《用于治疗血管和代谢疾病的携带氮氧化物给体的缬沙坦衍生物.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《用于治疗血管和代谢疾病的携带氮氧化物给体的缬沙坦衍生物.pdf(21页珍藏版)》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103080095 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103080095 A *CN103080095A* (21)申请号 201180030062.1 (22)申请日 2011.04.18 10160292.8 2010.04.19 EP 10160289.4 2010.04.19 EP C07D 257/04(2006.01) A61K 31/41(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (71)申请人 心脏林克斯股份公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 D. 萨托尔 A. 舍尔哈格 (74。
2、)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 周李军 杨思捷 (54) 发明名称 用于治疗血管和代谢疾病的携带氮氧化物给 体的缬沙坦衍生物 (57) 摘要 本发明描述了缬沙坦酰胺的硝酸酯和二醇二 氮烯鎓衍生物。它们在治疗血管和代谢疾病中具 有有价值的性质。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.12.18 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2011/056116 2011.04.18 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/131613 EN 2011.10.27 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页 说明书 14 页 附图 2。
3、 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书4页 说明书14页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103080095 A CN 103080095 A *CN103080095A* 1/4 页 2 1. 式 (IA) 或 (IB) 的化合物 : 或它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)a(CH2)bOX ; (C=O)a(CH2)cCH(CH2)dOX2; (C=O)NR2(CH)dOX ; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; 或 CH2O(C=O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; 或 (CH2)cCH(CH2)dOX2; X 为 。
4、NO2或 N=(NO)R3; R1为 H 或 C1-C4- 烷基 ; R2为 H 或 C1-C4- 烷基 ; R3为二 (C1-C18- 烷基 ) 氨基、 二 (2- 氨乙基 ) 氨基、 N-2- 氨乙基 -N-2- 羟乙基 - 氨基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 4-(C1-C4- 烷基 ) 哌嗪基、 4- 苯基哌嗪基、 4-(2- 吡啶基 ) 哌嗪基 或吗啉基 ; a 为 0 或 1 ; b 在 1 和 18 之间 ; c 为 0、 1 或 2 ; 和 d 在 1 和 6 之间。 2.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物, 其中R1为甲基或乙基。 3. 根据权利要。
5、求 1 的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 R1为氢。 4. 根据权利要求 1 至 3 任意一项的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 X 为 NO2。 5. 根据权利要求 1 至 4 任意一项的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 b 在 1 和 6 之间。 6. 根据权利要求 1 的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 权 利 要 求 书 CN 103080095 A 2 2/4 页 3 A 为 (C=O)a(CH2)bOX ; (C=O)a(CH2)cCH(CH2)dOX2; (C=O)NR2(C。
6、H)dOX ; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; 或 CH2O(C=O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; 或 (CH2)cCH(CH2)dOX2; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为甲基或乙基 ; R2为 H、 甲基或乙基 ; R3为二乙基氨基、 吡咯烷基或哌啶基 ; a 为 0 ; b 在 1 和 6 之间 ; c 为 0、 1 或 2 ; 和 d 在 1 和 4 之间。 7. 根据权利要求 1 的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)NR2(CH)dOX ; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; 或 CH2。
7、O(C=O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为甲基或乙基 ; R2为 H、 甲基或乙基 ; R3为二乙基氨基、 吡咯烷基或哌啶基 ; b 在 1 和 6 之间 ; 和 d 在 1 和 4 之间。 8. 根据权利要求 1 的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)NR2(CH)dOX ; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; 或 CH2O(C=O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为 CH3; R2为 H 或 CH3; R3为吡咯烷。
8、基 ; 权 利 要 求 书 CN 103080095 A 3 3/4 页 4 b 为 2、 3 或 4 ; 和 d 为 2、 3 或 4。 9. 根据权利要求 1 的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 A 为 CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为 CH3; R2为 H 或 CH3; R3为吡咯烷基 ; b 为 2、 3 或 4 ; 和 d 为 2、 3 或 4。 10. 根据权利要求 1 的式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物, 其中 A 为 CH2O(C=O)NR2(CH)。
9、dOX ; B 为 (CH2)bOX ; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为 H ; R2为 H 或 CH3; R3为吡咯烷基 ; b 为 2、 3 或 4 ; 和 d 为 2、 3 或 4。 11.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物, 其中A为CH2O (C=O)NR2(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; X 为 NO2; R1为 H 或 CH3; R2为 H ; b 为 4 ; 和 d 为 2。 12.根据权利要求1的化合物(2R)-3-甲基-2-(N-(2 -(1-(2“-硝酰基乙基氨基羰基 氧基甲基)-1H-四唑-5-基)-二苯基-4-基)。
10、甲基)戊酰胺基)丁酰基N-甲基-N-4-硝酰 基丁基-酰胺、 (2R)-3-甲基-2-(N-(2 -(2-(2 -硝酰基乙基氨基羰基氧基甲基)-2H-四 唑 -5- 基 )- 二苯基 -4- 基 ) 甲基 ) 戊酰胺基 ) 丁酰基 N- 甲基 -N-4- 硝酰基丁基 - 酰胺或 它们的混合物。 13. 根据权利要求 12 的化合物 (2R)-3- 甲基 -2-(N-(2 -(1-(2“- 硝酰基乙基氨基羰 基氧基甲基)-1H-四唑-5-基)-二苯基-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酰基N-甲基-N-4-硝 酰基丁基 - 酰胺。 14. 根据权利要求 12 的化合物 (2R)-3- 甲基 -2-(N-。
11、(2 -(2-(2“- 硝酰基乙基氨基羰 基氧基甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 ) 二苯基 -4- 基 ) 甲基 ) 戊酰胺基 ) 丁酰基 N- 甲基 -N-4- 硝 酰基丁基 - 酰胺。 15. 根据权利要求 12 的化合物 (2R)-3- 甲基 -2-(N-(2 -(1-(2“- 硝酰基乙基氨 基羰基 - 氧基甲基 )-1H- 四唑 -5- 基 ) 二苯基 -4- 基 ) 甲基 ) 戊酰胺基 ) 丁酰基 N- 甲 基-N-4-硝酰基丁基-酰胺和(2R)-3-甲基-2-(N-(2 -(2-(2“-硝酰基乙基氨基羰基-氧 基甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )- 二苯基 -4- 基 ) 。
12、甲基 ) 戊酰胺基 ) 丁酰基 N- 甲基 -N-4- 硝酰 基丁基 - 酰胺。 权 利 要 求 书 CN 103080095 A 4 4/4 页 5 16. 包含根据权利要求 1-15 任意一项的化合物的药物组合物。 17. 根据权利要求 1-15 任意一项的化合物, 其用于治疗血管和代谢疾病。 18. 一种治疗血管和代谢疾病的方法, 其包含将根据权利要求 1-15 任意一项的化合物 以针对所述疾病有效的量给予需要这种治疗的温血动物。 权 利 要 求 书 CN 103080095 A 5 1/14 页 6 用于治疗血管和代谢疾病的携带氮氧化物给体的缬沙坦衍 生物 发明领域 0001 本发明涉。
13、及可用于治疗血管和代谢疾病的缬沙坦酰胺的硝酸酯和二醇二氮烯鎓。 0002 发明背景 除了癌症, 血管和代谢疾病是西方世界的主要死亡原因。虽然已知治疗血管和代谢疾 病的许多不同方式, 但是仍然需要改进的药物。生活方式改变和药物疗法可减小和延迟与 这些疾病有关的发病和死亡。 已证明减少血管疾病的发病和死亡危险的治疗已一般显示改 进受损的血管功能或者延迟 / 制止由高血压、 动脉粥样硬化或其它典型的代谢危险因素引 起的血管功能障碍的进展。这种治疗的实例是钙通道阻断剂、 阻断剂、 血管张力 - 酶转 化抑制剂或血管张力受体阻断剂。 0003 由于动脉粥样硬化而有冠状动脉病 (CAD) 的患者受心绞痛之。
14、苦, 建立的标准疗法 之一涉及利用有机硝酸酯治疗, 特别是硝酸酯如三硝酸甘油 ( 硝化甘油 )、 二二硝酸异山梨 醇酯或四硝酸季戊四醇酯, 其全部充当冠状动脉血管扩张剂并改善症状和锻炼耐受性。大 多数有机硝酸酯 ( 例如一硝酸酯和三硝酸酯 ) 是快速作用的药物, 具有相对短的半衰期且 典型的缺点是患者形成硝酸酯耐受性, 这意味着在长期治疗和每日 3 次的给药方式期间损 失了部分药效。 0004 用于治疗血管疾病 (特别是对于患有高血压和 / 或慢性心力衰竭和伴随的代谢疾 病的患者, 但不限于这些病况) 的一组重要的药物是血管紧张素 II 受体阻断剂。抗高血压 活性主要由于血管紧张素 II 选择。
15、性阻断 AT1 受体和随后的降低的升压效应。血管紧张素 II引起有力的血管收缩、 醛固酮分泌和交感神经激活。 所有这些作用有助于高血压的发展。 有若干这种类别的市售的化合物, 特别是氯沙坦、 缬沙坦、 奥美沙坦、 厄贝沙坦、 坎地沙坦和 替米沙坦。 除替米沙坦外, 它们都包含四唑结构单元。 若干临床试验已表明, 血管紧张素II 受体拮抗剂在治疗高血压中和钙 - 通道阻断剂、 - 阻断剂和 ACE 抑制剂一样有效且引起 更少的不良效应。缬沙坦最初描述于美国专利 5,399,578。 0005 药物的硝酸酯总的描述于 WO 00/61357。缬沙坦衍生物的特定硝酸酯描述于 WO 2005/0116。
16、46 和 WO 2007/019448。二醇二氮烯鎓衍生物近来已被认为是硝酸酯的替代品, 其在生理条件下释放两分子 NO。他克林的二醇二氮烯鎓衍生物由 L. Fang 等人描述, J. Med. Chem. 51, 7666-7669(2008)。 0006 发明概述 本发明涉及式 (IA) 或 (IB) 的化合物 : 说 明 书 CN 103080095 A 6 2/14 页 7 和它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)a(CH2)bOX ; (C=O)a(CH2)cCH(CH2)dOX2; (C=O)NR2(CH)dOX ; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; 或 CH2O(C=。
17、O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; 或 (CH2)cCH(CH2)dOX2; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为 H 或 C1-C4- 烷基 ; R2为 H 或 C1-C4- 烷基 ; R3为二 (C1-C18- 烷基 ) 氨基、 二 (2- 氨乙基 ) 氨基、 N-2- 氨乙基 -N-2- 羟乙基 - 氨基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 4-(C1-C4- 烷基 ) 哌嗪基、 4- 苯基哌嗪基、 4-(2- 吡啶基 ) 哌嗪基 或吗啉基 ; a 为 0 或 1 ; b 在 1 和 18 之间 ; c 为 0、 1 或 2 ; 和 d 在 1 和 6 之间。 。
18、0007 此外本发明涉及包含如上文所定义的化合物的药物组合物, 涉及如上文所定义的 化合物用于治疗血管和代谢疾病, 且涉及使用如上文所定义的化合物和药物组合物治疗血 管和代谢疾病的方法。 0008 本发明的化合物代表用于治疗血管疾病比如高血压、 心绞痛 (AP)、 外周动脉疾病 (PAD) 和脑血管疾病的有用药物的组合且在治疗代谢疾病比如糖尿病和血脂异常中具有有 价值的性质。本发明的化合物和缬沙坦相比具有优越的血管舒张性质。 0009 附图简述 图 1 : 等长张力。 说 明 书 CN 103080095 A 7 3/14 页 8 0010 用苯福林预收缩的大鼠主动脉环段的血管舒张, 实施例 。
19、3, 表 1。X 轴 : 松弛, % ; Y 轴 : log 浓度 (logM)。 0011 从缬沙坦3非常强的向左转移至缬沙坦一硝酸酯2至缬沙坦二硝酸酯1, 其和二硝 酸异山梨醇酯一样具有活性。 0012 1- 羟基 -4- 丁基硝酸酯 (HBN), n =8 N- 甲基 -N-(4- 硝酰基丁基 ) 硝酸铵 (MNBAN), n =8 缬沙坦, 化合物 3, n =12 缬沙坦一硝酸酯, 化合物 2, n =12 缬沙坦二硝酸酯, 化合物 1, n =12 二硝酸异山梨醇酯 (ISDN), n =8。 0013 图 2 : ROS 形成 基于化学发光染料连接L-012(鲁米诺相似体)的反应。
20、, 响应于分离的大鼠心脏线粒体 的体外攻击的反应性氧和氮物种形成, 实施例 4, 表 2。X 轴 : 测试的化合物, 浓度 m ; Y 轴 : 每 30 秒化学发光发射 (ECL) 的光子 n。 0014 未观察到 ROS 形成, 甚至在 1000m 的浓度下。 0015 HBN : 1- 羟基 -4- 丁基硝酸酯 ; MNBAN : N- 甲基 -N-(4- 硝酰基丁基 ) 硝酸铵 ; 化合 物 1、 2 和 3, ISDN : 二硝酸异山梨醇酯 (ISDN)。 0016 发明详述 式 (IA) 和 (IB) 的化合物, 其中 A、 B 和 R1为氢, 的名称为缬沙坦酰胺。相应的化合物, 其。
21、中 A 为氢且氨基官能 NR1B 被 OH 替代, 为缬沙坦, 化合物 3。式 (IA) 和 (IB) 的化合物, 其 中 A 为氢, 为互变异构体且彼此平衡。式 (IA) 和 (IB) 的化合物, 其中 A 与氢不同, 为重构 异构体且仅在四唑基团的另外的取代基的位置不同。 0017 本发明涉及式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)a(CH2)bOX ; (C=O)a(CH2)cCH(CH2)dOX2; (C=O)NR2(CH)dOX ; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; 或 CH2O(C=O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX。
22、 ; 或 (CH2)cCH(CH2)dOX2; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为 H 或 C1-C4- 烷基 ; R2为 H 或 C1-C4- 烷基 ; R3为二 (C1-C18- 烷基 ) 氨基、 二 (2- 氨乙基 ) 氨基、 N-2- 氨乙基 -N-2- 羟乙基 - 氨基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 4-(C1-C4- 烷基 ) 哌嗪基、 4- 苯基哌嗪基、 4-(2- 吡啶基 ) 哌嗪基 或吗啉基 ; 说 明 书 CN 103080095 A 8 4/14 页 9 a 为 0 或 1 ; b 在 1 和 18 之间 ; c 为 0、 1 或 2 ; 和 d 在 1 和。
23、 6 之间。 0018 C1-C18- 烷基为具有最多 18 个碳原子的线性或支化的烷基链, 例如正十八烷基、 正 十六烷基、 正十四烷基、 正辛基、 异辛基、 正庚基、 正己基、 正戊基或C1-4-烷基, 优选正己基或 C1-4-烷基。 在二(C1-C18-烷基)氨基中, C1-C18-烷基基团可相同或不同。 例如, 二(C1-C18-烷 基 ) 氨基为二甲基氨基、 二乙基氨基、 N- 乙基 -N- 甲基氨基、 N- 甲基 -N- 正十八烷基氨基、 N- 正十六烷基 -N- 甲基氨基或 N- 正己基 -N- 甲基氨基。 0019 C1-4- 烷基为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、。
24、 异丁基、 仲丁基或叔丁基, 优选甲 基、 乙基或正丙基, 特别是甲基。 0020 式 (IA) 和 (IB) 的化合物 ( 其中所述取代基具有指明的意义 ) 可用于治疗血管和 代谢疾病。 0021 考虑的血管疾病为, 例如, 高血压和动脉粥样硬化和典型的相关连续疾病及其相 关的并发症, 特别是, 一般还有高眼压和肺动脉高压、 慢性心力衰竭、 心脏病发作之后的 心力衰竭 ( 心肌梗死 )、 脑局部缺血和, 具体地, 暂时性缺血性发作 (TIA)、 长期神经障碍 (PRIND)、 中风 ( 缺血性和非缺血性 )、 慢性脑血管疾病、 冠状动脉病、 稳定和不稳定型心绞 痛、 急性冠状动脉综合症、 急。
25、性心肌梗塞、 心功能障碍、 具体左或右心室功能障碍和肥大、 所 有阶段的外周动脉疾病 (PAD), 具体包括微血管和大血管官能异常比如神经病、 内皮功能障 碍、 足冷、 创伤愈合、 缺血性溃疡和坏死、 严重肢体缺血和间歇性跛行。此外, 考虑治疗和预 防在冠状动脉介入比如球囊血管成形和 / 或扩张之后的并发症、 门静脉高压症、 慢性炎性 血管疾病、 混合性结缔组织疾病与血管并发症, 治疗具有 Morbus Raynaud 或 Morbus Osler 的患者的血管并发症, 治疗典型的微血管和大血管并发症和产生的紊乱, 和血管和代谢疾 病比如如上所述的心绞痛、 高血压和 / 或糖尿病。 0022 。
26、考虑的代谢疾病为, 例如, 一般与 1 型糖尿病和 2 型糖尿病有关的代谢紊乱, 也包 括葡萄糖耐受不良 ( 前驱糖尿病 ), 且具体包括所有脂质代谢紊乱比如血脂异常, 具体是高 胆固醇血症、 高甘油三酯血症、 单独高密度脂蛋白异常或结合其它血脂异常、 载脂蛋白 A1 或脂蛋白其它亚级分异常和导致血管和代谢并发症且增大心血管病风险的其它代谢疾病。 0023 之前已经描述了缬沙坦的硝酸酯。但是, 现在发现携带硝酸酯或二醇二氮烯鎓官 能的取代基可连接于缬沙坦酰胺的四唑结构单元和酰胺取代基两者, 提供向二硝酸酯、 三 硝酸酯和四硝酸酯及相应的二醇二氮烯鎓的容易的通路。 在四唑单元和甲酰胺官能团两者 。
27、携带具有硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能的取代基的缬沙坦衍生物以依次方式释放一氧化氮 且具有改善的性质。 0024 之前没有描述过缬沙坦的二醇二氮烯鎓衍生物。 0025 式 (IA) 和 (IB) 的化合物可通过本领域中已知的方法制造。例如, 首先用在任选 支化的烷基上携带一个或两个溴、 氯或碘原子的伯烷基胺或仲N-烷基-N-甲基胺使缬沙坦 3 酰胺化。获得的缬沙坦酰胺, 即式 (IA) 和 (IB) 的化合物, 其中 A 为氢, 根据本领域中众 所周知的标准程序, 分别用酰化化合物或烷基化化合物 (进一步携带一个或两个溴、 氯或碘 原子) 处理。在这种合成的最后步骤中, 所述溴、 氯或碘原子分别通过。
28、在偶极质子惰性溶剂 说 明 书 CN 103080095 A 9 5/14 页 10 中在强碱存在下与硝酸银或二醇二氮烯鎓阴离子反应被硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能替代。 或者, 首先用在任选支化的烷基上携带一个或两个硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能的烷基胺或 N- 烷基 -N- 甲基胺使缬沙坦 3 酰胺化。获得的缬沙坦酰胺, 即式 (IA) 和 (IB) 的化合物, 其 中 A 为氢, 分别用酰化化合物或烷基化化合物 (进一步携带一个或两个硝酸酯或二醇二氮 烯鎓官能) 处理。也考虑组合这些程序, 例如使用被硝酸酯 ( 或二醇二氮烯鎓) 官能取代的 酰胺化剂, 随后携带卤素的烷基化或酰化化合物, 所述卤素在。
29、最后一步中被硝酸酯或二醇 二氮烯鎓官能替代。 0026 优选式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 R1为甲基或乙基, 或者其 中 R1为氢。 0027 也优选式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 X 为 NO2。 0028 另外优选式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 b 在 1 和 6 之间。 0029 更优选式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)a(CH2)bOX ; (C=O)a(CH2)cCH(CH2)dOX2; (C=O)NR2(CH)dOX ; CH2O(C=O)NR2。
30、(CH)dOX ; 或 CH2O(C=O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; 或 (CH2)cCH(CH2)dOX2; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为甲基或乙基 ; R2为 H、 甲基或乙基 ; R3为二乙基氨基、 吡咯烷基或哌啶基 ; a 为 0 ; b 在 1 和 6 之间 ; c 为 0、 1 或 2 ; 和 d 在 1 和 4 之间。 0030 更优选式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)NR2(CH)dOX; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX; 或 CH2O(C=O)O(CH)dOX; B 为 (CH2)b。
31、OX ; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为甲基或乙基 ; R2为 H、 甲基或乙基 ; R3为二乙基氨基、 吡咯烷基或哌啶基 ; 说 明 书 CN 103080095 A 10 6/14 页 11 b 在 1 和 6 之间 ; 和 d 在 1 和 4 之间 ; 或其中 R1为氢的这样的化合物。 0031 甚至更优选式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 A 为 (C=O)NR2(CH)dOX ; CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; 或 CH2O(C=O)O(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为 C。
32、H3; R2为 H 或 CH3; R3为吡咯烷基 ; b 为 2、 3 或 4 ; 和 d 为 2、 3 或 4。 0032 另外优选式 (IA) 或 (IB) 的化合物以及它们的混合物, 其中 A 为 CH2O(C=O)NR2(CH)dOX ; B 为 (CH2)bOX ; X 为 NO2或 N=(NO)R3; R1为 CH3; R2为 H 或 CH3; R3为吡咯烷基 ; b 为 2、 3 或 4 ; 和 d 为 2、 3 或 4 ; 或其中 R1为氢的这样的化合物。 0033 最优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物, 其中A为-CH2-O-(C=O)-NR2-(CH) d-O。
33、-X ; B 为 -(CH2)b-O-X ; X 为 NO2; R 1 为 H 或 CH3; R2为 H ; b 为 4 ; 和 d 为 2, 特别是实施例的化合 物。 0034 本发明也涉及包含式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物作为活性成分且尤 其可用于治疗上述疾病的药物组合物。尤其优选用于肠内给药, 比如鼻、 口腔、 直肠或尤其 是口腔给药, 和用于肠胃外给药, 比如静脉内、 肌肉内或皮下给药至温血动物 ( 尤其是人 ) 的组合物。所述组合物包含单独活性成分或优选和药物可接受的载体一起。所述活性成 分的剂量取决于要治疗的疾病和物种、 其年龄、 体重和个体状况、 个体药动学数据和给。
34、药方 式。 0035 本发明尤其涉及包含式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物和至少一种药物 可接受的载体的药物组合物。 0036 本发明也涉及用在用于人或动物体的预防管理或尤其是治疗管理的方法, 特别是 治疗血管和代谢疾病 ( 尤其是上述那些 ) 的方法, 中的药物组合物。 0037 本发明也涉及式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物的制造方法和在制备药物 说 明 书 CN 103080095 A 11 7/14 页 12 制剂中的用途, 所述药物制剂包含式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物作为活性组分 ( 活性成分 )。 0038 同样优选用于预防或尤其是治疗管理温。
35、血动物(尤其是人)的血管和代谢疾病的 药物组合物, 所述药物组合物包含式 (IA) 或 (IB) 的新化合物或它们的混合物作为活性成 分, 其量针对所述疾病在预防上或尤其是治疗上具有活性。 0039 所述药物组合物包含大约 1% 至大约 95% 的活性成分, 在优选的实施方案中, 单剂 量给药形式包含大约20%至大约90%的活性成分, 而在优选的实施方案中, 非单剂量型的形 式包含大约5%至大约20%的活性成分。 单元剂量形式为, 例如, 包衣和未包衣的片剂、 安瓿、 小瓶、 栓剂或胶囊。其它的剂型为, 例如, 软膏、 乳剂、 糊剂、 泡沫、 酊剂、 唇膏、 滴剂、 喷雾剂、 分散体等。实例为。
36、含有约 0.001 g 至约 1.0 g 活性成分的胶囊。 0040 本发明的药物组合物用本身已知的方式制备, 例如通过传统的混合、 粒化、 涂覆、 溶解或冻干方法。 0041 优选使用所述活性成分的溶液, 以及悬浮液或分散体, 尤其等渗水性溶液、 分散体 或悬浮液, 其可在使用前制成, 例如在冻干的组合物的情况下, 所述组合物仅仅包含所述活 性成分或与载体(例如甘露醇)一起。 所述药物组合物可经过杀菌和/或可包含赋形剂, 例 如防腐剂、 稳定剂、 润湿剂和/或乳化剂、 增溶剂、 用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂且用本 身已知的方式制备, 例如通过传统的溶解和冻干方法。 所述溶液或悬浮液可包含增。
37、粘剂, 典 型的是羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素、 葡聚糖、 聚乙烯基吡咯烷酮或明胶或还有增溶剂, 例如 Tween 80 ( 聚氧乙烯 (20) 脱水山梨醇单油酸酯 )。 0042 在油中的悬浮液包含通常用于注射目的的植物油、 合成油或半合成油作为油组 分。 关于这些, 可特别提到液体脂肪酸酯, 其含有具有8-22, 尤其12-22个碳原子, 的长链脂 肪酸作为酸组分。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多 6 个碳原子且为一价或多价, 例如一价、 二价或三价醇, 尤其是二醇和丙三醇。 作为脂肪酸酯的混合物, 植物油比如棉籽油、 杏仁油、 橄榄油、 蓖麻油、 芝麻油、 大豆油和花生油尤其有用。 004。
38、3 可注射制剂的制造通常在无菌的条件下进行, 装填到例如安瓿或小瓶中和容器的 密封也是。 0044 合适的载体尤其为填料, 比如糖, 例如乳糖、 蔗糖、 甘露醇或山梨醇、 纤维素制剂和 / 或磷酸钙, 例如磷酸三钙或磷酸氢钙, 以及粘合剂, 比如淀粉, 例如玉米、 小麦、 稻米或马铃 薯淀粉、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮, 和/或 ( 如果需要 ) 崩解剂, 比如上述淀粉、 还有羧甲基淀粉、 交联的聚乙烯基吡咯烷酮、 藻酸或其 盐, 比如藻酸钠。另外的赋形剂尤其为流动调节剂和润滑剂, 例如硅酸、 滑石、 硬脂酸或其 盐, 比如硬脂酸镁或硬脂酸钙, 和。
39、 / 或聚乙二醇, 或它们的衍生物。 0045 片剂芯可通过使用尤其浓缩的糖溶液而提供有合适的, 任选肠溶的涂层, 所述溶 液可包含阿拉伯树胶、 滑石、 聚乙烯基-吡咯烷酮、 聚乙二醇和/或二氧化钛, 或在合适的有 机溶剂或溶剂混合物中的涂层溶液, 或, 用于制备肠溶涂层、 合适的纤维素制剂 (比如醋酸 纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯) 的溶液。可将染料或颜料加入所 述片剂或片剂涂层, 例如用于鉴别目的或为了指示活性成分的不同剂量。 0046 用于口腔给药的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊, 以及由明胶和增塑剂 (如丙三醇或山梨醇)组成的密封软胶囊。 所述硬胶囊可含有颗粒形。
40、式的活性成分, 例如与 说 明 书 CN 103080095 A 12 8/14 页 13 填料混合, 所述填料比如玉米淀粉、 粘合剂和 / 或助流剂, 比如滑石或硬脂酸镁, 和任选的 稳定剂。在软胶囊中, 所述活性成分优选溶解或悬浮在合适的液体赋形剂中, 比如脂肪油、 石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯, 也可将稳定剂和清洁剂, 例如聚氧 乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型加入其中。 0047 适用于直肠给药的药物组合物为, 例如, 由所述活性成分和栓剂基底的组合组成 的栓剂。合适的栓剂基底为, 例如, 天然或合成甘油三酯、 石蜡烃、 聚乙二醇或高级烷醇。 0048 对于肠胃外给药, 水。
41、溶形式的活性成分 (例如水溶盐) 的水性溶液, 或含有增粘物 质 ( 例如羧甲基纤维素钠、 山梨醇和 / 或葡聚糖) 以及 (如果需要) 稳定剂的水性注射悬浮 液尤其适合。 所述活性成分, 任选与赋形剂一起, 也可为冻干产物的形式且在肠胃外给药之 前可通过加入合适的溶剂制成溶液。 0049 例如用于肠胃外给药的溶液也可用作输注溶液。 0050 优选的防腐剂为, 例如, 抗氧化剂, 比如抗坏血酸或杀微生物剂, 比如山梨酸或苯 甲酸。 0051 此外, 本发明涉及用于治疗血管和代谢疾病的方法, 其包含将式(IA)或(IB)的化 合物 (其中基团和符号具有如上文对式 (IA) 或 (IB) 定义的含。
42、义) 或它们的混合物以针对所 述疾病有效的量给予需要这种治疗的温血动物。式 (IA) 或 (IB) 的化合物或它们的混合物 在预防上或治疗上可像这样或尤其以药物组合物的形式, 优选以针对所述疾病有效的量, 给予需要这种治疗的温血动物, 例如人。在体重为约 70 kg 的个体的情况下, 本发明的化合 物给药的日剂量大约为 0.001 g 至大约 5 g, 优选大约 0.25 g 至大约 1.5 g。 0052 本发明尤其还涉及将式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物像这样或以具有至 少一种药物可接受的载体的药物制剂的形式用于血管和代谢疾病, 特别是外周动脉疾病, 的治疗以及预防管理的用途。 。
43、0053 上文描述了在每种情况下要使用的优选的剂量、 组合物和药物制剂 ( 药物 ) 的制 备。 0054 此外, 本发明提供用于治疗代谢疾病的方法, 其包含将式(IA)或(IB)的化合物或 它们的混合物 (其中基团和符号具有如上文定义的含义) 以针对所述疾病有效的量给予需 要这种治疗的温血动物。 0055 以下实施例用来说明本发明而不是将本发明限制在其范围内。 0056 实施例 1 : (2R)-3- 甲基 -2-(N-(2 -(1H- 四唑 -5- 基 ) 二苯基 -4- 基 ) 甲基 ) 戊 酰胺基 ) 丁酰基 N- 甲基 -N-4- 硝酰基丁基 - 酰胺 2 2。 说 明 书 CN 1。
44、03080095 A 13 9/14 页 14 0057 将 5.0 g 缬沙坦 (3)(11.5 mmol)、 4.8 g N- 甲基 -N-(4- 硝酰基丁基 ) 硝酸铵 (22.7 mmol)、 4.6 g 二异丙基乙基胺 (35.5 mmol) 和 2.4 g 羟基苯三唑 (17.7 mmol) 溶于 44 g 二甲基甲酰胺 (DMF) 中。在 0下加入 3.1 g 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二 亚胺 HCl(EDCl, 16.0 mmol), 并在室温下将混合物搅拌 16 h。加入水 (200 g) 和乙酸乙酯 (120 g), 并用 10% NaHCO3和柠檬。
45、酸 (5 g 在 50 g 水中 ) 洗涤有机相, 然后经 Na2SO4干燥并 蒸发。将获得的原油通过层析法 (SiO2; CH2Cl2:EtOH 96:4) 提纯, 产生 2.60 g(40%) 的蜡状 固体。 1H-NMR(200 MHz, CDCl 3) : 0.75-0.88(m, 9 H) ; 1.12-1.38(m, 2 H) ; 1.47-1.75(m, 6 H) ; 2.05-2.35(m, 4 H) ; 2.47(s, 1.5 H) ; 2.65-3.05(m, 1 H) ; 3.12(s, 1.5 H) ; 3.31-3.38(m, 0.5 H) ; 3.81-3.91(m。
46、, 0.5 H) ; 4.35-4.58(m, 3 H) ; 5.19-5.38(m, 1 H) ; 6.81-7.05(m, 4 H) ; 7.39-7.82(m, 4 H)。 0058 起始材料 N- 甲基 -N-(4- 硝酰基丁基 ) 硝酸铵如下获得 : 将 100 g - 丁内酯 (1.16 mol) 逐滴加入甲胺 (40%, 3.61 mol) 在 0下 280 g 的水性溶液中。在低于 5 2 h 之后, 蒸除水和过量的起始材料。将残余物溶于 THF 并经 Na2SO4干燥, 然后蒸发, 溶于 甲苯, 并再次蒸发。在 0下在氮气下将 100 g THF 中的 60 g(0.51 m。
47、ol) 获得的粗 4- 羟 基 -N- 甲基丁酰胺 (131 g, 96%) 缓慢地加入 800 g THF 中的 35.2 g LiAlH4(0.92 mol)。 在回流 (54 ) 下使混合物沸腾 2 小时。在冷却至 0后, 加入水性氢氧化钠 (15%) 并在室 温下将该混合物搅拌2 h。 过滤所述混合物, 固体用THF洗涤, 并使组合的滤液蒸发, 然后溶 于甲苯 (175 g) 并再次蒸发。在 50 /6.2 mbar 下蒸馏产生 31.5 g(60%)4-( 甲基氨基 ) 丁 -1- 醇。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d 6) : 1.40-1.47(m, 4 H) ; 。
48、2.25(s, 3 H) ; 2.43(t, J = 6.6, 2 H) ; 3.38(t, J = 6.0, 2 H)。 0059 将5 g 4-(甲基氨基)丁-1-醇(0.049 mol)缓慢地加入-10的15 g HNO3(100%, 0.24 mol), 注意不要使温度升至超过 10。在 0下将所述混合物搅拌 10 min, 然后倒在 冰 (15 g) 上并在室温下搅拌 2 h。在 0下将 33 g 2- 丁醇缓慢地加入, 用 0的 15.6 g NaHCO3将获得的混合物(pH 0-1)中和 (至pH 6) , 过滤并使有机相经MgSO4干燥。 加入1.2 g Norrit 2X, 过滤混合物, 并将滤液蒸发, 产生 5.4 g(52%)N- 甲基 -N-(4- 硝酰基丁基 ) 硝酸 铵。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d 6) : 1.56-1.78(m, 4 H) ; 2.54(。