不利于工业化生产。如反应式 （一） 0005 说 明 书 CN 103450203 A 3 2/5 页 4 0006 中国医药工业杂志， 31 （7） ， 290-292， 2000 公开的方法是利用 （4R,5S,6S） -3- 二苯 基磷酰氧基 -6-(-1- 叔丁基二甲基硅氧乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -3- 羧酸丙烯酯 （D） 与 （2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基 -1-(4- 硝。
10、基苯甲氧羰 基 ) 吡咯烷 (C) 反应得缩合物， 再氢化得美罗培南 （） ， 如反应式 （二） ： 0007 0008 0009 采用上述方法制备美罗培南要经三步分别脱除羟基、 羧基和胺基上的保护基， 大 大延长了制备周期， 且各步反应的收率都很低， 导致最终产品的收率大大降低， 不适合工业 化生产。 说 明 书 CN 103450203 A 4 3/5 页 5 发明内容 0010 本发明的目的是克服现有技术的不足， 提供一种美罗培南的制备方法。 0011 美罗培南的制备方法包括如下步骤 ： 0012 1） 在氮气保护下， 将 200 300ml 有机溶剂、 0.1 摩尔 （4R,5S,6S。
11、） -3- 二苯基磷酰 氧基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对 硝基苄酯、 0.1 摩尔 （2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中， 降 温至 -60 10， 加入 0.1 0.2 摩尔有机碱， 反应 5 小时 ； 0013 2） 反应毕， 过滤除去固体， 滤液中加入 5%Pd C 催化剂在 10 30直接催化氢 解、 过滤、 溶剂析晶， 得到美罗培南。 0014 所述的有机溶剂为四氢呋喃或 N， N 二甲基甲酰胺中的一种或二种。所述的有机碱 为二异丙基胺或二异丙基乙胺。所述的。
12、溶剂为丙酮或四氢呋喃。 0015 本发明采用缩合反应后氢解合成目标产物， 中间反应不经过分离等复杂工序， 采 用一锅法反应技术， 简化了工艺操作， 对环境污染少。 并且采用常压氢解， 对设备要求低， 收 率高， 成本低， 非常适合工业化生产。 具体实施方式 0016 本发明的反应式为 ： 0017 0018 实施例 1 0019 在氮气保护下， 将 200mlN， N 二甲基甲酰胺、 59.4g（4R,5S,6S） -3- 二苯基磷酰 氧基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸 对硝基苄酯、 21g（2S,4S） -。
13、 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中， 降 温至 60， 加入 12.9g 二异丙基乙胺， 搅拌反应 5 小时， 过滤除去固体， 滤液不经分离加 入 10g5%Pd C 催化剂在 10通氢反应 1 小时、 过滤， 滤液加入丙酮析晶得美罗培南 （） 说 明 书 CN 103450203 A 5 4/5 页 6 31g,HPLC 检测含量 98.8%， 摩尔收率 71%。 0020 化合物 （） 的物理性质测定结果 ： Msmz ： 384 1M+H。 H NMR(D2O) ： 1 07(3H， d， J=71Hz)， 114(3H， d， J ： 62Hz)， 183(1H，。
14、 m)， 286(3H， S)， 292(3H， S)， 324(1H， m)， 332(2H， m)， 362(1H， dd， J=63Hz， 120Hz)， 391(1H， m)， 410(2H， m)。 0021 实施例 2 0022 在 氮 气 保 护 下，将 100mlN， N 二 甲 基 甲 酰 胺、 200ml 四 氢 呋 喃、 59.4g （4R,5S,6S） -3- 二苯基磷酰氧基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对硝基苄酯、 21g（2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐 酸盐。
15、加入到反应器中， 降温至 10， 加入 19g 二异丙基乙胺， 搅拌反应 5 小时， 过滤除去固 体， 滤液不经分离加入 10g5%Pd C 催化剂在 20通氢反应 1 小时、 过滤， 滤液加入丙酮析 晶得美罗培南 （） 30g,HPLC 检测含量 97.5%， 摩尔收率 69%。 0023 实施例 3 0024 在 氮 气 保 护 下，将 100mlN， N 二 甲 基 甲 酰 胺、 200ml 四 氢 呋 喃、 59.4g （4R,5S,6S） -3- 二苯基磷酰氧基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对硝基苄。
16、酯、 21g（2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐 酸盐加入到反应器中， 降温至40， 加入25.8g二异丙基乙胺， 搅拌反应5小时， 过滤除去 固体， 滤液不经分离加入 10g5%Pd C 催化剂在 30通氢反应 1 小时、 过滤， 滤液加入丙酮 析晶得美罗培南 （） 33.6g,HPLC 检测含量 98.6%， 摩尔收率 77%。 0025 实施例 4 0026 在 氮 气 保 护 下，将 100mlN， N 二 甲 基 甲 酰 胺、 200ml 四 氢 呋 喃、 59.4g （4R,5S,6S） -3- 二苯基磷酰氧基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 。
17、氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对硝基苄酯、 21g（2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐 酸盐加入到反应器中， 降温至 -40， 加入 10.1g 二异丙基胺， 搅拌反应 5 小时， 过滤除去固 体， 滤液不经分离加入 10g5%Pd C 催化剂在 20通氢反应 1 小时、 过滤， 滤液加入丙酮析 晶得美罗培南 （） 34g,HPLC 检测含量 98.7%， 摩尔收率 78%。 0027 实施例 5 0028 在 氮 气 保 护 下，将 100mlN， N 二 甲 基 甲 酰 胺、 200ml 四 氢 呋 喃、 59.4g （4R,5S,6S。
18、） -3- 二苯基磷酰氧基 -6-(-1- 羟基乙基 )-4- 甲基 -7- 氧代 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚 -2- 烯 -2- 羟酸对硝基苄酯、 21g（2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐 酸盐加入到反应器中， 降温至-40， 加入15g二异丙基胺， 搅拌反应5小时， 过滤除去固体， 滤液不经分离加入10g5%PdC催化剂在20通氢反应1小时、 过滤， 滤液加入四氢呋喃析 晶得美罗培南 （） 33.5g,HPLC 检测含量 98.4%， 摩尔收率 77%。 0029 实施例 6 0030 在 氮 气 保 护 下， 将 300ml 四 氢 呋 喃、 59.4g（4R。
19、,5S,6S） -3- 二 苯 基 磷 酰 氧 基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.0庚-2-烯-2-羟酸对硝基 苄酯、 21g（2S,4S） - 二甲氨基甲酰基 -4- 巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中， 降温至 0， 加入 20.2g 二异丙基胺， 搅拌反应 5 小时， 过滤除去固体， 滤液不经分离加入 10g5%Pd C 催化剂在 30通氢反应 1 小时、 过滤， 滤液加入四氢呋喃析晶得美罗培南 （） 31.5g,HPLC 检测含量 98.1%， 摩尔收率 72%。 说 明 书 CN 103450203 A 6 5/5 页 7 0031 本发明不限于以上实施例， 根据本发明的任何修改或变型均属于本发明技术及其 等同技术范围之内。 说 明 书 CN 103450203 A 7 。