醋酸乌利司他关键中间体的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103073612 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073612 A *CN103073612A* (21)申请号 201310042277.6 (22)申请日 2013.02.04 C07J 21/00(2006.01) (71)申请人 山东大学 地址 250012 山东省济南市历下区文化西路 44 号 (72)发明人 刘兆鹏 张灿飞 周义刚 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 王绪银 (54) 发明名称 醋酸乌利司他关键中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种醋酸乌利司他关键中间体 的制备方。

2、法。醋酸乌利司他关键中间体 , 具有式 II 的结构， 由化合物经维蒂希反应制得化合物 , 再经选择性氧化制得化合物， 最后用氧化 剂将 20 位仲醇氧化成羰基， 制得醋酸乌利司他关 键中间体。本发明的合成路线， 步骤简捷， 容易操 作， 所得产物成本低、 产率高、 纯度高， 适合于工业 化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103073612 A CN 103073612 A *CN103073612A* 1/2 页 2 1. 一种醋酸乌利司他关键。

3、中间体 3-（亚乙二氧基） -17- 羟基 -19- 去甲孕甾 -5 （10） ， 9（11） - 二烯 -20- 酮 （II） 的制备方法， 其特征在于， 以环 -3-(1,2- 亚乙基缩醛 )- 雌 甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮 （） 为原料， 经维蒂希反应制备3- （亚乙二氧基） -19-去 甲孕甾 -5 （10） ， 9 （11） ， 17 （20） - 三烯 ( ) ； 再经选择性氧化制备 3- （亚乙二氧基） -19- 去 甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二烯 -17， 20- 二醇 （） ； 最后用氧化剂将 20 位仲醇氧化， 制 备化合物 II ；。

4、 反应式如下 ： 包括如下步骤 ： （1） 将三苯基乙基溴化磷和强碱加入有机溶剂中， 然后加入化合物， 反应 2-10 小时， 制得 3-（亚乙二氧基） -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） ， 17（20） 三烯 ( ) ； （2） 用氧化剂氧化化合物， 将 17,20 双键氧化成 17， 20- 二醇， 制备 3-（亚乙二 氧基） -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二烯 -17， 20- 二醇 （） ； （3） 用氧化剂氧化化合物， 将 20 位仲醇氧化成羰基， 制得 3-（亚乙二氧基） -17- 羟 基 -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） -。

5、 二烯 -20- 酮 （II） 。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中所述的强碱为叔丁醇钾、 氢化 钠或正丁基锂 ； 所述的有机溶剂为四氢呋喃、 甲苯或叔丁基甲醚。 3. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中所述的氧化剂为碱性高锰酸 钾、 三氯化钌与高碘酸钠或四氧化锇 ； 步骤 （3） 中所述的氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组 合、 重铬酸吡啶盐、 活性二氧化锰或欧芬脑尔试剂。 4. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中所述的氧化剂为碱性高锰酸 钾时， 将化合物溶于丙酮， 加入哌啶， 水， 高锰酸钾， 室温反应 12-。

6、20 小时， 制得化合物 ； 哌啶的用量为 1-3 当量， 丙酮和水体积比为 2:1， 高锰酸钾的用量为 3-5 当量。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中所述的氧化剂为三氯化钌与 高碘酸钠时， 将化合物溶于乙酸乙酯和乙腈混合溶液， 加入三氯化钌水溶液， 加入高碘酸 钠， 0反应 12-20 小时， 制得化合物 ； 所用的溶剂乙酸乙酯与乙腈体积比为 1:1， 三氯化 钌为 1-5% 当量， 高碘酸钠为 1-4 当量， 有机溶剂与水体积比为 2:1。 6. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中所述的氧化剂为四氧化锇时， 采用在反应体系中即时。

7、产生四氧化锇的方法 ； 为下列方法之一 ：（a） 将化合物溶于叔丁 权 利 要 求 书 CN 103073612 A 2 2/2 页 3 醇和等量的水中， 加入 AD-mix-， 在体系内产生四氧化锇， 室温搅拌反应 12-20 小时， 制得 化合物， AD-mix- 用量为 1-3 当量 ；（b） 将共氧化剂与等摩尔量的碳酸钾溶于叔丁醇与 水中， 加入锇酸钾， 在体系内产生四氧化锇， 加入化合物的叔丁醇溶液， 反应 12-20 小时， 制得化合物 ； 所述的共氧化剂为铁氰化钾或 N- 甲基 -N- 氧化吗啉， 共氧化剂与碳酸钾的 用量为 2-3 当量， 锇酸钾用量为 1-3% 当量。 7. 。

8、如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 中所述的氧化剂为二甲基亚砜 和草酰氯组合时， 在 -78， 将二甲基亚砜加入到草酰氯的二氯甲烷溶液中， 然后加入化合 物的二氯甲烷溶液， 搅拌反应0.5-1小时， 加入三乙胺， 搅拌反应0.5-1小时， 制得化合物 II ； 草酰氯用量为 2-5 当量， 二甲基亚砜用量为 8-12 当量， 三乙胺用量为 3-6 当量。 8. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 中所述的氧化剂为活性二氧化 锰时， 将化合物溶于二氯甲烷， 加入活性二氧化锰， 室温反应 3-6 小时， 制得化合物 II ； 活 性二氧化锰用量 8-15。

9、 当量。 9. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 中所述的氧化剂为重铬酸吡啶 盐时， 将重铬酸吡啶盐溶于二氯甲烷， 加入化合物的二氯甲烷溶液， 室温反应 3-5 小时， 制得化合物 II ； 重铬酸吡啶盐用量为 2-4 当量。 10. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 中所述的氧化剂为欧芬脑尔 试剂时， 将化合物溶于干燥的甲苯， 加入环己酮， 加入异丙醇铝的甲苯溶液， 回流 5-10 小 时， 制得化合物 II ； 环己酮的用量为 15-30 当量， 异丙醇铝用量为 0.7-1.5 当量。 权 利 要 求 书 CN 103073612 A 3 1。

10、/6 页 4 醋酸乌利司他关键中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种化合物的制备方法， 特别涉及一种紧急避孕 药醋酸乌利司他 （Ulipristal Acetate） 关键中间体的制备方法。 背景技术 0002 式所示结构的化合物为口服紧急避孕药醋酸乌利司他， 是法国 HRA 公司开发的 一种选择性孕酮受体调节剂， 主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用， 已于欧洲和美国上市， 用于无保护的性行为或已知或怀疑避孕失败后 120 小时内妊娠的预防， 是一种有效且安全 的紧急避孕药。 0003 0004 式 II 所示结构的化合物为其关键中间体 3-（亚乙二氧基） -1。

11、7 羟基 -19- 去甲 孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二烯 -20- 酮。 0005 相关报道以环 -3-(1,2- 亚乙基缩醛 )- 雌甾 -5(10),9(11)- 二烯 -3,17- 二酮 （） 制备关键中间体 3-（亚乙二氧基） -17- 羟基 -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二 烯 -20- 酮 （II） 的方法如下 ： 0006 1中国专利 CN200780021915.9 公开了一种方法， 反应式如下 ： 0007 说 明 书 CN 103073612 A 4 2/6 页 5 0008 该方法以环 -3-(1,2- 亚乙基缩醛 )- 雌甾 -5(。

12、10),9(11)- 二烯 -3,17- 二酮 （） 为原料， 经乙炔加成后， 与苯次磺酰氯反应， 再重排、 水解等反应制备化合物II。 该方法使用 了易分解的苯次磺酰氯， 对环境不友好， 价格高， 反应总体收率较低， 成本较高。 0009 2中国专利 CN201110339479.8 公开了另一种方法， 反应式如下 ： 0010 0011 该方法以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮 （） 为 原料， 通过与氰基化试剂反应， 再经羟基保护， 与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解， 得到化合物 II。该方法的缺点是使用化学量的剧毒氰基化试剂， 后处。

13、理方法要求严格。另 外， 羟基需要保护与脱保护， 增加了反应步骤。 发明内容 0012 针对现有技术的不足， 本发明提供了一种醋酸乌利司他关键中间体 3-（亚乙二氧 基） -17- 羟基 -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二烯 -20- 酮 （II） 的制备方法。 0013 术语解释 ： 0014 AD-mix- ： 不对称双羟基化试剂， 混合物， 每摩尔含有 ： 氢化奎宁 1,4-(2,3- 二氮 说 明 书 CN 103073612 A 5 3/6 页 6 杂萘 ) 二醚 （(DHQ)2PHAL） 0.0016 摩尔 ； 碳酸钾粉末 0.4988 摩尔 ； 铁氰化钾 0。

14、.4988 摩尔 ； 二 水合锇酸钾 0.0007 摩尔。美国 sigma-aldrich 售， 产品编号 ： 392758。 0015 本发明的技术方案如下 ： 0016 本发明方法以环 -3-(1,2- 亚乙基缩醛 )- 雌甾 -5(10),9(11)- 二烯 -3,17- 二 酮 （）为原料， 经维蒂希反应制备 3-（亚乙二氧基） -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） ， 17 （20） - 三烯 ( ) ； 再经选择性氧化制备 3- （亚乙二氧基） -19- 去甲孕甾 -5 （10） ， 9 （11） - 二 烯 -17， 20- 二醇 （） ； 最后用氧化剂将 20 位仲。

15、醇氧化， 制备化合物 II。反应式如下 ： 0017 0018 包括如下步骤 ： 0019 （1） 将三苯基乙基溴化磷和强碱加入有机溶剂中， 然后加入化合物， 反应 2-10 小时， 制得 3-（亚乙二氧基） -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） ， 17（20） - 三烯 （） 。 0020 （2） 用氧化剂氧化化合物， 将 17,20 双键氧化成 17， 20- 二醇， 制备 3-（亚 乙二氧基） -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二烯 -17， 20- 二醇 （） 。 0021 （3）用氧化剂氧化化合物， 将 20 位仲醇氧化成羰基， 制得 3-（亚乙二氧。

16、 基） -17- 羟基 -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二烯 -20- 酮 （II） 。 0022 优选的， 步骤 （1） 中所述的强碱为叔丁醇钾、 氢化钠或正丁基锂 ； 所述的有机溶剂 为四氢呋喃、 甲苯或叔丁基甲醚。 0023 优选的， 步骤 （2） 中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾、 三氯化钌与高碘酸钠或四氧化 锇。 0024 步骤 （2） 中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾时， 将化合物溶于丙酮， 加入哌啶， 水， 高锰酸钾， 室温反应 12-20 小时， 制得化合物 ； 哌啶用量为 1-3 当量， 丙酮和水体积比为 2:1， 高锰酸钾用量为 3-5 当量。 0025 步骤。

17、 （2） 中所述的氧化剂为三氯化钌与高碘酸钠时， 将化合物溶于乙酸乙酯和 乙腈混合溶液， 加入三氯化钌水溶液， 加入高碘酸钠， 0反应 12-20 小时， 制得化合物 ； 所用的溶剂乙酸乙酯与乙腈体积比为1:1， 三氯化钌用量为1-5%当量， 高碘酸钠用量为1-4 当量， 有机溶剂与水体积比为 2:1。 0026 步骤 （2） 中所述的氧化剂为四氧化锇时， 采用在反应体系中即时产生四氧化锇的 说 明 书 CN 103073612 A 6 4/6 页 7 方法 ； 为下列方法之一 ：（a） 将AD-mix-溶于叔丁醇和水中， 加入化合物的叔丁醇溶液， 在体系内产生四氧化锇， 搅拌反应 12-20。

18、 小时， 制得化合物， AD-mix- 用量为 1-3 当量 ； （b） 将共氧化剂与等摩尔量的碳酸钾溶于叔丁醇与水中， 加入锇酸钾， 在体系内产生四氧化 锇， 加入化合物的叔丁醇溶液， 反应 12-20 小时， 制得化合物 ； 所述的共氧化剂为铁氰 化钾或 N- 甲基 -N- 氧化吗啉， 共氧化剂与碳酸钾的用量为 2-3 当量， 锇酸钾用量为 1-3% 当 量。 0027 优选的， 步骤 （3） 中所述的氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组合、 重铬酸吡啶盐、 活 性二氧化锰或欧芬脑尔试剂。 0028 步骤 （3） 中所述的氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组合时， 在 -78， 将二甲基亚砜 加入到草酰氯。

19、的二氯甲烷溶液中， 然后加入化合物的二氯甲烷溶液， 搅拌反应 0.5-1 小 时， 加入三乙胺， 搅拌反应 0.5-1 小时， 制得化合物 II ； 草酰氯用量为 2-5 当量， 二甲基亚砜 用量为 8-12 当量， 三乙胺用量为 3-6 当量。 0029 步骤 （3） 中所述的氧化剂为活性二氧化锰时， 将化合物溶于二氯甲烷， 加入活性 二氧化锰， 室温反应 3-6 小时， 制得化合物 II ； 活性二氧化锰用量 8-15 当量。 0030 步骤 （3） 中所述的氧化剂为重铬酸吡啶盐时， 将重铬酸吡啶盐溶于二氯甲烷， 加入 化合物的二氯甲烷溶液， 室温反应 3-5 小时， 制得化合物 II ；。

20、 重铬酸吡啶盐用量为 2-4 当 量。 0031 步骤 （3） 中所述的氧化剂为欧芬脑尔试剂时， 将化合物溶于干燥的甲苯， 加入环 己酮， 加入异丙醇铝的甲苯溶液， 回流 5-10 小时， 制得化合物 II ； 环己酮的用量为 15-30 当 量， 异丙醇铝用量为 0.7-1.5 当量。 0032 本发明所使用的原料未特别说明的， 均为市售常规制剂。 0033 本发明采用的合成路线步骤简捷， 容易操作， 所得产物成本低、 产率高、 纯度高， 适 合于工业化生产。 具体实施方式 0034 为了更详细地说明本方明， 给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。实 施例中所使用的原料未特别说明的， 。

21、均为市售常规制剂。 0035 1、 化合物 3-（亚乙二氧基） -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） ， 17（20） - 三烯 （） 的制备 0036 实施例 1、 取 3 升单口烧瓶， 加入叔丁醇钾 39 克 （0.35 摩尔） ， 三苯基乙基溴化磷 130 克 （0.35 摩尔） 和甲苯 1 升， 室温搅拌反应 1 小时。加入化合物 100 克 （0.32 摩尔） ， 升 温至 60， 搅拌反应 1 小时。加入 200 毫升正己烷、 100 毫升水， 搅拌 10 分钟后分液。水层 用正己烷萃取， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 加。

22、 入 1 升正己烷， 搅拌 30 分钟， 过滤沉淀。滤液浓缩， 得 90 克白色固体 （化合物） ， 收率 85%， HPLC 纯度为 98%。化合物， 熔点 :120-125 ;MS:327.22(M+1);1H NMR(600MHz,CDCl3):5 .57(s,1H),5.20(quart,1H),3.99(s,4H),0.84-2.58(m,24H)。 0037 实施例 2、 取 3 升单口烧瓶， 加入氢化钠 11.5 克 （0.48 摩尔） ， 三苯基乙基溴化磷 178 克 （0.48 摩尔） 和甲苯 1 升， 搅拌反应 1 小时。加入化合物 100 克 （0.32 摩尔） ， 升温。

23、 至 60， 搅拌反应 1.5 小时。加入 250 毫升正己烷、 120 毫升水， 搅拌 10 分钟。分液， 水层用 说 明 书 CN 103073612 A 7 5/6 页 8 正己烷萃取， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 加入 1 升正己烷， 搅拌 30 分钟后过滤沉淀。滤液浓缩， 得 88 克白色固体 （化合物） ， 收率 83%， HPLC 纯度为 96%。 0038 实施例 3、 取 3 升单口烧瓶， 加入三苯基乙基溴化磷 178 克 （0.48 摩尔） 和四氢呋 喃 1 升， 冷却至 -78， 加入正丁基锂 48 毫升 （0.48 摩尔。

24、） ， 搅拌反应 30 分钟。加入化合物 100 克 （0.32 摩尔） ， 搅拌反应 1.5 小时。加入 200 毫升正己烷和 100 毫升饱和碳酸氢钠 溶液， 搅拌 10 分钟。分液， 水层 100 毫升正己烷萃取两次， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 加入 1 升正己烷， 搅拌 30 分钟后过滤沉淀。滤液 浓缩， 得 95 克白色固体 （化合物） ， 收率 90%， HPLC 纯度为 97%。 0039 实施例 4、 取 3 升单口烧瓶， 加入叔丁醇钾 39 克 （0.35 摩尔） ， 三苯基乙基溴化磷 130 克 （0.35 摩尔） 和四。

25、氢呋喃 1 升， 搅拌反应 1 小时。加入化合物 100 克 （0.32 摩尔） ， 加热回流反应 1 小时。加入 200 毫升正己烷、 100 毫升水， 搅拌 10 分钟后分液。水层用正己 烷萃取两次， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 加入 1 升正己烷， 搅拌 30 分钟后过滤沉淀。滤液浓缩， 得 93 克白色固体 （化合物） ， 收率 88%， HPLC 纯度为 98%。 0040 实施例 5、 取 3 升单口烧瓶， 加入氢化钠 11.5 克 （0.48 摩尔） ， 三苯基乙基溴化磷 178 克 （0.48 摩尔） 和四氢呋喃 1 升， 搅拌。

26、反应 1 小时。加入化合物 100 克 （0.32 摩尔） ， 加热回流反应 2 小时。加入 200 毫升正己烷、 100 毫升水， 搅拌 10 分钟后分液。水层用正己 烷萃取两次， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 加入 1 升正己烷， 搅拌 30 分钟后过滤沉淀。滤液浓缩， 得 87 克白色固体 （化合物） ， 收率 82%， HPLC 纯度为 97%。 0041 实施例 6、 取 3 升单口烧瓶， 加入叔丁醇钾 39 克 （0.35 摩尔） ， 三苯基乙基溴化磷 130克 （0.35摩尔） 和叔丁基甲醚1升， 搅拌反应1小时。 加入化合物100。

27、克(0.32摩尔） ， 加热回流反应 1 小时。加入 200 毫升正己烷、 100 毫升水， 搅拌 10 分钟后分液。水层用正己 烷萃取两次， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 加入 1 升正己烷， 搅拌 30 分钟后过滤沉淀。滤液浓缩， 得 91 克白色固体 （化合物） ， 收率 86%， HPLC 纯度为 95%。 0042 2、 化合物 3-（亚乙二氧基） -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二烯 -17， 20- 二 醇 （） 的制备 0043 实施例 7、 将化合物 32.6 克 (0.1 摩尔） 溶于 500 毫升丙酮中。

28、， 加入 20 毫升哌 啶， 250 毫升水， 高锰酸钾 47 克 （0.3 摩尔） ， 室温搅拌反应 16 小时。过滤后用 500 毫升二 氯甲烷萃取两次， 合并有机层， 用 300 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤、 浓缩， 用乙醇重结晶， 得 31.4 克白色固体 （化合物） ， 收率 87%， HPLC 纯度为 95%。化合物， 熔 点 :157-162 ;MS:361.23(M+1);1H NMR(600MHz,CDCl3):5.55(s,1H),4.31(m,1H),3.99(s ,4H),3.87(m,1H),0.84-2.61(m,22H),0.702(s,3H)。 。

29、0044 实施例8、 0条件下， 将化合物32.6克(0.1摩尔） 溶于250毫升乙酸乙酯和250 毫升乙腈混合溶液中， 加入三氯化钌水合物 0.225 克 （0.001 摩尔） 的水溶液 250 毫升， 高碘 酸钠 32 克 （0.15 摩尔） ， 搅拌反应 16 小时。加入 150 毫升饱和亚硫酸钠溶液， 搅拌 15 分钟 后过滤。滤液用 300 毫升二氯甲烷萃取两次， 合并有机层， 用 300 毫升饱和食盐水洗涤， 无 说 明 书 CN 103073612 A 8 6/6 页 9 水硫酸钠干燥。过滤、 浓缩， 用乙醇重结晶， 得 32 克白色固体 （化合物） ， 收率 88%， HPLC。

30、 纯 度为 94%。 0045 实施例 9、 0条件下， 将 117 克 AD-mix- 溶于 300 毫升叔丁醇和 500 毫升水中， 慢慢加入化合物 32.6 克 （0.1 摩尔） 的叔丁醇溶液 200 毫升， 搅拌反应 16 小时。加入 100 克亚硫酸钠固体， 搅拌 15 分钟后分液。水层用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机层， 用 200 毫升 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤、 浓缩， 用乙醇重结晶， 得 32.6 克白色固体 （化合物 ） ， 收率 90%， HPLC 纯度为 96%。 0046 实施例 10、 0条件下， 将铁氰化钾 98 克 （0.3 摩尔） 、 碳酸钾 41。

31、 克 （0.3 摩尔） 、 二 水合锇酸钾 0.37 克 （0.001 摩尔） 依次溶于 300 毫升水中， 加入化合物 32.6 克 （0.1 摩 尔） 的叔丁醇溶液 300 毫升， 搅拌反应 18 小时。加入 100 克亚硫酸钠固体， 搅拌 15 分钟后 分液。水层用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干 燥。过滤、 浓缩， 用乙醇重结晶， 得 33 克白色固体 （化合物） ， 收率 91%， HPLC 纯度为 93%。 0047 实施例11、 0条件下， 将N-甲基-N-氧化吗啉23克 （0.2摩尔） 、 碳酸钾27克 （0.2 摩尔） 、 二水。

32、合锇酸钾 0.37 克 （0.001 摩尔） 依次溶于 300 毫升水中， 加入化合物 32.6 克 （0.1 摩尔） 的叔丁醇溶液 300 毫升， 搅拌反应 16 小时。加入 100 克亚硫酸钠固体， 搅拌 15 分钟后分液。水层用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机层， 用 200 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥。过滤、 浓缩， 用乙醇重结晶， 得 34 克白色固体 （化合物） ， 收率 93%， HPLC 纯度为 96%。 0048 3、 化合物 3-（亚乙二氧基） -17- 羟基 -19- 去甲孕甾 -5（10） ， 9（11） - 二 烯 -20- 酮 （II） 的制备 0049 实。

33、施例 12、 -78条件下， 将二甲基亚砜 72 毫升 （1 摩尔） 加入到草酰氯 38 毫升 （0.4 摩尔） 的二氯甲烷溶液 150 毫升中， 搅拌反应 15 分钟后慢慢加入化合物 36 克 （0.1 摩尔） 的二氯甲烷溶液 200 毫升， 搅拌反应 30 分钟。加入三乙胺 70 毫升 （0.5 摩尔） ， 搅拌 反应 1 小时。加入 350 毫升水， 搅拌 15 分钟后分液。水层用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 用 100 毫升饱和柠檬酸溶液、 100 毫升饱和碳酸氢钠溶液和 100 毫升饱和食盐水依次洗涤， 无 水硫酸钠干燥。 过滤、 浓缩， 用乙醇重结晶， 得32克白色固体 （化合物I。

34、I） ， 收率90%， HPLC纯 度为 93%。熔点 ： 140-140。 0050 实施例 13、 将化合物 36 克 （0.1 摩尔） 溶于 200 毫升二氯甲烷， 加入活性二氧化 锰 87 克 （1 摩尔） ， 室温搅拌反应 5 小时。过滤后浓缩， 用乙醇重结晶， 得 31 克白色固体 （化 合物 II） ， 收率 87%， HPLC 纯度为 94%。 0051 实施例 14、 将重铬酸吡啶盐 112 克 （0.3 摩尔） 溶于 300 毫升二氯甲烷， 慢慢加入 化合物 36 克 （0.1 摩尔） 的二氯甲烷溶液 100 毫升， 室温搅拌反应 4 小时。过滤， 滤液用 100 毫升饱和。

35、碳酸氢钠溶液、 100 毫升饱和食盐水依次洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 用乙醇重结晶， 得 34 克白色固体 （化合物 II） ， 收率 95%， HPLC 纯度为 94%。 0052 实施例 15、 将化合物 36 克 （0.1 摩尔） 溶于 200 毫升甲苯， 加入环己酮 200 毫升， 异丙醇铝 20.4 克 （0.1 摩尔） 的甲苯溶液 100 毫升， 回流反应 8 小时。过滤， 滤液用 100 毫 升饱和碳酸氢钠溶液和 100 毫升饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 用乙醇重 结晶， 得 33 克白色固体 （化合物 II） ， 收率 92%， HPLC 纯度为 95%。 说 明 书 CN 103073612 A 9 。