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1、(10)申请公布号 CN 103467380 A (43)申请公布日 2013.12.25 CN 103467380 A *CN103467380A* (21)申请号 201310456588.7 (22)申请日 2013.09.29 C07D 231/14(2006.01) C07D 231/16(2006.01) C07D 231/22(2006.01) A01N 47/34(2006.01) A01N 43/56(2006.01) A01P 7/04(2006.01) (71)申请人 南开大学 地址 300071 天津市南开区卫津路 94 号 (72)发明人 李正名 张秀兰 马金龙 周莎。
2、 熊丽霞 李永强 王宝雷 (74)专利代理机构 天津佳盟知识产权代理有限 公司 12002 代理人 侯力 (54) 发明名称 一类取代苯基吡唑酰胺衍生物及其制备方法 和应用 (57) 摘要 本发明涉及通式 （）所示的一类具有杀虫 活性的取代苯基吡唑酰胺衍生物及其制备和应 用， 通过在现有的吡唑酰胺类化合物基础上， 将硝 基等取代的苯环引入吡唑环的 1 位， 其中 R1、 R2、 A、 Z、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9如说明书中所限定。本 发明的技术效果是 ： 不仅改善了原有化合物抗药 性， 降低了生产成本， 而且提高了对某些害虫的杀 虫活性， 特别对鳞翅目害虫如东方粘虫， 小。
3、菜蛾等 十分有效， 是一种具有广阔应用前景的杀虫剂。 （I） 。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 29 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书29页 (10)申请公布号 CN 103467380 A CN 103467380 A *CN103467380A* 1/3 页 2 1. 一类取代苯基吡唑酰胺衍生物， 其特征在于具有如下通式 （I） ： I 式中 ： Z 为 H、 卤 素、 氨 基、 氰 基、 C1-C6烷 基、 C1-C6烷 氧 基、 C1-C6烷 氨 基 或或 ； Y 为 O、 S 或 NH ； A 为或； U 为。
4、 H、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6 炔基、 C3-C6环烷基或卤代 C3-C6环烷基 ； V 为 N 或 C ； W 为 O、 S 或 N ； R1为 H、 卤素、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基 ； R2为 H、 卤素、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基或卤代 C1-C6烷基 ； R3为 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 甲硫基取代烷基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C2-C6炔 基、 卤代 C2-C6炔基、 甲硫基取代不饱和烃基、 C3-C6环。
5、烷基或卤代 C3-C6环烷基 （不包括被至 少一个C3-C4 环烷基取代的烷基） 、 取代磺酰基、 取代氨基甲酰基、 取代N-氰基砜 （硫） 亚胺或 苄基， 其中苄基环上的 H 可以被卤素、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基进一步取代 ； R4为卤素、 CF3， CN， SOCF3， SO2CF3， SOCHF2， SO2CHF2， C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基、 C1-C6 烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯氧基、 卤代 C2-C6烯氧基、 C2-C6炔氧基、 卤代 C2-C6炔氧 基、 C2-C6烷酰氧基或卤代 C2-C6烷酰氧基 ； R5， R6， R7。
6、， R8， R9为 H、 卤素、 NO2、 CN、 NH2、 OH、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6炔基、 C3-C6环烷基或卤代 C3-C6环烷基、 C1-C4烷基亚磺酰 基、 卤代 C1-C4烷基亚磺酰基、 C1-C4烷基磺酰基、 卤代 C1-C4烷基磺酰基、 C1-C4烷胺基、 C2-C8 二烷基胺基、 C3-C6 三烷基硅基、 C1-C4烷硫基或卤代 C1-C4烷硫基， 同时当 A 为 NH 时， R5， R6， R7， R8， R9 不能同时为 H ； R5， R6， R7， R8， R9 不能只。
7、有一个被烷基或者卤代烷基取代， R5， R6， R7， R8， R9 中有一个为卤素或 CH3时， 其它取代基至少有一个为非卤素和非 CH3； R10为氨基、 C1-C6烷基、 五元或六元杂环、 苯基或吡啶基， 其中五元或六元杂环、 苯基或 吡啶基环上的氢可以被卤素、 C1-C6烷基或卤代 C1-C6烷基进一步取代。 2. 根据权利要求 1 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物， 其特征在于 ： 所述衍生物中的卤素 为氟、 氯、 溴或碘 ； 烷基为直链或支链烷基 ； 卤代烷基为直链或支链烷基， 在这些烷基上的 氢原子可以部分或全部被卤原子取代 ；“卤代烯基” 、“卤代炔基” 和 “卤代环烷基” 的定义与。
8、 术语 “卤代烷基” 相同 ； 烯基为有 2-6 个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有双 权 利 要 求 书 CN 103467380 A 2 2/3 页 3 键 ； 炔基为有 2-6 个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有三键 ; 五元或六元杂环 中杂原子为 N, O 或 S。 3. 一类如权利要求 1 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于合成路线 如下所示 ： 制备步骤如下 ： 1） 将通式化合物、 有机溶剂和水混合， 搅拌下加入氧化剂， 然后在温度为 0 至溶剂 回流温度下反应 0.5-48 小时， 过滤后， 减压脱去有机溶剂， 用碱溶液碱化至 pH 12 后， 。
9、用有 机溶剂萃取有机杂质， 水相酸化至 pH 1.5， 制得目标化合物 ； 2） 将上述通式化合物溶于有机溶剂中， 加入草酰氯和 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） ， 在 室温下搅拌反应 3-12 小时制得酰氯 ； 3） 当 A 为时， 将上述酰氯溶于有机溶剂， 然后滴加到通式化合物的有机溶剂 中得到混合液， 向混合液中加入碱， 在温度为 0 至溶剂回流温度下反应 0.5-48 小时制得 目标化合物 ； 当 A 为时， 将硫氰酸钾溶于有机溶剂中， 加入相转移催化剂聚乙 二醇 - 400， 搅拌溶解后， 室温反应 0.5-4 小时， 滤出反应液中的不溶物得到化合物溶液， 另外将酰氯溶于有机溶剂。
10、， 滴加到化合物溶液中， 最后将所得溶液与通式化合物按 摩尔比1:1混合后在温度为0 至溶剂回流温度下反应2-12小时， 制得目标物通式化合 物。 4. 根据权利要求 3 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于 ： 所述有机 溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 苯、 甲苯、 二甲苯、 环己烷、 正己烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 N,N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。 5. 根据权利要求 3 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于 ： 所述氧化 剂为高锰酸钾、 MCPBA、 NaClO2、 NaIO4/RuO2、 H2O2或臭氧。 6. 根据权利要求。
11、 3 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于 ： 所述碱为 三乙胺、 吡啶、 1,8- 二氮杂 - 双环 (5,4,0) 十一碳 -7- 烯、 N, N- 二甲基苯胺、 氢氧化钠、 氢 氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 甲醇钠、 叔丁醇钠或叔丁醇钾。 权 利 要 求 书 CN 103467380 A 3 3/3 页 4 7. 根据权利要求 3 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于 ： 所述酸为 甲基磺酸、 苯磺酸、 对甲基苯磺酸、 乙酸、 磷酸酯、 盐酸、 硫酸或磷酸。 8. 根据权利要求 3 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 1） 中通式。
12、化合物、 有机溶剂和水的质量比为 1:2-50:2-50， 通式化合物与氧化剂的摩尔 比为 1:3-11。 9. 根据权利要求 3 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步 骤 2） 中通式化合物与草酰氯的摩尔比为 1:1.5-4， 通式化合物与 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 的摩尔比为 1:0.05-0.15。 10. 根据权利要求 3 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 3） 中酰氯与有机溶剂的质量比为 1:2-50， 化合物与有机溶剂的质量比为 1:2-50， 酰氯 与通式化合物的摩尔比为 1:1， 酰氯与碱的摩尔比为 1:1.5。
13、， 硫氰酸钾与有机溶剂的 质量比为 1:10-80， 聚乙二醇 -400 的用量为有机溶剂的 0.5-1wt%， 酰氯与硫氰酸钾的摩尔 比为 1:2.5。 11. 一类根据权利要求 1 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的应用， 其特征在于 ： 用于制备 农用化学杀虫剂， 特别是用于东方粘虫、 小菜蛾等昆虫的防治的 ； 还可作为活性成分配以农 业可以接受的助剂组成的农药组合物用于防治昆虫的防治。 权 利 要 求 书 CN 103467380 A 4 1/29 页 5 一类取代苯基吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及农用化学杀虫剂的合成技术， 特别是一类取代苯基吡唑酰胺衍生物。
14、及 其制备方法和应用。 背景技术 0002 自人类有农耕史以来， 就不断与农业害虫作斗争。有效防治农业害虫是提高农业 产量的关键， 同时对林、 牧、 副、 渔以及公共卫生也非常重要。 化学杀虫剂的使用是有效防治 害虫的手段， 但是随着市场的不断扩大以及害虫的抗性、 药物的使用寿命等问题和人们对 环境的日益重视， 需要不断研发高效、 低毒、 环保、 低成本和具有作用方式新型的杀虫剂品 种。 0003 邻甲酰胺基苯甲酰胺类 （鱼尼丁受体类）衍生物是近几年开发防治鳞翅 目害虫的有效杀虫剂。美国杜邦公司、 拜耳农科以及国内的很多研究机构先后申 请 了 大 量 的 专 利， 报 道 了 大 量 的 化 。
15、合 物。 参 见 ： WO2003016300、 WO 2004067528、 WO2007031213、 WO 2008137970。 0004 为设计合成具有杀虫生物活性的新衍生物， 并改善杀虫剂抗药性和降低生产成 本， 设计合成了未见文献报道的一类取代苯基吡唑酰胺衍生物， 生物活性测试表明， 此类衍 生物具有较好的杀虫活性。 发明内容 0005 本发明的目的在于针对上述技术分析， 提供一种能够改善原有化合物抗药性和提 高杀虫活性的取代苯基吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用。 0006 本发明的技术方案 ： 一类取代苯基吡唑酰胺衍生物， 具有如下通式 （I） ： I 式中 ： Z 为 H、 。
16、卤 素、 氨 基、 氰 基、 C1-C6烷 基、 C1-C6烷 氧 基、 C1-C6烷 氨 基 或或 说 明 书 CN 103467380 A 5 2/29 页 6 ； Y 为 O、 S 或 NH ； A 为或； U 为 H、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6 炔基、 C3-C6环烷基或卤代 C3-C6环烷基 ； V 为 N 或 C ； W 为 O、 S 或 N ； R1为 H、 卤素、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基 ； R2为 H、 卤素、 氰基、 硝基、 C1-C6烷。
17、基或卤代 C1-C6烷基 ； R3为 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 甲硫基取代烷基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C2-C6炔 基、 卤代 C2-C6炔基、 甲硫基取代不饱和烃基、 C3-C6环烷基或卤代 C3-C6环烷基 （不包括被至 少一个C3-C4 环烷基取代的烷基） 、 取代磺酰基、 取代氨基甲酰基、 取代N-氰基砜 （硫） 亚胺或 苄基， 其中苄基环上的 H 可以被卤素、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基进一步取代 ； R4为卤素、 CF3， CN， SOCF3， SO2CF3， SOCHF2， SO2CHF2， C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷。
18、氧基、 C1-C6 烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯氧基、 卤代 C2-C6烯氧基、 C2-C6炔氧基、 卤代 C2-C6炔氧 基、 C2-C6烷酰氧基或卤代 C2-C6烷酰氧基 ； R5， R6， R7， R8， R9为 H、 卤素、 NO2、 CN、 NH2、 OH、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6炔基、 C3-C6环烷基或卤代 C3-C6环烷基、 C1-C4烷基亚磺酰 基、 卤代 C1-C4烷基亚磺酰基、 C1-C4烷基磺酰基、 卤代 C1-C4烷基磺酰基、 C1-C4烷胺基、 C2-。
19、C8 二烷基胺基、 C3-C6 三烷基硅基、 C1-C4烷硫基或卤代 C1-C4烷硫基， 同时当 A 为 NH 时， R5， R6， R7， R8， R9 不能同时为 H ； R5， R6， R7， R8， R9 不能只有一个被烷基或者卤代烷基取代， R5， R6， R7， R8， R9 中有一个为卤素或 CH3时， 其它取代基至少有一个为非卤素和非 CH3； R10为氨基、 C1-C6烷基、 五元或六元杂环、 苯基或吡啶基， 其中五元或六元杂环、 苯基或 吡啶基环上的氢可以被卤素、 C1-C6烷基或卤代 C1-C6烷基进一步取代。 0007 所述衍生物中的卤素为氟、 氯、 溴或碘 ； 烷基为。
20、直链或支链烷基 ； 卤代烷基为直链 或支链烷基， 在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代 ；“卤代烯基” 、“卤代炔 基” 和 “卤代环烷基” 的定义与术语 “卤代烷基” 相同 ； 烯基为有 2-6 个碳原子的直链或支链 并可在任何位置上存在有双键 ； 炔基为有 2-6 个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存 在有三键 ; 五元或六元杂环中杂原子为 N, O 或 S。 0008 一类所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 合成路线如下所示 ： 说 明 书 CN 103467380 A 6 3/29 页 7 制备步骤如下 ： 1） 将通式化合物、 有机溶剂和水混合， 搅拌下加入氧化剂， 。
21、然后在温度为 0 至溶剂 回流温度下反应 0.5-48 小时， 过滤后， 减压脱去有机溶剂， 用碱溶液碱化至 pH 12 后， 用有 机溶剂萃取有机杂质， 水相酸化至 pH 1.5， 制得目标化合物 ； 2） 将上述通式化合物溶于有机溶剂中， 加入草酰氯和 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） ， 在 室温下搅拌反应 3-12 小时制得酰氯 ； 3） 当 A 为时， 将上述酰氯溶于有机溶剂， 然后滴加到通式化合物的有机溶剂 中得到混合液， 向混合液中加入碱， 在温度为 0 至溶剂回流温度下反应 0.5-48 小时制得 目标化合物 ； 当 A 为时， 将硫氰酸钾溶于有机溶剂中， 加入相转移催化剂聚。
22、乙 二醇 -400， 搅拌溶解后， 室温反应 0.5-4 小时， 滤出反应液中的不溶物得到化合物溶液， 另外将酰氯溶于有机溶剂， 滴加到化合物溶液中， 最后将所得溶液与通式化合物按 摩尔比1:1混合后在温度为0 至溶剂回流温度下反应2-12小时， 制得目标物通式化合 物。 0009 所述有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 苯、 甲苯、 二甲苯、 环己烷、 正己烷、 乙 酸乙酯、 四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 N,N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。 0010 所述氧化剂为高锰酸钾、 MCPBA、 NaClO2、 NaIO4/RuO2、 H2O2或臭氧 所述碱为三乙胺、 吡啶、 1,8- 。
23、二氮杂 - 双环 (5,4,0) 十一碳 -7- 烯、 N, N- 二甲基苯胺、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 甲醇钠、 叔丁醇钠或叔丁醇钾。 0011 所述酸为甲基磺酸、 苯磺酸、 对甲基苯磺酸、 乙酸、 磷酸酯、 盐酸、 硫酸或磷酸。 0012 所述步骤 1） 中通式化合物、 有机溶剂和水的质量比为 1:2-50:2-50， 通式化 合物与氧化剂的摩尔比为 1:3-11。 0013 所述步骤 2）中通式化合物与草酰氯的摩尔比为 1:1.5-4， 通式化合物与 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 的摩尔比为 1:0.05-0.15。 0014 所述步骤 3） 中酰氯与有机溶剂的。
24、质量比为 1:2-50， 化合物与有机溶剂的质 量比为 1:2-50， 酰氯与通式化合物的摩尔比为 1:1， 酰氯与碱的摩尔比为 1:1.5， 硫 氰酸钾与有机溶剂的质量比为 1:10-80， 聚乙二醇 -400 的用量为有机溶剂的 0.5-1wt%， 酰 氯与硫氰酸钾的摩尔比为 1:2.5。 0015 一类所述取代苯基吡唑酰胺衍生物的应用， 用于制备农用化学杀虫剂， 特别是用 于东方粘虫、 小菜蛾等昆虫的防治的 ； 还可作为活性成分配以农业可以接受的助剂组成的 农药组合物用于防治昆虫的防治。 0016 本发明的技术效果是 ： 该类取代苯基吡唑酰胺衍生物不仅改善了原有化合物抗药 性， 而且提高。
25、了对某些害虫的杀虫活性 ； 制备方法简单、 易于实施、 生产成本低 ； 可广泛用 于制备农用化学杀虫剂， 特别是用于东方粘虫、 小菜蛾等昆虫的防治的 ； 还可作为活性成分 配以农业可以接受的助剂组成的农药组合物用于防治昆虫的防治。 具体实施方式 说 明 书 CN 103467380 A 7 4/29 页 8 0017 以下结合实施例来进一步说明本发明， 其目的是能更好的理解本发明的内容乃体 现本发明的实质性特点， 因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。 0018 实施例 1 ： 一种取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物为 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -6-。
26、 硝基苯基 )-N-4- 氯 -2- 甲基 -6-( 甲基 ) 氨基 )- 羰基 苯基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 （衍生物 01） ， 合成步骤如下 ： 1） 制备 1,1,1- 三氟 -4-( 呋喃 -2- 基 )-4- 酮 -2- 烯 -2- 醇钠盐 在100 mL单口圆底烧瓶中加入30 mL无水乙醇， 冰浴下分5次加入1.15 g (50 mmol) 金属钠， 搅拌反应至钠片消失 ； 减压脱去无水乙醇得白色固体， 加 50 mL无水乙醚到反应瓶 中， 然后搅拌下缓慢滴加 7.10 g( 50 mmol) 三氟乙酸乙酯， 至固体完全溶解后继续搅拌 5 min ； 缓慢滴加5.5 g 。
27、(50 mmol) 2-乙酰呋喃， 滴加完毕室温搅拌8-12小时 ； 抽滤收集白色 固体， 用无水乙醚洗涤后即得 1,1,1- 三氟 -4-( 呋喃 -2- 基 )-4- 酮 -2- 烯 -2- 醇钠盐。 0019 2） 制备 3- 三氟甲基 -5- 呋喃 -2- 基 -1H- 吡唑 在 100 mL 单 口 圆 底 烧 瓶 中，将 9.12 g (40 mmol) 1,1,1- 三 氟 -4-( 呋 喃 -2- 基 )-4- 酮 -2- 烯 -2- 醇钠盐溶于 1 mol/L HCl 的乙醇溶液中， 慢慢加入 4.11 g (60 mmol) 肼的盐酸盐， 回流反应 3-4 h， TLC 检。
28、测至反应完全 ； 反应液冷却至室温， 过滤， 滤液减 压脱溶后， 用 CH2Cl2萃取， 先后用饱和 NaHCO3溶液、 饱和食盐水洗涤， 干燥， 最后过滤后脱溶 即得 3- 三氟甲基 -5- 呋喃 -2- 基 -1H- 吡唑。 0020 3） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -6- 硝基 ) 苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 在 100 mL 三颈圆底烧瓶中， 将 6.06 g (30 mmol)3- 三氟甲基 -5- 呋喃 -2- 基 -1H- 吡 唑， 6.22 g (45 mmol) K2CO3溶于 30 mL DMF 中， 加 2 mL 水， 升温至 50。
29、-60， 搅拌反应 1h ； 再将 6.91 g (36 mmol) 2,3- 二氯硝基苯与 20 mL DMF 的混合液缓慢滴加到反应液中， 升 温至 125 反应 3-4 h， TLC 检测至反应完全 ； 反应液减压脱溶， 乙酸乙酯萃取， 先后用 1 molL-1 的盐酸溶液、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤， 最后减压脱溶得产物粗品， 无需 纯化直接进行下一步反应。 0021 4） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -6- 硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 在装有碱液吸收装置的250 mL三颈圆底烧瓶中， 将上述10.73 g (30 mmol)3-三氟甲 基 -。
30、1-(2- 氯 -6- 硝基 ) 苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑粗品溶于 50 mL 乙腈， 再加入 20.41 g (150 mmol) KH2PO4， 水 50 mL， 在 0 以下滴加 330 mmol 亚氯酸钠 （NaClO2) 的水 溶液， 滴加完毕冰浴下继续搅拌反应 4 h， TLC 检测至反应完全 ； 过滤， 滤液减压脱去乙腈， 用浓度为 2 mol/L 氢氧化钾溶液充分碱化至 pH 12， 然后用乙酸乙酯萃取有机杂质， 水相用 浓度为 2 mol/L 盐酸溶液酸化至 pH 1.5， 析出固体， 抽滤， 干燥， 最后柱层析分离得 3- 三氟 甲基 -1-(2。
31、- 氯 -6- 硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸。 0022 5） 制备 2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酸 将 9.98 g （66 mmol） 2- 氨基 -3- 甲基苯甲酸溶于 50 mL DMF， 缓慢向其中加入 8.81 g （66 mmol） N- 氯代丁二酰亚胺 （NCS） ， 然后加热至 100 ， 反应 2 h， 冷却后倒入 200 mL 冰 水中， 有白色固体析出， 过滤， 将固体用乙酸乙酯溶解， 干燥， 脱溶得灰白色固体， 乙醚洗涤 后得白色固体 2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酸。 0023 6） 制备N- 甲基 -2- 氨基 -3- 甲基。
32、 -5- 氯苯甲酰胺 说 明 书 CN 103467380 A 8 5/29 页 9 将 3.34 g（18 mmol） 2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酸溶于 30 mL 二氯亚砜， 回流 4 h， 减压脱除二氯亚砜， 将残余物溶于20 mL四氢呋喃， 冰盐浴下， 缓慢滴入13.95 g （180 mmol） 浓度为 40wt% 的甲胺水溶液的四氢呋喃溶液中， 滴毕在室温下搅拌 8 h， 脱除四氢呋喃， 乙 酸乙酯溶解， 水洗， 有机层干燥， 脱溶后柱层析得N-甲基-2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰胺。 0024 7） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -6- 硝基苯基 )-N。
33、-4- 氯 -2- 甲基 -6-( 甲基 ) 氨基 )- 羰基 苯基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 将 0.36 g (1.07 mmol) 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -6- 硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酸， 溶于 20 mL 二氯甲烷， 加入 0.20 g（1.6 mmol） 草酰氯和两滴 DMF， 混合液在室温下反 应 3 h， 减压脱去溶剂得酰氯粗品 ； 将酰氯粗品溶于 10 mL 四氢呋喃中并慢慢滴入到 0.20 g（1.0 mmol）N- 甲基 -2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酰胺与 0.16 g (1.6 mmol） 三乙胺 的 20 mL 四。
34、氢呋喃的混合液中， 回流反应 4 h ； 减压脱去溶剂， 向反应瓶中加入 60 mL 二氯 甲烷， 然后分别用水、 饱和食盐水溶液洗涤有机层， 无水 Na2SO4干燥， 减压脱溶， 再经减压柱 层析得到目标化合物， 淡黄色固体， m.p. 197-199 。 0025 实施例 2 ： 一种取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物为 3- 三 氟甲基 -1-(2- 氯 -4- 硝基苯基 )-N-4- 氯 -2- 甲基 -6-( 正丙基 ) 氨基 )- 羰基 苯 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 （衍生物 02） ， 合成步骤如下 ： 1） 制备N- 正丙基 -2- 氨基 。
35、-3- 甲基 -5- 氯苯甲酰胺 将 3.34 g （18 mmol） 2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酸溶于 30 mL 二氯亚砜， 回流 4 h， 减 压脱除二氯亚砜， 将残余物溶于 20 mL 四氢呋喃， 冰盐浴下， 缓慢滴入 10.64 g (180 mmol) 正丙胺与 20 mL 四氢呋喃的混合液中， 滴毕在室温下搅拌 8 h， 脱除四氢呋喃， 乙酸乙酯溶 解， 水洗， 有机层干燥， 脱溶后柱层析得N- 正丙基 -2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酰胺。 0026 2） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -4- 硝基 ) 苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-。
36、1H- 吡唑 在 100 mL 三颈圆底烧瓶中， 将 6.06 g (30 mmol)3- 三氟甲基 -5- 呋喃 -2- 基 -1H- 吡 唑、 6.22 g (45 mmol) K2CO3溶于 30 mL DMF 中， 加 2 mL 水， 升温至 50-60 ， 搅拌反应 1h ； 再将 6.32 g (36 mmol) 3- 氯 -4- 氟硝基苯与 20 mL DMF 的混合液缓慢滴加到反应液 中， 升温至 125 反应 3-4 h， TLC 检测至反应完全 ； 反应液减压脱溶， 乙酸乙酯萃取， 先后 用1 mol L-1 的盐酸溶液、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤， 最后减压脱溶。
37、得产物粗品， 无需纯化直接进行下一步反应。 0027 3） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -4- 硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 在装有碱液吸收装置的 250 mL 三颈圆底烧瓶中， 将上述 10.73 g (30 mmol)3- 三氟 甲基 -1-(2- 氯 -4- 硝基 ) 苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑粗品溶于 50 mL 乙腈， 再加 入 20.41 g (150 mmol) KH2PO4， 水 50 mL， 在 0 以下滴加 330 mmol 亚氯酸钠的水溶液， 滴加完毕冰浴下继续搅拌反应 4 h， TLC 检测至反应完全 ； 过滤， 。
38、滤液减压脱去乙腈， 用浓 度为 2 mol/L 的 KOH 溶液充分碱化至 pH 12， 然后用乙酸乙酯萃取有机杂质， 水相用浓度 为 2 mol/L 的盐酸溶液酸化至 pH 1.5， 析出固体， 抽滤， 干燥， 最后柱层析分离得 3- 三氟甲 基 -1-(2- 氯 -4- 硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸。 0028 4） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -4- 硝基苯基 )-N-4- 氯 -2- 甲基 -6-( 正丙基 ) 氨基 )- 羰基 苯基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 说 明 书 CN 103467380 A 9 6/29 页 10 将 0.36 g (1.。
39、07 mmol)3- 三氟甲基 -1-(2- 氯 -4- 硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸， 溶于 20 mL 二氯甲烷， 加入 0.20 g（1.6 mmol） 草酰氯和两滴 DMF， 混合液在室温下反应 3 h， 减压蒸除溶剂得酰氯粗品 ； 将所得酰氯溶于 10 mL 四氢呋喃中， 在冰浴下慢慢滴入 0.23 g (1.0 mmol)N- 正丙基 -2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酰胺与 0.16 g （1.6 mmol） 三乙胺的 20 mL 四氢呋喃溶液中， 回流反应 4 h ； 减压脱去溶剂， 向反应瓶中加入60 mL二氯甲烷， 然 后分别用水、 饱和食盐水溶液。
40、洗涤有机层， 无水 Na2SO4干燥， 减压脱溶， 再经减压柱层析得 到目标化合物， 淡黄色固体， m.p. 210212 。 0029 实施例 3 ： 一种取代苯基吡唑酰胺衍生物的制备方法， 所述取代苯基吡唑酰胺衍生物为 3- 三 氟甲基 -1-(2,4- 二硝基 ) 苯基 )-N-4- 氯 -2- 甲基 -6-( 甲基 ) 氨基 )- 羰基 苯 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 （衍生物 03） ， 合成步骤如下 ： 1） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2,4- 二硝基 ) 苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 在100 mL三颈圆底烧瓶中， 将6.06 g ( 30 m。
41、mol)3-三氟甲基-5-呋喃-2-基-1H-吡 唑、 2.52 g (45 mmol) KOH溶于30 mL 乙腈和2 mL水中， 再加入0.10 g ( 0.30 mmol) 溴 化四丁铵， 室温搅拌反应 1h ； 再将 7.29 g (36 mmol) 2,4- 硝基氯苯的乙腈溶液缓慢滴加 到反应液中， 升温至 50-60 反应 3-4 h， TLC 检测至反应完全 ； 反应液减压脱溶， 乙酸乙酯 萃取， 先后用1 mol L-1 的盐酸溶液、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤， 最后减压脱溶得 产物粗品， 无需纯化直接进行下一步反应。 0030 2） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2。
42、,4- 二硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 在装有碱液吸收装置的 250 mL 三颈圆底烧瓶中， 将上述 11.05 g (30 mmol)3- 三氟 甲基 -1-(2,4- 二硝基 ) 苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑粗品溶于 50 mL 乙腈， 再加入 20.41 g (150 mmol) KH2PO4、 水 50 mL， 在 0 以下滴加 330 mmol 亚氯酸钠的水溶液， 滴 加完毕冰浴下继续搅拌反应 4 h， TLC 检测至反应完全 ； 过滤， 滤液减压脱去乙腈， 用 2 mol/ L KOH 溶液充分碱化至 pH 12， 然后用乙酸乙酯萃取有机杂。
43、质， 水相用 2 mol/L 盐酸溶液酸 化至 pH 1.5， 析出固体， 抽滤， 干燥， 最后柱层析分离得 3- 三氟甲基 -1-(2,4- 二硝基 ) 苯 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸。 0031 3） 制备 3- 三氟甲基 -1-(2,4- 二硝基 ) 苯基 )-N-4- 氯 -2- 甲基 -6-( 甲基 ) 氨基 )- 羰基 苯基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 将 0.37 g (1.07 mmol) 3- 三氟甲基 -1-(2,4- 二硝基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸， 溶于 20 mL 二氯甲烷， 加入 0.20 g (1.6 mmol） 草酰氯和两滴 DMF。
44、， 混合液在室温下反应 3 h， 减压蒸除溶剂得酰氯粗品 ； 将所得酰氯粗品溶于 10 mL 四氢呋喃中， 在冰浴下慢慢滴入 0.20 g (1.0 mmol）N- 甲基 -2- 氨基 -3- 甲基 -5- 氯苯甲酰胺与 0.16 g (1.6 mmol） 三乙 胺的 20 mL 四氢呋喃溶液中， 回流反应 4 h ； 减压脱去溶剂， 向反应瓶中加入 60 mL 二氯甲 烷， 然后分别用水、 饱和食盐水溶液洗涤有机层， 无水 Na2SO4干燥， 减压脱溶， 再经减压柱层 析得到目标化合物， 淡黄色固体， m.p. 204206 。 0032 现将按照实施例 1-3 的制备方法但采用不同的原料制。
45、备的该类衍生物 01-488， 列 入表 1、 表 2， 部分衍生物 1H NMR （Bruker AV400 spectrometer using tetramethylsilane as the internal standard） 数据列入表 3 表 1 1-1 说 明 书 CN 103467380 A 10 7/29 页 11 1-2 说 明 书 CN 103467380 A 11 8/29 页 12 1-3 说 明 书 CN 103467380 A 12 9/29 页 13 1-4 说 明 书 CN 103467380 A 13 10/29 页 14 1-5 说 明 书 CN 103。
46、467380 A 14 11/29 页 15 1-6 说 明 书 CN 103467380 A 15 12/29 页 16 1-7 说 明 书 CN 103467380 A 16 13/29 页 17 1-8 说 明 书 CN 103467380 A 17 14/29 页 18 1-9 说 明 书 CN 103467380 A 18 15/29 页 19 1-10 说 明 书 CN 103467380 A 19 16/29 页 20 1-11 说 明 书 CN 103467380 A 20 17/29 页 21 1-12 说 明 书 CN 103467380 A 21 18/29 页 22 1。
47、-13 说 明 书 CN 103467380 A 22 19/29 页 23 1-14 说 明 书 CN 103467380 A 23 20/29 页 24 1-15 说 明 书 CN 103467380 A 24 21/29 页 25 1-16 说 明 书 CN 103467380 A 25 22/29 页 26 表 2 2-1 2-2 说 明 书 CN 103467380 A 26 23/29 页 27 2-3 说 明 书 CN 103467380 A 27 24/29 页 28 2-4 说 明 书 CN 103467380 A 28 25/29 页 29 2-5 说 明 书 CN 103。
48、467380 A 29 26/29 页 30 表 3 3-1 3-2 说 明 书 CN 103467380 A 30 27/29 页 31 实施例 4 ： 利用本发明提供的衍生物 （01 488） 进行测试， 验证对害虫生物活性评价 ： 将本发明提供的任一种衍生物 （01 488） 溶于溶剂、 水和表面活性剂， 混合成为均一 水相， 使用时可用水稀释至任何所需的浓度， 测试对象和测试方法如下 ： 1） 对东方粘虫的生物活性评价 ： 供试昆虫是东方粘虫 （Mythimna separata Walker） ， 室内用玉米叶饲养的正常群体 ； 采用浸叶法， 浸渍苗期玉米叶于已配置好的溶液中 ； 晾。
49、干 说 明 书 CN 103467380 A 31 28/29 页 32 后放入直径7 cm培养皿中， 接入4龄幼虫， 每个浓度重复3次 ； 对照用丙酮溶液浸渍玉米叶 饲养幼虫， 24 小时、 48 小时、 72 小时后观察试验结果。 0033 2） 对小菜蛾的生物活性评价 ： 供试昆虫是小菜蛾 2 龄幼虫 （Plutella xylostella (L.)） ， 为室内正常饲养的正常群体 ； 采用浸叶法， 用镊子浸渍甘蓝叶片于已配置好的溶液 中， 时间 2-3 秒， 甩掉余液 ； 每次 1 片， 每个样品共 3 片 ； 待药液干后， 放入 10cm 长的直型试 管内， 接入2龄小菜蛾幼虫， 用纱布盖好管口 ； 将试验处理置于标准处理室内， 24小时、 48小 时、 72 小时后观察试验结果。 0034 上述试验的测试结果如表 4、 表 5 所示。 003。