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1、(10)申请公布号 CN 103073611 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073611 A *CN103073611A* (21)申请号 201310009643.8 (22)申请日 2013.01.10 C07J 17/00(2006.01) (71)申请人 天津大学 地址 300072 天津市南开区卫津路 92 号天 津大学 (72)发明人 龚俊波 李润妍 代常亮 董伟兵 王静康 尹秋响 张美景 王永莉 侯宝红 郝红勋 鲍颖 陈巍 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 王丽 (54) 发明名称 一种人参皂苷 C-K 半水。
2、合物晶体及制备方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 人 参 皂 苷 C-K 半 水 合 物晶体及制备方法， 将人参皂苷 C-K 原料加 入到丙酮和水的混合溶剂中， 采用冷却结晶 的方式， 在冷却过程中将晶种加入到人参皂 苷 C-K 的过饱和溶液中， 诱导其出晶， 控制晶 体的成核， 促进晶体生长。所得产品人参皂 苷 C-K 半水合物晶体的粉末衍射特征峰对应 的 2 值 为 5.40.2,6.60.2,11.00.2,1 2.60.2,13.20.2,14.50.2,15.50.2, 15.90.2,17.10.2,20.60.2。 本发明是通过 冷却结晶的方法制备人参皂苷 C-K 。
3、半水合物， 提 高 C-K 的结晶收率 ； 避免结晶过程中爆发成核， 得 到粒度分布均匀、 稳定的产品。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103073611 A CN 103073611 A *CN103073611A* 1/1 页 2 1. 一种制备人参皂苷 C-K 半水合物晶体的方法， 其特征在于 ： 1） 将人参皂苷 C-K 粗品加入到丙酮 / 水混合溶剂中， 升温至 50以上将其全部溶解， 得到人参皂苷 C-K 饱和溶液 。
4、； 2） 将上述得到的饱和溶液以 0.05 /min 0.2 /min 降温， 当降至 42 37时向 溶液中加入晶种， 并在此温度维持搅拌 60min ； 3） 恒温搅拌结束后， 以 0.1 /min 0.3 /min 的降温速度降至 4， 在 4养晶 1 小 时， 过滤洗涤， 在真空干燥箱中 45 65干燥 1 小时， 得到人参皂苷 C-K 半水合物晶体。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 丙酮和水混合溶剂质量比例为 10:1 至 1:2。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 加入晶种的量的质量分数为初始加入 CK 粗品质量的 0.5% 5%。 4. 。
5、根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所得产品人参皂苷 C-K 半水合物晶体的 水含量为 1.4% 1.8%。 5. 根据权利要求 1 方法制备人参皂苷 C-K 半水合物晶体， 其特征在于 ： 所得产品人参 皂苷 C-K 半水合物晶体的粉末衍射特征峰对应的 2 值为 5.40.2,6.60.2,11.00.2 ,12.60.2,13.20.2,14.50.2,15.50.2,15.90.2,17.10.2,20.60.2。 6. 根据权利要求 5 所述的晶体， 其特征在于 ： 所得产品人参皂苷 C-K 半水合物， 使 用傅里叶变化红外光谱计进行检测， 得到的特征峰分别为 3359cm。
6、-1、 2948cm-1、 1709cm-1、 1656cm-1、 1453cm-1、 1389cm-1、 1076cm-1、 1034cm-1、 641cm-1。 7. 根据权利要求 5 所述的晶体， 其特征在于 ： 所得产品人参皂苷 C-K 半水合物晶体为 长柱形。 权 利 要 求 书 CN 103073611 A 2 1/5 页 3 一种人参皂苷 C-K 半水合物晶体及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种人参皂苷 C-K 半水合物晶体及制备方法， 具体的说是一种采用冷 却结晶生产人参皂苷 C-K 半水合物的方法。通过此方法得到的人参皂苷 C-K 半水合物为长 柱形晶体， 粒度分布。
7、均匀， 不发生聚结， 且收率高。 背景技术 0002 人参是一味被广泛用于养身治病的传统中药， 对于人类健康的大敌癌症具有一定 的治疗作用， 这与其对分泌、 免疫及代谢等方面的影响有关。 人参皂苷是人参的一种主要活 性成分， 具有抑制细胞肿瘤细胞繁殖、 抗转移等功效， 其药效作用具有多样性， 对于神经系 统、 小肠传送功能、 内分泌、 免疫系统等都具有一定的影响， 还具有抗衰老的作用， 其分为原 人参二醇类、 原人参三醇类皂苷及齐墩果酸类皂苷 （杨娜等， 人参的抗肿瘤及对放化疗远期 效应的抑制作用， 齐鲁肿瘤杂志， 1995（4） ； 王海南， 人身皂苷药理研究进展， 中国临床药理 学及治疗学。
8、， 2006（11） ） 。 0003 人参皂苷 C-K（分子式为 C36H62O8） 其结构式如下 ： 0004 0005 为 (2OS)-O-D- 原人参二醇葡萄糖苷， 属二醇类皂苷， 在天然人参中并不存在， 是其它二醇型人参皂苷在人肠道内的代谢产物， 是人参的主要活性成分之一。 研究表明C-K 具有抑制肿瘤生长和转移、 抗基因突变、 诱导细胞凋亡等活性。目前， 人参皂苷 C-K 的药物 组合物可以口服或者注射给药 （CN1623554） 。 0006 人参皂苷 C-K 可以通过酶转化的方法制得。韩国专利 1020030037005 公布了一种 制备人参皂苷的方法， 首先将人参皂角苷溶于水。
9、或者有机溶液中， 然后加入柚皮酶或者果 胶酶进行转化制备， 最后柚皮酶通过青霉菌进行分离， 果胶酶通过曲霉菌进行分离 ； 韩国专 利1020080094275公布了一种使用酶制剂citrozym处理人参皂苷制备的方法， 处理的条件 是在 pH 值为 4.0-6.0， 温度为 48-52。 0007 现在本领域还没有关于人参皂苷 C-K 水合物在溶液中结晶方面的报道， 我们在溶 说 明 书 CN 103073611 A 3 2/5 页 4 液中得到了一种人参皂苷C-K的半水合物， 它的X-射线粉末衍射特征峰明显区别于其他的 溶剂化合物， 不会发生聚结， 制备方法较简单。 发明内容 0008 本发。
10、明提供了一种人参皂苷 C-K 的半水合物及其制备方法 , 其技术方案如下 ： 0009 一种制备人参皂苷 C-K 半水合物晶体的方法， 步骤如下 ： 0010 1） 将人参皂苷 C-K 粗品加入到丙酮 / 水混合溶剂中， 升温至 50以上将其全部溶 解， 得到人参皂苷 C-K 饱和溶液 ； 0011 2） 将上述得到的饱和溶液以 0.05 /min 0.2 /min 降温， 当降至 42 37 时向溶液中加入晶种， 并在此温度维持搅拌 60min ； 0012 3） 恒温搅拌结束后， 以 0.1 /min 0.3 /min 的降温速度降至 4， 在 4养 晶1小时， 过滤洗涤， 在真空干燥箱中。
11、4565干燥1小时， 得到人参皂苷C-K半水合物晶 体。 0013 所述丙酮和水混合溶剂质量比例为10:1至1:2。 加入晶种的量的质量分数为初始 加入 CK 粗品质量的 0.5% 5%。所得产品人参皂苷 C-K 半水合物晶体的水含量为 1.4% 1.8%。 0014 本发明制备人参皂苷C-K半水合物晶体， 其特征在于 ： 所得产品人参皂苷C-K半水 合物晶体的粉末衍射特征峰对应的 2 值为 5.40.2,6.60.2,11.00.2,12.60.2,1 3.20.2,14.50.2,15.50.2,15.90.2,17.10.2,20.60.2。 0015 所得产品人参皂苷 C-K 半水合物。
12、， 使用傅里叶变化红外光谱计进行检测， 得 到 的 特 征 峰 分 别 为 3359cm-1、 2948cm-1、 1709cm-1、 1656cm-1、 1453cm-1、 1389cm-1、 1076cm-1、 1034cm-1、 641cm-1。 0016 所得产品人参皂苷 C-K 半水合物晶体为长柱形。 0017 本发明的人参皂苷 C-K 半水合物的制备方法中， 使用丙酮和水的混合溶剂的质量 比例为 10:1 至 1:2， 使用混合溶剂对于人参皂苷 C-K 有增溶的作用， 可以增加人参皂苷 C-K 在溶剂中的溶解度， 从而提高收率。 如果混合溶剂的比例低于10:1或者高于1:2， 则C。
13、-K的 溶解度太小， 初始溶液的浓度太小， 使得最终的产率太低。 0018 本发明的人参皂苷 C-K 半水合物的制备方法中， 通过向人参皂苷 C-K 的过饱和溶 液中加入初始加入 CK 粗品质量的 0.5% 5% 的晶种， 使溶液的过饱和度维持在较低的水 平， 从而有效的控制了晶体成核， 抑制了产品爆发成核， 促进晶体生长。如果加入的晶种小 于 0.5%， 会使得体系的生长点太少， 产生大量细晶 ； 如果加入的晶种大于 5%， 使得体系的生 长点过多， 从而使晶体的主粒度变小。 0019 本发明的人参皂苷 C-K 半水合物的制备方法中， 降温至 42 37向人参皂苷 C-K 的过饱和溶液中加入。
14、晶种， 如果温度过高， 溶液中的过饱和度太小， 加入晶种不能达到起晶 的作用 ； 如果温度太低， 溶液中的过饱和度过大， 加入晶种后， 溶液中会产生细晶。 0020 本发明的人参皂苷 C-K 半水合物的制备方法中， 真空烘干过程中所采用的温度为 45 65， 如果烘干温度低于 45， 会延长生产周期， 丙酮溶剂还会有残留 ； 如果烘干温度 高于 65， 则能耗增加， 对设备有更高的要求 0021 本发明的人参皂苷 C-K 半水合物的制备方法中， 结晶器上连接有冷却装置， 便于 说 明 书 CN 103073611 A 4 3/5 页 5 挥发的溶剂及时冷凝下来， 减小结晶器内的蒸汽压力。 00。
15、22 本发明制备的人参皂苷 C-K 半水合物 , 使用 Cu-K 辐射， 以 2 角度表示的 XRD 粉末衍射在 5.40.2,6.60.2,11.00.2,12.60.2,13.20.2,14.50.2,15.50.2 ,15.90.2,17.10.2,20.60.2 有特征峰。 0023 本发明制备的人参皂苷 C-K 半水合物， 使用 Nicolet Magna560 傅里叶变化红外 光谱计进行检测， 得到的特征峰分别为 3359cm-1、 2948cm-1、 1709cm-1、 1656cm-1、 1453cm-1、 1389cm-1、 1076cm-1、 1034cm-1、 641cm。
16、-1。其中， 3359cm-1和 2948cm-1的峰分别是因为 O-H 键和 C-H 键的伸缩振动形成的， 在 1656cm-1存在的小峰则是 C=C 键的伸缩振动。此外， CH3和 CH2 的不对称形变出现在 1453cm-1和 1389cm-1。在 1076cm-1和 1034cm-1出现的强吸收峰是由于 C-O 键的伸缩振动， 而在 641cm-1处的吸收峰是 C-C 键的变形形成的。 0024 本发明的有益效果是通过在丙酮和水的混合溶剂中冷却结晶的方法生产人参皂 苷 C-K 半水合物晶体， 提高人参皂苷 C-K 半水合物的结晶收率 ； 避免结晶过程中爆发成核， 得到粒度分布均匀、 稳。
17、定的产品。 附图说明 0025 图1是应用本发明工艺得到的人参皂苷C-K半水合物的X-射线衍射图谱 ； 纵坐标 轴表示衍射强度 （counts） ， 横坐标轴表示衍射角 （2） 。 0026 图 2 是应用本发明工艺得到的人参皂苷 C-K 半水合物的傅里叶变化红外图谱 ； 0027 图 3 是应用本发明工艺得到的人参皂苷 C-K 半水合物的扫描电子显微镜照片。 具体实施方式 0028 实施例 1 ： 0029 本实例生产人参皂苷 C-K 半水合物晶体的方法具体包括下列步骤 ： 0030 1） 将 22.3950g 人参皂苷 C-K 粗品加入到丙酮和水的质量比例为 4:1 混合溶剂 290ml 。
18、中， 在 50下将其全部溶解， 再升温至 53以保证人参皂苷 C-K 全部溶解， 并加冷凝 回流装置以免溶剂挥发 ； 0031 2） 将上述得到的饱和溶液降温， 以 0.1 /min 降温， 降至 40的时候加入 1% 的晶 种， 在加晶种的温度维持 60min， 以消耗完溶液中的过饱和度 ； 0032 3） 恒温搅拌结束后， 继续以 0.2 /min 的降温速度降至 4， 在 4养晶 1 小时， 过滤洗涤， 50下真空度为 0.08Mp-0.1Mp 下干燥 1 小时， 得到产品人参皂苷 C-K 半水合物， 收率大于 92%. 0033 所得产品用 X- 射线粉末衍射进行表征 （2 值） ： 。
19、5.3,6.6,11.2,12.5,13.3,14.6, 15.4,16.0,17.3,20.8。 0034 红 外 光 谱 ： 3358cm-1、 2946cm-1、 1712cm-1、 1658cm-1、 1453cm-1、 1390cm-1、 1073cm-1、 1036cm-1、 642cm-1。 0035 所得产品使用卡尔费休法测得其水分含量为 1.5%。 0036 实施例 2 ： 0037 本实例生产人参皂苷 C-K 半水合物晶体的方法具体包括下列步骤 ： 0038 1） 将 15.0205g 人参皂苷 C-K 粗品加入到丙酮和水的质量比例为 10:1 混合溶剂 说 明 书 CN 。
20、103073611 A 5 4/5 页 6 320ml 中， 在 50下将其全部溶解， 再升温至 53以保证人参皂苷 C-K 全部溶解， 并加冷凝 回流装置以免溶剂挥发 ； 0039 2） 将上述得到的饱和溶液降温， 以 0.05 /min 降温， 降至 42的时候加入 0.5% 的晶种， 在加晶种的温度维持 60min， 以消耗完溶液中的过饱和度 ； 0040 3） 恒温搅拌结束后， 继续以 0.1 /min 的降温速度降至 4， 在 4养晶 1 小时， 过滤洗涤， 45下真空度为 0.08Mp-0.1Mp 下干燥 1 小时， 得到产品人参皂苷 C-K 半水合物， 收率大于 91%. 004。
21、1 所得产品用 X- 射线粉末衍射进行表征 （2 值） ： 5.3,6.4,11.2,12.8,13.1,14.3, 15.6,15.8,17.2,20.8。 0042 红 外 光 谱 ： 3359cm-1、 2948cm-1、 1709cm-1、 1656cm-1、 1453cm-1、 1389cm-1、 1076cm-1、 1034cm-1、 641cm-1。 0043 所得产品使用卡尔费休法测得其水分含量为 1.4%。 0044 实施例 3 ： 0045 本实例生产人参皂苷 C-K 半水合物晶体的方法具体包括下列步骤 ： 0046 1） 将 18.1238g 人参皂苷 C-K 粗品加入到。
22、丙酮和水的质量比例为 8:1 混合溶剂 300ml 中， 在 50下将其全部溶解， 再升温至 53以保证人参皂苷 C-K 全部溶解， 并加冷凝 回流装置以免溶剂挥发 ； 0047 2） 将上述得到的饱和溶液降温， 以 0.2 /min 降温， 降至 38的时候加入 3% 的晶 种， 在加晶种的温度维持 60min， 以消耗完溶液中的过饱和度 ； 0048 3） 恒温搅拌结束后， 继续以 0.3 /min 的降温速度降至 4， 在 4养晶 1 小时， 过滤洗涤， 60下真空度为 0.08Mp-0.1Mp 下干燥 1 小时， 得到产品人参皂苷 C-K 半水合物， 收率大于 90%. 0049 所得。
23、产品用 X- 射线粉末衍射进行表征 （2 值） ： 5.4,6.8,11.0,12.8,13.1,14.5 0.2,15.6,15.8,17.0,20.6。 0050 红 外 光 谱 ： 3356cm-1、 2952cm-1、 1711cm-1、 1656cm-1、 1455cm-1、 1390cm-1、 1078cm-1、 1036cm-1、 642cm-1。 0051 所得产品使用卡尔费休法测得其水分含量为 1.8%。 0052 实施例 4 ： 0053 本实例生产人参皂苷 C-K 半水合物晶体的方法具体包括下列步骤 ： 0054 1） 将 10.3216g 人参皂苷 C-K 粗品加入到丙。
24、酮和水的质量比例为 1:2 混合溶剂 310ml 中， 在 50下将其全部溶解， 再升温至 53以保证人参皂苷 C-K 全部溶解， 并加冷凝 回流装置以免溶剂挥发 ； 0055 2） 将上述得到的饱和溶液降温， 以 0.1 /min 降温， 降至 37的时候加入 5% 的晶 种， 在加晶种的温度维持 60min， 以消耗完溶液中的过饱和度 ； 0056 3） 恒温搅拌结束后， 继续以 0.2 /min 的降温速度降至 4， 在 4养晶 1 小时， 过滤洗涤， 65下真空度为 0.08Mp-0.1Mp 下干燥 1 小时， 得到产品人参皂苷 C-K 半水合物， 收率大于 91%. 0057 所得产。
25、品用 X- 射线粉末衍射进行表征 （2 值） ： 5.5,6.6,11.1,12.6,13.1,14.5, 15.4,15.8,17.1,20.6。 说 明 书 CN 103073611 A 6 5/5 页 7 0058 红 外 光 谱 ： 3359cm-1、 2946cm-1、 1709cm-1、 1658cm-1、 1456cm-1、 1392cm-1、 1079cm-1、 1034cm-1、 645cm-1。 0059 所得产品使用卡尔费休法测得其水分含量为 1.5%。 说 明 书 CN 103073611 A 7 1/2 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103073611 A 8 2/2 页 9 图 3 说 明 书 附 图 CN 103073611 A 9 。